JP6292632B2 - ポリカチオン性トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーと生理活性ペプチドを含む組成物 - Google Patents
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- C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
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- C12Y104/03—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4) with oxygen as acceptor (1.4.3)
- C12Y104/03003—D-Amino-acid oxidase (1.4.3.3)
Description
CNR−PEG−CNR (I)
式中、
各CNRは、独立して、少なくとも1つのアミノ基(−NH−)を含有する連結基を介してポリマー主鎖に結合する環状ニトロキシドラジカルをペンダント基の一部として含有する反復単位を含むポリマーセグメントであり、該CNRの未結合末端は、水素原子、アリールチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルチオ、アルコキシチオカルボニルチオ、スルファニル基などを末端基とすることができ、
PEGはポリ(エチレングリコール)を含むセグメントである。
前記トリブロックコポリマーの好ましい態様は、次式(II)で表されるものである。
式中、
各L1は、同一または異なる連結基を表し、
各L2は、独立して、−C1−6アルキレン−NH−(C1−6アルキレン)q−であり、ここでqは0または1であり、そして
各Rは、独立して、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
各末端のHは独立して、場合によっては、アリールチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルチオ、アルコキシチオカルボニルチオ、スルファニル基などで置換されていてもよく、
mは、20〜5,000の整数であり、そして
各nは、独立して、3〜1,000の整数である。
本願発明にいう、トリブロックコポリマーにおける、ペンダント基は、当該技術分野で一般に認識されているとおりの、ある官能基を持った側鎖を意味する。具体的には、ペンダント基は、o−もしくはp−フェニレン−(C1−6アルキレン−NH)p−(C1−6アルキレン)q−(ここで、pは1〜3の整数であり、qは0または1の整数である)の連結基に、その記載されている右末端において環状ニトロキシドラジカル残基が共有結合している基である。より具体的には、上記一般式(II)の−フェニレン−(C1−6アルキレン−NH)p−(C1−6アルキレン)q−Rで表される側鎖を参照すれば、本発明にいうペンダント基をより明瞭に理解できるであろう。このようなペンダント基が結合する主鎖としては、本発明の目的に沿うものであれば限定されるものではない。本発明において、残基とは、それぞれ対応する化合物から水素原子またはその他の化合物の分子を構成する原子が1個除去された状態にある基を意味し、例えば、典型的な環状ニトロキシドラジカルにあっては、一般式(II)のRについて定義する基を参照できる。
さらに好ましいトリブロックコポリマーは、上記に好ましい態様ものとして挙げた、式(II)で表されるものである。
各Rは、独立して、Rの総数nの少なくとも50%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは約100%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
mは、20〜5,000、好ましくは、20〜1000、より好ましくは50〜200の整数であり、そして
各nは、独立して、3〜1,000、好ましくは、3〜100、より好ましくは3〜50の整数である、
で表される。
R基の環状ニトロキシドラジカルは、好ましくは、次式
上式中、R’はメチル基である、
で表される基を挙げることができる。上記の各基の中、最初の式で表される残基が、以下で、TEMPOと略称されることのある基である。
PCMS−b−PEG−b−PCMSは、次の合成スキーム1に従い合成した:
反応容器に、PCMS−b−PEG−b−PCMS(Mn:13052;1.8g,0.138mmol)を加えた。次に、4−アミノ−TEMPO(2.36g,13.8mmol)を20mLのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、反応容器に加え、室温で24時間攪拌を行った。反応終了後、反応溶液を透析膜(Spectra/Por molecular weight cut−off size 3,500 Spectrum Medical Industries Inc.,Houston TX)中に加え、2Lのメタノールに対して透析を行った。メタノールは2時間ごとに8回交換し、エバポレーションを行い、ベンゼン凍結乾燥を行った。収率は、65.6%であった。
PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーの粉末を0.1M HCl水溶液に溶解し、PMNT鎖のアミノ基を完全にプロトン化させ、水系の凍結乾燥を行い回収した。次に、PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーとポリアクリル酸(PAA;Mn:5000)をそれぞれリン酸緩衝溶液(0.1M,pH6.28)に溶解し、濃度を5mg/mlにしたポリカチオンPMNT−b−PEG−b−PMNT水溶液とアニオンPAA水溶液を調製した。また、Dアミノ酸酸化酵素をリン酸緩衝溶液(0.1M,pH6.28)に溶解し、濃度を0.2mg/mlに調製した。PAA水溶液にDアミノ酸酸化酵素を撹拌しながら加えた。さらに、PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマー水溶液をPAA、Dアミノ酸化酵素の混合溶液に撹拌しながら滴下し、PICミセルを調製した。ここで、PMNT−b−PEG−b−PMNTとPAAのモル比r=1:1となるように、PICミセルを調製し、DAOの量を0ml、0.2ml、0.4ml、0.6mlと条件を変えて調整した。(モル比r=[PAAの活性化されたカルボキシル基のモル数]/[PMNT−b−PEG−b−PMNTの活性化されたアミノ基のモル数])。得られたPICミセルのゼータ電位を測定した。結果を下記表1に示す。得られたPICミセルの平均粒径を動的光散乱(DLS)測定により行ったところ、平均粒径が59〜67nmの単峰性の粒子であることが確認された。
製造例3で調製した各PICミセル溶液5mg/mlを遠心エバポレーションにより濃縮し、イオン強度を150mMに調整し、温度37℃の水浴中でゲル化実験を試験管反転法により検討した。実験の結果(ゲル化の様子)を示す図面に代わる写真を図3に示す。この図から、イオン強度150mMかつ温度37℃の環境下で不可逆的ゲルが形成したことが確認される。
Dアミノ酸酸化酵素を0.4ml(0.2mg/ml)加えたPICミセル(表1、図3の(3))をペルオキシダーゼ(peroxidase)/o−ジアニシディン(o−dianisidine)評価法により過酸化水素産出能を評価した。Dアミノ酸酸化酵素濃度を5μg/mlになるまで遠心エバポレーターにより濃縮し、遊離のDAOとDアミノ酸酸化酵素が0mlのコントロールPICミセルと比較し評価を行った。結果を図4に示す。
PMNT-b-PEG-b-PMNTトリブロックポリマーの粉末を0.1M HCl水溶液に溶解し、PMNT鎖のアミノ基を完全にプロトン化させ、水系の凍結乾燥を行い回収した。
次に、プロトン化したPMNT-b-PEG-b-PMNTトリブロックポリマーとポリアクリル酸(PAA; Mn:5000)をそれぞれリン酸緩衝液(50mM, pH6.2)に溶解し、濃度を5mg/mlにしたポリカチオンPMNT-b-PEG-b-PMNT水溶液とポリアニオンPAA水溶液を調製した。
上記で調製したPAA水溶液1.621mLに、それぞれ
i)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させた1492μg/mLのフルオレセインイソチオシアネートラベル化インスリン(FITC-Insulin)水溶液70μL、
ii)リン酸緩衝液(50mM,pH6.2)に溶解させた2030μg/mLのFITCラベル化ウシ血清アルブミン(FITC-BSA)水溶液51μL,および
iii)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させた1650μg/mLのFITCラベル化グルコースオキシダーゼ(FITC−GOD)水溶液63μL
を撹拌しながら加えた。その後、氷冷下で、PAAと各FITC-タンパク質の混合溶液にPMNT-b-PEG-b-PMNTトリブロックポリマー水溶液10mLを撹拌しながら滴下し、それぞれ、リン酸緩衝液(50mM, pH6.2)309μL、328μLおよび316μLを添加し、FITC-Insulin、FITC-BSAおよびFITC−GOD内包PICミセルを調製した。
ここで、PMNT-b-PEG-b-PMNTとPAAのモル比r=1/1となるように、PICミセルを調製した(モル比r=[PAAの活性化されたカルボキシル基のモル数]/[PMNT-b-PEG-b-PMNTの活性化されたアミノ基のモル数])。
それぞれ、得られたFITC-タンパク質内包PICミセルの粒子径を動的光散乱(DLS)法により測定した結果を図5および表2に示す。
PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーの粉末を0.1M HCl水溶液に溶解し、PMNT鎖のアミノ基を完全にプロトン化させ、水系の凍結乾燥を行い回収した。
次に、プロトン化したPMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーとポリアクリル酸(PAA; Mn:5000)をそれぞれリン酸緩衝液(50mM, pH6.2)に溶解し、濃度を5mg/mlにしたポリカチオンPMNT−b−PEG−b−PMNT水溶液とポリアニオンPAA水溶液を調製した。
上記で調製したPAA水溶液1.621mLに、氷冷下で、PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマー水溶液10mLを撹拌しながら滴下し、PICミセルを調製した。ここで、PMNT−b−PEG−b−PMNTとPAAのモル比r=1/1となるようにPICミセルを調製した(モル比rは、上記定義のとおりである)。得られたPICミセルの粒子径を動的光散乱(DLS)法により測定した結果を図5及び表2に示す。
製造例5〜7で、それぞれ得られたFITC−タンパク質内包PICミセル溶液11mLを遠心エバポレーションにより1mLまで濃縮した。濃縮した溶液300μLを1.5mLマイクロチューブに入れ、37℃の恒温槽で加温することで、それぞれFITC−Insulin内包RIG、FITC−BSA内包RIGおよびFITC−GOD内包RIGを調製した。
製造例8〜10で得られたタンパク質内包RIGが入ったマイクロチューブにPBSを150μL添加し、振とう機を使用して37℃、100rpmの条件下でインキュベートした。サンプリングポイントで、100μLの上澄みを分取し、新しいPBSを100μL添加した。分取した上澄みの蛍光強度をプレートリーダーで測定し、その蛍光強度よりタンパク質のリリース量を算出した。その結果を図9に示す。
PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーの粉末を0.1M HCl水溶液に溶解し、PMNT鎖のアミノ基を完全にプロトン化させ、水系の凍結乾燥を行い回収した。
次に、プロトン化したPMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーとポリアクリル酸(PAA;Mn:5000)をそれぞれリン酸緩衝液(50mM,pH6.2)に溶解し、濃度を5mg/mlにしたポリカチオンPMNT−b−PEG−b−PMNT水溶液とポリアニオンPAA水溶液を調製した。
上記で調製したPAA水溶液2.76mLに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させた1000μg/mLのインドシアニングリーン(ICG)ラベル化ウシ血清アルブミン(ICG−BSA)水溶液205μLを撹拌しながら加えた。その後、氷冷下で、PAAとICG−BSAの混合溶液にPMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマー水溶液10mLとリン酸緩衝液(50mM,pH6.2)に溶解されている1.67mg/mL HiLyte Fluor 647ラベル化PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマー水溶液0.3mLの混合溶液を撹拌しながら滴下し、リン酸緩衝液(50mM,pH6.2)を335μL添加し、ICG−BSA内包HiLyte Fluor 647−PICミセルを調製した。ここで、PMNT−b−PEG−b−PMNTとPAAのモル比r=1/1となるようにPICミセルを調製した(モル比rは、上記定義のとおりである)。
製造例11で得られたICG−BSA内包HiLyte Fluor 647−PICミセル溶液22mLを遠心エバポレーションにより2mLまで濃縮した。濃縮した溶液200μLをBALB/c−nuマウスに皮下注射した。RIGからのBSAのリリース挙動およびRIGの滞留性を、各々にラベル化した蛍光色素をIVIS Spectrumを用いてイメージングすることで評価した。ICG−BSAをイメージングする場合は、励起波長745nm、蛍光波長800nmの蛍光フィルターを用い、HiLyte Fluor 647−RIGをイメージングする場合は励起波長640nm、蛍光波長680nmの蛍光フィルターを用いた。結果を図10、図11に示す。RIGに内包されたBSAは14日間に渡って投与部位に滞留し、徐放されることが確認された。またRIGは1ヵ月以上投与部位に滞留することが確認された。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させた100μg/mLのICG−BSA水溶液200μLをBALB/c−nuマウスに皮下注射した。BSAの滞留性をラベル化した蛍光色素(ICG)をIVIS Spectrumを用いてイメージングすることで評価した。励起波長745nm、蛍光波長800nmの蛍光フィルターを用いてイメージングを実施した。結果を図1312に示す。BSAを単独で投与した場合は1日後には投与部位から消失してしまっていることが確認された。
PMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーの粉末を0.1M HCl水溶液に溶解し、PMNT鎖のアミノ基を完全にプロトン化させ、水系の凍結乾燥を行い回収した。
次に、プロトン化したPMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマーとポリアクリル酸(PAA;Mn:5000)をそれぞれリン酸緩衝液(100mM,、pH6.2)に溶解し、濃度を5mg/mlにしたポリカチオンPMNT−b−PEG−b−PMNT水溶液とポリアニオンPAA水溶液を調製した。
上記で調製したPAA水溶液2.76mLに、リン酸緩衝液(100mM,pH6.2)に溶解させた1mg/mLのDアミノ酸酸化酵素水溶液(DAO)を347μL撹拌しながら加えた。その後、氷冷下で、PAAとDアミノ酸酸化酵素水溶液(DAO)の混合溶液にPMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックポリマー水溶液20mLを撹拌しながら滴下し、Dアミノ酸酸化酵素(DAO)内包PICミセルを調製した。ここで、PMNT−b−PEG−b−PMNTとPAAのモル比r=1/1となるように、PICミセルを調製した(モル比r=[PAAの活性化されたカルボキシル基のモル数]/[PMNT−b−PEG−b−PMNTの活性化されたアミノ基のモル数])。
製造例12で得られた内包PICミセル溶液10mLを遠心エバポレーションにより1.5mLまで濃縮した。濃縮した溶液300μlをそれぞれ濃度が異なるNaCl水溶液を加えて502.5μlに希釈し、NaCl濃度が0mM,150mM,300mM,500mM,1000mMであり、PIC濃度が20mg/mlのDAO(Dアミノ酸酸化酵素)内包PICミセル溶液を作製した。
製造例13で作られたDアミノ酸酸化酵素水溶液(DAO)内包RIGを300μlセルに入れ、UV−VIS装置を用いて600nmにおける透過率を測定し、徐々に昇温させることによりゲル化の確認をした。結果を図13に示す。イオン強度が増大するにつれてゲル化が促進されることが確認された。また、DAO不含のPICミセル溶液について、製造例12に記載のように調製したPICミセルおよび該調製例に準ずるが、Dアミノ酸酸化酵素(DAO)不含のPICミセル(製造例12のDアミノ酸酸化酵素を加えない系に相当する)を調製し、製造例13の方法に従い該ミセル溶液のイオン強度変化によるゲル化挙動を評価した。温度と塩濃度を変化させて透過率を測定した結果を図14に示す。
Br−PEG−Brは、次の合成スキーム2に従い合成した:
CTA−PEG−CTAは、次の合成スキーム3に従い合成した:
PCMS−b−PEG−b−PCMSは、次の合成スキーム4に従い合成した:
PMNT−b−PEG−b−PMNTは、次の合成スキーム5に従い合成した:
製造例16で合成したPCMS−b−PEG−b−PCMS 5gと4-アミノ TEMPO 7.7gをDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、50℃で撹拌し、反応させることで目的物質であるPMNT−b−PEG−PMNTb−PMNTを得た。得られたPMNT−b−PEG―b−PMNTは2―プロパノールに沈殿し、減圧乾燥にて精製した。ポリマーのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)測定と1H―NMRスペクトルの結果を図18に示す。
製造例17で作製したPMNT−b−PEG−b−PMNTトリブロックコポリマー 100mgをメタノールに溶解し、そこへ水に溶解したPAAc(ポリアクリル酸)17.2mgを加えた。次いで、この溶液を水に対して透析することによって、ポリイオンコンプレックスミセルを作製した。得られたポリイオンコンプレックスミセルの平均粒径を動的光散乱(DLS)測定により行ったところ、平均粒径が31nmの単峰性の粒子であることが確認された。(図19参照)
Claims (12)
- 式(I)で表されるトリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーと生理活性ペプチドを含んでなる組成物:
CNR−PEG−CNR (I)
式中、
CNRは、独立して、少なくとも1つのアミノ基(−NH−)を含有する連結基を介してポリマー主鎖に結合する環状ニトロキシドラジカルをペンダント基の一部として含む反復単位を含むポリマーセグメントであり、該CNRの未結合末端は独立して、水素原子、アリールチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルチオ、アルコキシチオカルボニルチオおよびスルファニル基からなる群より選ばれる原子または基を末端基とすることができ、
PEGはポリ(エチレングリコール)を含むセグメントである。 - 環状ニトロキシドラジカルが、o−またはp−フェニレン−(C1−6アルキレン−NH)p−(C1−6アルキレン)q−で表される連結基であって、pは1〜3の整数であり、qは0または1の整数である連結基を介してポリマー主鎖に結合しており、かつ、環状ニトロキシドラジカルが、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれ、
ここで、ポリマー主鎖が重合性不飽和二重結合に由来し、当該主鎖にフェニレンの未結合末端が結合している、請求項1に記載の組成物。 - 式(II)で表されるトリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーと生理活性ペプチドを含んでなる組成物:
各L1は、同一または異なる連結基を表し、
各L2は、独立して、−C1−6アルキレン−NH−(C1−6アルキレン)q−であり、ここでqは0または1の整数であり、そして
各Rは、独立して、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
各末端のHは場合によって、独立してアリールチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルチオ、アルコキシチオカルボニルチオおよびスルファニル基から選ばれる基によって置換されていてもよく、
mは、20〜5,000の整数であり、そして
各nは、独立して、3〜1,000の整数である。 - ポリアニオン性ポリマーがポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスルホン酸、ポリアニオン性多糖類、アニオン性タンパク質からなる群より選ばれる1種またはそれ以上である、請求項1または3に記載の組成物。
- 生理活性ペプチドが酵素タンパク質、抗原タンパク質、抗体、サイトカイン、ペプチドホルモンおよび抗菌ペプチドからなる群より選ばれる、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーと生理活性ペプチドからのカチオン性総電荷対アニオン性総電荷の比が水性溶液中で10:1〜1:10となる、請求項1または3に記載の組成物。
- 水性溶液中で動的光散乱(DLS)法により測定すると平均粒径が10nm〜300nmの範囲内にあるポリイオンコンプレックスミセルとして存在する、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 水性溶液中のイオン強度および/または温度変化に応じてゲルを形成する、請求項8に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の組成物から形成されたポリイオンコンプレックスと生理学的に許容され得る希釈剤または賦形剤を含むゲル形成性医療用組成物。
- 式(II)
各L1は、同一または異なる連結基を表し、
各L2は、独立して、−C1−6アルキレン−NH−(C1−6アルキレン)q−であり、ここでqは0または1の整数であり、そして
各Rは、独立して、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
各末端のHは、アリールチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルチオ、アルコキシチオカルボニルチオおよびスルファニル基から選ばれる基によって置換されており、
mは、20〜5,000の整数であり、そして
各nは、独立して、3〜1,000の整数である、
で表されるトリブロックコポリマー。 - 各L1がm−もしくはp−フェニレン、m−もしくはp−キシリレンまたはアルキレンである、請求項11に記載のトリブロックコポリマー。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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