JP6268153B2 - 多型カウントを用いたゲノム画分の分析 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第61/474,362号(2011年4月12日出願)の恩典および優先権を主張する。その内容は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
母性血液中の自由浮遊胎児DNA(時々、「無細胞DNA」または「cfDNA」と呼ばれる)の発見は、染色体異常、異数性および血液サンプルからの異常を検出する可能性を示す。母性血漿における胎児DNAの画分存在量は、一定ではなく、サンプル操作および在胎月齢を含む種々の因子によって変動する。
開示される特定の態様は、母性血液サンプルを配列決定することにより、信頼性をもって胎児自由浮遊DNAの相対的存在量を測定するコンピューター方法に関する。
妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定する方法であって、以下の段階:
(a)前記体液のサンプルを受け取る段階;
(b)前記サンプルから、前記体液中に存在する母性ゲノムと胎児ゲノムとの両方のDNAを抽出する条件下でDNAを抽出する段階;
(c)前記抽出したDNAを、1つまたは複数の多型を含むDNAセグメント配列を生成する条件下で、核酸シーケンサーによって配列決定する段階;
(d)前記体液中のDNAの配列決定に由来する前記DNAセグメント配列を、参照配列における1つまたは複数の指定された多型に対してマッピングする段階であって、ここで、前記マッピングは、1つまたは複数の指定された多型に対して核酸配列をマッピングするようプログラムされたコンピューター装置を用いて実施される、段階;
(e)前記マッピングされたDNAセグメント配列のアレル頻度を、前記指定された多型の少なくとも1つについて決定する段階;
(f)前記少なくとも1つの指定された多型を、前記妊娠個体の接合生殖性と前記胎児の接合生殖性との組み合わせに基づいて分類する段階;および
(g)(e)において決定された前記アレル頻度と(f)からの接合生殖性の組み合わせとを用いて、前記妊娠個体から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定する段階
を含み、ここで、(e)〜(g)は、前記決定する段階、分類する段階、および推定する段階のためのプログラム命令の下で動く1つまたは複数のプロセッサーにおいて行われる、方法。
[本発明1002]
(f)の分類する段階は、少なくとも1つの指定された多型を、以下の組み合わせのうちの1つに分類する、本発明1001の方法:(i)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である、(ii)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である、(iii)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である、および(iv)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である。
[本発明1003]
組み合わせ(i)または組み合わせ(iv)に分類されるいかなる多型も、検討から除くことをさらに含む、本発明1002の方法。
[本発明1004]
少なくとも1つの指定された多型をフィルタリングし、規定の閾値より高いマイナーアレル頻度を有するいかなる多型をも検討から除くことをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
少なくとも1つの指定された多型をフィルタリングし、規定の閾値より低いマイナーアレル頻度を有するいかなる多型をも検討から除くことをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
少なくとも1つの指定された多型を分類する段階は、(e)において決定されたアレル頻度に対し、閾値を適用することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
少なくとも1つの指定された多型を分類する段階は、複数の多型について得られた(e)からのアレル頻度データを、混合モデルに適用することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
混合モデルは、階乗モーメントを使用する、本発明1007の方法。
[本発明1009]
妊娠個体の体液から得られたDNAは、前記妊娠個体の血漿から得られた無細胞DNAである、本発明1001の方法。
[本発明1010]
胎児を孕む個体の血液から得られたDNAセグメントをマッピングする段階は、多型のデータベースに対して前記セグメントをコンピューター的にマッピングすることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
配列決定する段階は、1つまたは複数の指定された多型のいずれかを選択的に増幅させることなく実施される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
1つまたは複数のプロセッサーにおいてプログラム命令を実行し、(g)において推定された胎児DNAの画分をコンピューター読み取り可能媒体に保存された妊娠個体についての患者医療記録に自動的に記録することをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記患者医療記録は、研究室、臨床医のオフィス、病院、健康維持組織、保険会社または個人医療記録ウェブサイトによって保持される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
胎児DNAの画分の推定に基づき、母性試験サンプルが採取されたヒト対象の処置を処方すること、開始することおよび/または変更することをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1015]
胎児DNAの画分の推定に基づき、1つまたは複数のさらなる試験を指示することおよび/または行うことをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
(a)(i)母性ゲノムおよび胎児ゲノムの両方のDNAを含む体液のサンプルから抽出されたDNAを受け取り、かつ(ii)1つまたは複数の指定された多型を含むDNAセグメント配列を生成する条件下で、前記抽出されたDNAを配列決定するように構成されたシーケンサーと;
(b)参照配列上の前記1つまたは複数の指定された多型に核酸配列をマッピングし、
前記指定された多型の少なくとも1つについてマッピングされたDNAセグメント配列のアレル頻度を決定し、
前記少なくとも1つの指定された多型を妊娠個体の接合生殖性と前記胎児の接合生殖性との組み合わせに基づいて分類し、かつ
前記妊娠個体から得られたDNA中の胎児DNAの画分を、前記アレル頻度および前記接合生殖性の組み合わせを用いて推定するよう、1つまたは複数のプロセッサーに命令するように構成されたコンピューター装置
とを備える、妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定するための装置。
[本発明1017]
母性ゲノムと胎児ゲノムとの両方のDNAを抽出する条件下でサンプルからDNAを抽出するためのツールをさらに備える、本発明1016の装置。
[本発明1018]
コンピューター装置は、少なくとも1つの指定された多型を、以下の組み合わせの1つに分類するよう、1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1016の装置:(i)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である、(ii)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である、(iii)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である、および(iv)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である。
[本発明1019]
コンピューター装置は、組み合わせ(i)または組み合わせ(iv)に分類されるいかなる多型も、検討から除くよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1018の装置。
[本発明1020]
コンピューター装置は、規定の閾値より高いマイナーアレル頻度を有するいかなる多型をも検討から除くよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1016の装置。
[本発明1021]
コンピューター装置は、1つまたは複数の指定された多型をフィルタリングし、規定の閾値より低いマイナーアレル頻度を有するいかなる多型をも検討から除くよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1016の装置。
[本発明1022]
コンピューター装置は、アレル頻度に対し、閾値を適用することによって少なくとも1つの指定された多型を分類するよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1016の装置。
[本発明1023]
コンピューター装置は、複数の多型について得られたアレル頻度データを、混合モデルに適用することによって少なくとも1つの指定された多型を分類するよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1016の装置。
[本発明1024]
混合モデルは、階乗モーメントを使用する、本発明1023の装置。
[本発明1025]
シーケンサーにおける配列決定のために妊娠個体の血漿から得られた無細胞DNAを抽出するための装置をさらに備える、本発明1016の装置。
[本発明1026]
コンピューター装置は、多型のデータベースに対してセグメントをコンピューター的にマッピングすることによって胎児を孕む個体の血液から得られたDNAセグメントをマッピングするよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成された、多型のデータベースをさらに備える、本発明1016の装置。
[本発明1027]
コンピューター装置は、DNAの胎児画分を、コンピューター読み取り可能媒体に保存された妊娠個体についての患者医療記録に自動的に記録するよう1つまたは複数のプロセッサーに命令するようにさらに構成される、本発明1016の装置。
[本発明1028]
前記患者医療記録は、研究室、臨床医のオフィス、病院、健康維持組織、保険会社または個人医療記録ウェブサイトによって保持される、本発明1027の装置。
[本発明1029]
妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定する方法であって、以下の段階:
(a)前記妊娠個体の体液から得られたDNAのセグメントを、複数の多型配列に対してマッピングする段階であって、ここで、前記複数の多型配列を同定する条件下で、前記DNAを配列決定する、段階;
(b)前記マッピングされた核酸のアレル頻度を、前記複数の多型配列のそれぞれについて決定する段階;および
(c)前記アレル頻度を混合モデルに適用する段階であって、前記胎児を孕む個体の血液から得られたDNA中の前記胎児DNAの画分の推定を得る、段階
を含み、ここで、(b)〜(c)は、前記決定する段階および適用する段階のためのプログラム命令の下で動く1つまたは複数のプロセッサーにおいて行われる、方法。
[本発明1030]
(c)は、複数の多型配列のそれぞれについてのアレル頻度データの階乗モーメントについての一連の等式を解くために、1つまたは複数のプロセッサーに対する命令を実行することを含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
(c)の前に、胎児および妊娠個体の両方においてヘテロ接合型であると同定されている多型についてのアレル頻度をコンピューター的に除くことをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1032]
(c)の前に、胎児および妊娠個体の両方においてホモ接合型であると同定されている多型についてのアレル頻度をコンピューター的に除くことをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1033]
(c)の前に、妊娠個体においてヘテロ接合型であると同定されている多型についてのアレル頻度をコンピューター的に除くことをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1034]
混合モデルは、配列決定エラーを考慮する、本発明1029の方法。
[本発明1035]
妊娠個体の体液から得られるDNAは、前記妊娠個体の血漿から得られる無細胞DNAである、本発明1029の方法。
[本発明1036]
妊娠個体の体液から得られる核酸をマッピングする段階は、多型のデータベースに対しセグメントをマッピングすることを含む、本発明1029の方法。
[本発明1037]
妊娠個体の体液のサンプルを得ることをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1038]
多型配列を含むDNAセグメント配列を生成する条件下で、核酸シーケンサーにより妊娠個体の体液由来のDNAを配列決定することをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1039]
(a)のマッピングする段階は、複数の両アレル性多型配列を同定することを含む、本発明1029の方法。
[本発明1040]
(a)のマッピングする段階は、複数の事前指定された多型配列に対してDNAのセグメントをマッピングすることを含む、本発明1029の方法。
[本発明1041]
コンピューター読み取り可能媒体上に保存された妊娠個体についての患者医療記録において、(c)において推定されたDNAの胎児の画分を自動的に記録するためのプログラム命令を、1つまたは複数のプロセッサーにおいて実行することをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1042]
前記患者医療記録は、研究室、臨床医のオフィス、病院、健康維持組織、保険会社または個人医療記録ウェブサイトによって保持される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
胎児DNAの画分の推定に基づき、母性試験サンプルが採取されたヒト対象の処置を処方すること、開始することおよび/または変更することをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1044]
胎児DNAの画分の推定に基づき、1つまたは複数のさらなる試験を指示することおよび/または行うことをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1045]
妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定する方法であって、以下の段階:
(a)前記体液のサンプルを受け取る段階;
(b)前記サンプルから、前記体液中に存在する母性ゲノムと胎児ゲノムとの両方のDNAを抽出する条件下でDNAを抽出する段階;
(c)前記抽出したDNAを、DNAセグメント配列を生成する条件下で、核酸シーケンサーによって配列決定する段階;
(d)前記体液に由来する前記DNAセグメント配列を比較し、比較から、1つまたは複数の両アレル性多型を同定する段階であって、ここで、前記比較することは、核酸配列を比較し多型を同定するようプログラムされたコンピューター装置を用いて行う、段階;
(e)前記DNAセグメント配列のアレル頻度を、前記同定された多型の少なくとも1つについて決定する段階;
(f)前記少なくとも1つの同定された多型を、前記妊娠個体の接合生殖性と前記胎児の接合生殖性との組み合わせに基づいて分類する段階;および
(g)(e)において決定された前記アレル頻度と(f)からの前記接合生殖性の組み合わせとを用いて、前記妊娠個体から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定する段階
を含み、ここで、(e)〜(g)は、前記決定する段階、分類する段階、および推定する段階のためのプログラム命令の下で動く1つまたは複数のプロセッサーにおいて行われる、方法。
[本発明1046]
(f)の分類する段階は、少なくとも1つの同定された多型を、以下の組み合わせのうちの1つに分類する、本発明1045の方法:(i)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である、(ii)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である、(iii)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である、および(iv)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である。
[本発明1047]
組み合わせ(i)または組み合わせ(iv)に分類されるいかなる多型も、検討から除くことをさらに含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
1つまたは複数の同定された多型をフィルタリングし、規定の閾値より高いマイナーアレル頻度を有するいかなる多型をも検討から除くことをさらに含む、本発明1045の方法。
[本発明1049]
DNAセグメント配列は、約20塩基対と約300塩基対との間の長さを有する、本発明1045の方法。
[本発明1050]
少なくとも1つの同定された多型を分類する段階は、(e)において決定されたアレル頻度に対し、閾値を適用することを含む、本発明1045の方法。
[本発明1051]
少なくとも1つの同定された多型を分類する段階は、複数の多型について得られた(e)からのアレル頻度データを、混合モデルに適用することを含む、本発明1045の方法。
[本発明1052]
混合モデルは、階乗モーメントを使用する、本発明1051の方法。
[本発明1053]
妊娠個体の体液から得られたDNAは、前記妊娠個体の血漿から得られた無細胞DNAである、本発明1045の方法。
[本発明1054]
(a)(i)母性ゲノムおよび胎児ゲノムの両方のDNAを含む体液のサンプルから抽出されたDNAを受け取り、かつ(ii)前記抽出されたDNAを配列決定して、DNAの配列セグメントを生成するように構成されたシーケンサーと;
(b)複数の多型配列に妊娠個体の体液から得られた前記DNAの配列セグメントをマッピングし、
前記複数の多型配列のそれぞれについて、前記DNAのマッピングされた配列セグメントからアレル頻度を決定し、かつ
前記アレル頻度を混合モデルに適用し、前記胎児を孕む個体の血液から得られたDNA中の胎児DNAの画分の推定を得るよう、1つまたは複数のプロセッサーに命令するように構成されたコンピューター装置
とを備える、妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定するための装置。
[本発明1055]
(a)(i)母性ゲノムおよび胎児ゲノムの両方のDNAを含む体液のサンプルから抽出されたDNAを受け取り、かつ(ii)DNAセグメント配列を生成する条件下で、前記抽出されたDNAを配列決定するように構成されたシーケンサーと;
(b)前記体液に由来するDNAセグメント配列を比較し、比較から、1つまたは複数の両アレル性多型を同定し;
前記DNAセグメント配列のアレル頻度を、前記同定された多型の少なくとも1つについて決定し;
前記少なくとも1つの同定された多型を、妊娠個体の接合生殖性と前記胎児の接合生殖性との組み合わせに基づいて分類し;かつ
前記アレル頻度と前記接合生殖性の組み合わせとを用いて、前記妊娠個体から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定するよう、1つまたは複数のプロセッサーに命令するように構成されたコンピューター装置
とを備える、妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定するための装置。
本開示の態様のこれらのおよび他の特徴および利点は、添付の図面を参照して、以下でより詳細に説明される。
序論および概要
本開示の特定の態様は、妊娠雌性体の血液から得られたDNAを解析すること、およびこの分析を、胎児由来のDNAの画分を推定するために用いることに関する。次いで、DNAの胎児画分は、母性血液から得られたDNAの独立した解析に基づいて、胎児の別の測定基準または性質決定にあるレベルの信頼性を与えるために使用され得る。例えば、母性血液から得られた胎児DNAサンプルは、別個に解析されて、この妊娠雌性体が孕む胎児における異常を検出することができる。この別個の解析による異常判定は、母性血液から得られたDNAにおける胎児DNAの画分量に基づく信頼性レベルに統計学的に基づく。DNA全量において相対的に低い胎児DNAの画分は、胎児DNAに基づく任意の性質決定における低い信頼性を示唆する。
以下の議論は、特定の局面および本開示の態様の利益を理解することの助けとして提供される。
典型的には、本明細書において記載されるプロセスは、1つまたは複数の多型に亘り、サンプリングされたDNAに関連する参照配列を使用する。参照配列は、例えば、ヒトのゲノム、染色体または染色体の一領域であってもよい。多型の1つまたは複数は、胎児DNA画分を推定する目的で、指定され得る。胎児画分を決定する際の使用のために指定される多型は、既知である多型である。例えば、既知のSTRにおける参照、事実および配列情報の包括的列挙および関連の集団データは、STRBaseにおいて編纂され、これは、ibm4.carb.nist.gov:8800/dna/home.htmにてワールドワイドウェブを介してアクセスされ得る。よく使用されるSTR座についてのGenBank(登録商標)(http://www2.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/genbank)からの配列情報もまた、STRBaseを通してアクセス可能である。アクセスされ得る既知のSNPの情報は、公にアクセス可能なデータベース(ワールドワイドウェブアドレスwi.mit.eduにおけるヒトSNPデータベース、ワールドワイドウェブアドレスncbi.nlm.nih.govにおけるNCBI dbSNPホームページ、ワールドワイドウェブアドレスlifesciences.perkinelmer.com、ワールドワイドウェブアドレスappliedbiosystems.comにおけるLife Technologies(商標)によるApplied Biosystems(Carlsbad, CA)、ワールドワイドウェブアドレスcelera.comにおけるCelera Human SNPデータベース、ワールドワイドウェブアドレスgan.iarc.frにおけるGenome Analysis Group(GAN)のSNPデータベースを含むが、これらに限定されない)から入手可能である。1つの態様において、胎児画分の決定のために指定されたSNPは、Pakstisら(Pakstisら、Hum Genet 127: 315-324 [2010年])によって記載される92個体同定SNP(IISNP)(集団の間で頻度において非常に小さな変化(Fst<0.06)を有すること、および0.4以上の平均ヘテロ接合生殖性を有する世界において、非常に情報価値のあることが示されている)の群から選択される。本発明の方法に含まれるSNPとしては、連結SNPと非連結SNPとが挙げられる。好適なタンデムSNP配列を指定するために、International HapMap Consortiumデータベースが、探索され得る(The International HapMap Project、Nature 426: 789-796 [2003年])。このデータベースは、hapmap.orgにおいて、ワールドワイドウェブにおいて利用可能である。
atcg.....accg[g/c]ccgt....
1.SNP定義のコンビナトリアル伸長からアレル探索参照セットを作成する。単位複製配列データベースにおける各配列について、変動性情報ストリングにおける各アレルについて、アレルによって置き換わる変動性情報ストリングによってアレル配列を作成する。
a.例えば、上記の単位複製配列の例を検討すると、2つの配列が作成される:1)atcg.....accgGccgt....および2)atcg.....accgCccgt....
b.全長アレル探索参照セットの例は、アレル探索データベース配列表において見出され得る。
2.アレル探索参照セットに対して配列をマッピングし、この探索セットにおいて1つの配列のみに一致するマッピングを取っておく。
3.アレルカウントを、そのアレル配列に一致する配列の数を計数することにより、決定する。
ゲノム位置jにおけるメジャーアレルカウントは、
位置jにおけるカウントの一次統計値(メジャーアレルbが、argmaxに相当する。下付き文字は、複数のSNPが検討される場合に使用される)であり、
位置jにおけるマイナーアレルカウントは、
位置jにおけるカウントの二次統計値(すなわち、二番目に高いアレルカウント)であり、
位置jにおける適用範囲は、
であり、そして
配列決定機エラー率は、eと表される。
● この場合、配列決定エラーまたは夾雑物混入を除いては、相違は観察されない。
● E(最小アレル頻度)=E(A)=0
● 実際に、A〜は低npについてポアソン分布によって十分に近似する二項分布(として分布する)。二項もしくはポアソンの分布率パラメータは、配列エラー率eおよび適用範囲Dに関連する。図3は、ヒト参照ゲノムに対してアラインメントされ作成された36マー配列の不一致頻度を示す。
● この事例は、胎児画分に関して情報を含まない。
● この事例において、小さな胎児画分(f)について、観察されるアレル頻度は、きわめて異なっている。メジャーアレルは、通常、マイナーアレルの数倍多い頻度で出現する。
● エラーを除き、1つのSNP位置(D,A), E(A)=Df/2が与えられ、fについての不変推定値は、2A/Dである
● エラーを除き、A〜二項式(f/2,D)。平均Df/2、分散(1-f/2)Df/2。
[D>15である場合、およそ正規分布]
● この事例において、メジャーアレルおよびマイナーアレルについて観察された頻度は、近接しており、A/Dは、0.5のすぐ下である。
● エラーを除き、E(A)=D(1-f)/2、およびE(1-(2A/D))=f
● エラーを除き、A〜二項式((1-f)/2,D)。平均D((1-f)/2)、分散D/4(1-f^2)。
エラーを除き、これには2つの下位事例があることに留意されたい。
事例4.1:父親由来のアレルが、母親由来のアレルとは異なる
これは、E(A)=Df/2のマイナーアレルである第3のアレルを導入する。これらの場合は、fについての推定における影響は有さない。なぜなら、配列の単位複製配列に対する割り当てのための手順は、参照SNPが両アレル性である場合に、これらの事例を閉め出すからである。
事例4.2;父親由来のアレルが、母親のアレルの1つと一致する
● この事例において、エラーを除き、2つのアレルは、1:1の比率で現れ、したがって、この事例は、胎児画分推定のために有用ではない。
● エラーを除き、E(A)=0.5、およびA〜二項式(0.5,D)、0.5で切り捨てる。
ES1.1 事例決定のための単純閾
個々の位置(SNP)について、
1. 2A/D< eのような決定関数または二項式(e,D)もしくはポアソン(De)の規定棄却値により、事例1に決定する。また、本発明の範囲内で、代替の分布をも使用し得る。胎児画分(f)は推定されない。
2. 2A/D>(0.5-e)であるか、または二項式の何らかの棄却値(0.5,D)(または他の好適な近似分布)である場合、事例4に決定する。fの推定のために、この位置を使用しない。
3. さもなければ、2A/D<0.25(または何らかの他の手動設定もしくは自動の推定閾)である場合、事例2に決定する。胎児画分fは、2A/Dと推定される。
4. さもなければ、事例3である。胎児画分推定f=(1-2A/D)を使用せよ。
平均値、中央値、他の中央測定値(例えば、チューキーバイウェイト、M推定量など)を取る。加重平均もまた、使用され得る。重量がいかに規定されるかの例は、下のEM2.4を参照されたい。さらに、ロバスト中央測定値が、使用され得る。
fがX%よりも低い場合について、事例3の点(D,A)を、事例2の点と同時に起こるように変換し得る。この線から、共通の傾きが原点を通る回帰を介して計算され得る(図5を参照されたい)。
工程1:事例4データを捨てる
各データ点(D,A)について、A>(0.5D-T1)である場合、さらなる解析から(D,A)を除外する。T1(D,A)は、実数値関数である。
工程2:事例3データを変換する
図6を参照されたい。4ではない各データ点(D,A)について、A>T2*Dである場合、点を新たな座標(D1,A1)に変換する。T2(D,A)は、実数値関数である。
α=2A/D
A1=0.5D-A
D1=D
工程3:事例1データからの汚染を減らすため、閾値DTを確立する。
実数値関数であるT2(D,A)を下回る全てのデータ点は、無視する。
工程4:回帰は、残った変換済み事例2および3のデータについて推定する。
原点を通る回帰を、残った点に適用する。胎児画分推定は、回帰などの傾斜の倍である。
EM2.3からの回帰方法は、換算されたデータ点の全てが等しい分散を有すると仮定する。異なるデータソース、およびなお、同じヘテロ接合生殖性パターンからの点の不等分散性を考慮すると、より正確である。
工程1〜3は、EM2.3と同じである。
工程4:回帰
EM2.3からの回帰において、事例2データからの点は、分散v2(f,D)=[0.5*Df-0.25*Df^2]を有し、事例3データからの点は、分散v3(f,D)=[0.25D(1-f^2)]を有する。EM2.3のように、各点に異なる加重wを与えると仮定し、本発明者らは最小化をもとめる。
等式1
一次導関数を0に設定し、sを解く:
等式2
この方法は、各点の分散の逆数(適切に、v2(2A/D,D)またはv3(2A/D,D)と推定される)に加重する。胎児画分推定は、2*sである。
A={ai}〜α1Bin(pi,di)+α2Bin(p2,di)+α3Bin(p3,di)+α4Bin(p4,di)
式中、
1=α1+α2+α3+α4
m=4
等式3
ヘテロ接合生殖性1および2のみを説明する還元モデルを考慮されたい。この事例において、混合分布は、以下のように記され得る:
A={ai}〜α1Bin(e,di)+α2Bin(f/2,di)
式中、
1=α1+α2
m=4
等式7
F1=α1e+(1-α1)(f/2)
F2=α1e2+(1-α1)(f/2)2
F3=α1e3+(1-α1)(f/2)3
等式8
は、e(配列決定エラー率)、α(事例1点の比)、およびf(胎児画分)について解かれる。ここで、Fiは、上の等式4として規定される。胎児画分についての閉じた式の解は、以下の実数解であるように選択される。
これは、0と1との間である。
使用される機械の配列決定エラー率は、大部分が既知であり、計算のバイアスおよび複雑性は、解かれるべき変数であるeがなくなることによって低下し得る。したがって、本発明者らは、以下の等式系を得る:
F1=α1e+(1-α1)(f/2)
F2=α1e2+(1-α1)(f/2)2
等式10
胎児画分fについて解を得るため:
モデルにおけるバイアスを改善するために、本発明者らは、上の等式のエラーモデルを、全ての配列決定エラー事象がマイナーアレルカウントに加えられるわけではない事実を考慮するように、拡張した。ヘテロ接合生殖性事例1において、A=aiである。さらに、本発明者らは、配列決定エラー事象がヘテロ接合生殖性事例2カウントに貢献し得るという事実を認める。それゆえに、本発明者らは、胎児画分Fを、以下の階乗モーメント関係式の系を解くことにより、決定する。
これは、以下の解を生じる:
サンプル
本明細書において開示される態様において使用されるサンプルは、細胞性または無細胞性のゲノムDNAを含む。細胞性DNAは、遺伝組成が同じまたは異なる細胞全体から手動でもしくは機械的にゲノムDNAを抽出することにより、細胞全体に由来する。細胞性DNAは、例えば、1対象に由来する同じ遺伝構成の細胞全体に由来してもよく、異なる対象の細胞全体の混合物に由来してもよく、または1対象に由来する遺伝的構成の異なる細胞全体の混合物に由来してもよい。細胞全体からゲノムDNAを抽出する方法は、当技術分野において公知であり、供給源の性質に依存して異なる。
説明されるように、多型は、胎児画分を評価するために使用され得る。1つまたは複数の多型のアレル画分および接合生殖性は、この評価において使用される。有用な多型の例としては、非限定的に、一ヌクレオチド多型(SNP)、タンデムSNP、インデルと呼ばれる小規模複数塩基欠失もしくは挿入(欠失挿入多型すなわちDIPとも呼ばれる)、マルチヌクレオチド多型(MNP)、短タンデムリピート(STR)、制限断片長多型(RFLP)、欠失(微小欠失を含む)、挿入(微小挿入を含む)、二重重複、反転、転位、増殖、複雑多部位変異、コピー数変異(CNV)および染色体における配列の任意の他の変化を含む多型が挙げられる。
サンプル中の2つの異なるゲノム供給源のそれぞれに由来する核酸の画分は、種々の目的のために使用され得る。本明細書において記載される種々の態様において、母性サンプル中の無細胞DNAにおける胎児DNAの画分は、出生前診断を容易にするため、および妊娠の処置を考慮した決定を行うことを助けるために、使用される。他の態様において、検討中のゲノムは、母性のものでも胎児のものでもない。微量ゲノムの存在を決定するためのゲノム供給源の種々の例は、以下に示される。
種々の態様において、本明細書において記載される方法は、クローン増幅されたDNAテンプレートもしくは1つのDNA分子がフローセル内で大規模パラレル様式により配列決定される、次世代配列決定技術(NGS)を使用する(例えば、Volkerdingら、ClinChem 55: 641-658 [2009年];Metzker M Nature Rev 11: 31-46 [2010年]において記載される)。高処理配列情報に加え、NGSは、デジタル定量可能な情報を提供し、ここでは、各配列読み取りが、個々のクローンのDNAテンプレートまたは1DNA分子を表す、可算「配列タグ」である。NGSの配列決定技術としては、パイロシーケンス、リバーシブル染料ターミネーターを用いた合成による配列決定、オリゴヌクレオチドプローブ連結による配列決定ならびに実時間配列決定が挙げられる。
例えば、特定の遺伝子、染色体、アレルまたは他の構造に対してマッピングされたサンプル中の全ての配列を同定することによって、それぞれ同定された配列を1つの箱にマッピングするために、種々のコンピューター方法が使用され得る。多くのコンピューターアルゴリズムが、配列をアラインメントするために存在し、非限定的に、BLAST(Altschulら、1990年)、BLITZ(MPsrch)(Sturrock&Collins、1993年)、FASTA(Person&Lipman、1988年)、BOWTIE(Langmeadら、Genome Biology 10: R25.1-R25.10 [2009年])、またはELAND(Illumina, Inc.、San Diego, CA, USA)が挙げられる。いくつかの態様において、箱の配列は、当技術分野において公知である核酸データベース(非限定的に、GenBank、dbEST、dbSTS、EMBL(欧州分子生物学研究室)およびDDBJ(日本のDNAデータバンク)が挙げられる)において見出される。BLASTまたは類似のツールが、配列データベースに対して同定された配列を探索するために使用され得、探索ヒットは、同定された配列を適切な箱に選別するために使用され得る。
配列決定データの解析およびそれに由来する診断は、典型的に、規定のアルゴリズムおよびプログラムにしたがって操作するコンピューターハードウェアを使用して行われる。したがって、特定の態様は、1つまたは複数のコンピューターシステムまたは他の処理システム内に保存されたかまたはそれらを介して移送されたデータを含める手順を使用する。本発明の態様はまた、これらの操作を行うための装置に関連する。この装置は、所望の目的のために特別に構築されていてもよく、または、コンピュータープログラムおよび/またはコンピューター内に保存されたデータ構造によって選択的に作動させたかもしくは再設計された一般目的のコンピューター(またはコンピューター群)であってもよい。いくつかの態様において、プロセッサー群が、いくつかのまたは全ての列挙された解析操作を協同的に(例えば、ネットワークもしくはクラウドコンピューティングを介して)および/または平行して行う。本明細書において記載された方法を行うためのプロセッサーまたはプロセッサー群は、種々の種類のものであってもよく、プログラム可能デバイスのようなマイクロコントローラーおよびマイクロプロセッサー(例えば、CPLDおよびFPGA)ならびにゲートアレイASIC、デジタル信号プロセッサー、および/または一般目的のマイクロプロセッサーのような、他のデバイスが挙げられる。
母性サンプルにおける胎児画分を信頼性をもって推定するために本方法が使用され得ることを実証するために、人工的「母性」サンプルを作成し、塩基変動性を、第1および第7番染色体の全ての座において同定して、マイナー寄与ゲノムの画分を予測した。
上は、特定の手順および装置にしたがい、本発明を一般的に説明するが、本発明は、より広範囲な適用範囲を有する。特に、本発明は、妊娠個体から採取されたDNAサンプルにおける胎児DNAの画分を検出する見地から記載されているが、このように限定されず、本明細書において提示された概念および方法はまた、2種以上の異なるゲノムに起源するDNAを有するサンプルにおいてDNA型の相対量が検出される他の文脈においても、適用され得る。無論、当業者は、他の変更、修飾および改変を認識すると考えられる。
Claims (26)
- 胎児を孕んでいる妊娠個体の体液から得られたDNA中のDNA全量に相対する胎児DNAの画分を推定する方法であって、以下の段階:
(a)前記妊娠個体の体液から得られた複数の多型を含む読み取り配列を、参照配列上の複数の多型部位に対してマッピングする段階;
(b)前記マッピングされた読み取り配列のアレル頻度を、前記複数の多型のそれぞれについて決定する段階;および
(c)前記決定されたアレル頻度を混合モデルに適用する段階であって、前記胎児を孕む個体の体液から得られたDNA中のDNA全量に相対する前記胎児DNAの画分の推定を得る段階、
を含み、
前記混合モデルは、前記決定されたアレル頻度を、前記妊娠個体の接合性および前記胎児の接合性の、2つ以上の接合性の事例のアレル頻度の関数として特徴付け、および
前記2つ以上の接合性の事例のアレル頻度は、2つ以上の確率分布の無作為標本としてモデル化される、
方法。 - 前記体液から得られるDNAは、前記妊娠個体の血漿から得られる無細胞DNAを含む、請求項1記載の方法。
- 前記読み取り配列は、前記複数の多型のいずれかを選択的に増幅させることなく得られたものである、請求項1記載の方法。
- (c)が、階乗モーメントと接合性の事例におけるマイナーアレルの可能性との間における以下の関係:
に基づいて胎児DNAの画分を計算することにより、階乗モーメントを、{αi,pi}に関係付けることを含む、請求項1記載の方法:
ここで、αiは、接合性の事例(i)における複数の多型の部分であり、piは、接合性の事例(i)におけるマイナーアレルの二項確率であり、mは、接合性の事例の数であり、gは、計算された階乗モーメントの数であり、ならびに
前記接合性の事例は、以下から選択される:
(i)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である事例、
(ii)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である事例、
(iii)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である事例、および
(iv)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である事例。 - (c)の前に、胎児および妊娠個体の両方においてホモ接合型であると同定されている多型についてのアレル頻度をコンピューター的に除くことをさらに含む、請求項1記載の方法。
- (c)の前に、妊娠個体においてヘテロ接合型であると同定されている多型についてのアレル頻度をコンピューター的に除くことをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 混合モデルは、配列決定エラーを考慮する、請求項1記載の方法。
- (a)のマッピングする段階は、複数の両アレル性多型配列を同定することを含む、請求項1記載の方法。
- 胎児を孕んでいる妊娠個体の体液から得られたDNA中のDNA全量に相対する胎児DNAの画分を計算する方法であって、以下の段階:
(a)前記体液のサンプルを受け取る段階;
(b)前記サンプルから、前記体液中に存在する母性ゲノムと胎児ゲノムとの両方のDNAを抽出する条件下でDNAを抽出する段階;
(c)前記抽出したDNAを、複数の多型を含むDNA読み取り配列を生成する条件下で、核酸シーケンサーによって配列決定する段階;
(d)前記DNA読み取り配列を、前記複数の多型に対応する、参照配列上の複数の多型部位に対してマッピングする段階であって、
ここで、前記マッピングは、参照配列上の多型部位に対して核酸配列をマッピングするようプログラムされたコンピューター装置を用いて実施される、段階;
(e)前記マッピングされたDNA読み取り配列のアレル頻度を、前記複数の多型について決定する段階;
(f)前記複数の多型を、以下の4つの接合性の事例:
(i)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である事例、
(ii)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である事例、
(iii)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である事例、および
(iv)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である事例、
に分類する段階、ならびに
(g)前記4つの接合性の事例の2つ以上の多型のアレル頻度を用いて、前記抽出されたDNA中のDNA全量に相対する胎児DNAの画分を計算する段階、
を含む、方法。 - 段階(g)における4つの接合性の事例における2つ以上の多型についてのアレル頻度が、事例(ii)における多型についてのアレル頻度を含む、請求項12記載の方法。
- 段階(g)の計算が、事例(ii)および事例(iii)についてのデータを組み合わせて胎児DNAの画分を計算することを含む、請求項13記載の方法。
- 事例(ii)および事例(iii)についてのデータの組み合わせが、事例(iii)のデータを、事例(ii)のデータに変換することを含む、請求項14記載の方法。
- 事例(ii)および事例(iii)についてのデータを組み合わせて胎児DNAの画分を計算することが、事例(ii)のデータおよび変換した事例(iii)のデータに回帰法を適用することを含む、請求項15記載の方法。
- 胎児DNAの画分が、線形回帰モデルの回帰線の傾斜の倍として計算される、請求項16記載の方法。
- 胎児DNAの画分が、事例(ii)について2A/Dとして、および事例(iii)について1-2A/Dとして計算される、請求項17記載の方法:
ここで、Aは、問題の多型についてのマイナーアレル頻度であり、およびDは、問題の多型についての適用範囲である。 - 事例(iii)のデータを事例(ii)のデータに変換することが、
A1=0.5D-A
D1=D
として、データ(D、A)を(D1、A1)に変換することを含む、請求項15記載の方法:
ここで、Dは、多型の適用範囲であり、およびAは、多型のマイナーアレルカウントである。 - 事例(iii)のデータを事例(ii)のデータに変換することが、三角法変換または回転行列の使用を含む、請求項15記載の方法。
- (a)(i)母性ゲノムおよび胎児ゲノムの両方のDNAを含む体液のサンプルから抽出されたDNAを受け取り、かつ(ii)前記抽出されたDNAを配列決定して、複数の多型を含むDNA読み取り配列を生成するように構成されたシーケンサーと;
(b)請求項1乃至20のいずれか一項記載の方法を実行するよう、1つまたは複数のプロセッサーに命令するように構成されたコンピューター装置
とを備える、妊娠個体の体液から得られたDNA中の胎児DNAの画分を推定するための装置。 - コンピューターシステムの1または複数のプロセッサーにより実行された時に、コンピューターシステムに請求項1乃至20のいずれか一項記載の方法を実行させる、コンピューター実行可能な命令が保存された1または複数のコンピューター読み取り可能な非一時的保存媒体を含むコンピュータープログラム製品。
- 前記2つ以上の確率分布が、2つ以上の二項分布を含む、請求項1記載の方法。
- 前記2つ以上の接合性の事例が、以下の4つの接合性の事例:
(i)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である事例、
(ii)妊娠個体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である事例、
(iii)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である事例、および
(iv)妊娠個体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である事例、
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記2つ以上の接合性の事例のアレル頻度の関数が、前記4つの接合性の事例についての4つの二項分布の関数:
α 1 Bin(p i ,d i )+α 2 Bin(p 2 ,d i )+α 3 Bin(p 3 ,d i )+α 4 Bin(p 4 ,d i )
を含む、請求項24記載の方法:
ここで、
1=α 1 +α 2 +α 3 +α 4 であり、αは、接合性の事例に属する多型の画分であり、Bin(p 1 ,d i )、Bin(p 2 ,d i )、Bin(p 3 ,d i )およびBin(p 4 ,d i )はそれぞれ接合性の事例についての二項分布であり、pは、二項分布の確率パラメータであり、およびdは、二項分布の適用範囲パラメータである。
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