JP6262218B2 - 微小残存病変を検出するための方法、試薬およびキット。 - Google Patents
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Description
サンプルは、例えば血液または骨髄であって、以下の患者から単離される。
− B細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病(BCP-ALL)、
− B細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)、又は、
− 多発性骨髄腫(MM)及び形質細胞疾患(PCD)。
一実施形態において、本発明は、少なくとも8つの異なる蛍光色素結合化抗体のパネルを含む、ヒト被験体におけるBCP-ALL細胞のフローサイトメトリー検出のための試薬組成物を提供する。BCP-ALLパネルは、4つの「中核となるマーカー」であるCD10、CD19、CD20、CD34と、CD45とに対する各抗体を含む。好ましくは、パネルはさらに、CD38、CD81、CyIgμ、及びデオキシヌクレオチド転移酵素(NuTdT)に対する抗体の群から選択される1つまたはそれ以上の抗体を含む。パネルはさらに、(a)CD66cおよびCD123に対する各抗体のセット、(b)CD304及びCD73に対する各抗体のセット、及び、(c)SmIgκとSmIgλに対する各抗体のセットであって、各セット内の各抗体は同じ蛍光色素が結合化されている、該抗体のセットを1つまたは複数を含む場合、非常に良好な結果が得られる。特定の態様では、BCP-ALLパネルは、CD10、CD19、CD20、CD34、CD45に対する各抗体と、CD38、CD81、CyIgμ、NuTdTに対する各抗体の群から選択される一つまたは複数の抗体と、(a)CD66cおよびCD123に対する各抗体のセット、(b)CD304及びCD73に対する各抗体のセット、および、(c)SmIgκとSmIgλに対する各抗体のセットであって、各セット内の抗体が同じ蛍光色素に結合化されている、該抗体のセットを、2またはそれ以上と、を含む。例えば、試薬組成物は、以下のマーカーの組合せのうちの1つに対するものである、相異なる蛍光色素結合化抗体を含む:
(i) CD20、CD45、CD81、CD66c、CD123、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD66cおよびCD123に対する各抗体は同じ蛍光色素が結合されている;
(ii) CD20、CD45、CD81、CD304、CD73、CD34、CD19、CD10及びCD38、ただしCD304およびCD73に対する各抗体は同じ蛍光色素が結合されている;
(iii) CD20、CD45、NuTdT、SmIgκ、SmIgλ、CyIgμ、CD19、CD34およびCD10、ただしSmIgκとSmIgλに対する各抗体は同じ蛍光色素が結合されている。8色BCP-ALL MRDのパネル1Aを参照のこと。
パネル1A. 本発明の8色BCP-ALL MRDパネルのマーカー構成
別の実施形態において、本発明は、少なくとも8種類の相異なる蛍光色素結合化抗体を含むパネルからなる、ヒト被験体におけるB細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)フローサイトメトリー検出のための試薬組成物を提供し、BCP-ALLパネルは、少なくとも7つの「中核となるマーカー」であるCD5、CD27、CD79b、CD3、CD200、CD81およびCD19に対する各抗体を含む。CD22および/または受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)が有用な追加のマーカー(複数のマーカー)として使用できることが見出された。非常に良好な結果が、マーカーCD43とCD38との組み合わせで得られた。
(a) CD27、CD3、CD79b、CD5、CD22、CD19、CD200およびCD81
(b) CD5、CD3、CD79b、ROR1、CD27、CD19、CD200およびCD81
(c) CD27、CD3、CD79b、ROR1、CD5、CD22、CD19、CD20、CD200およびCD81
(d) CD27、CD3、CD79b、ROR1、CD5、CD22、CD19、CD20、CD200、CD43、CD81およびCD38。
パネル2A. 8色CLL MRDパネルの構成
本発明のさらなる態様は、MMまたはPCD細胞を検出するための試薬組成物に関する。パネルは、少なくとも4つの「中核となるマーカー」であるCD138、CD38、CD56およびCD19に対する各抗体と、CD27、CD117、CD81、CD229、CD45、CyIgκおよびCyIgλからなる群から選択される少なくとも4つの追加のマーカーとを含む。CD45は、好適な第5のマーカーであり、CD27、CD117およびCD81またはCD229、CyIgκおよびCyIgλと組み合わせるのに好ましい。
(n) CD45 CD138 CD38 CD56 CD27 CD19 CD117 CD81
(o) CD45 CD138 CD38 CD56 CD229 CD19 CyIgκ CyIgλ
(p) CD138 CD27 CD38 CD56 CD45 CD19 CD117 CD81
(q) CD138 CD27 CD38 CD56 CD229 CD19 CyIgκ CyIgλ
(r) CD138 CD27 CD38 CD56 CD45 CD19 CyIgκ CyIgλ
(iv) CD45、CD138、CD38、CD56、CD27、CD19、CD117およびCD81
(v) CD45、CD138、CD38、CD56、CD229、CD19、CyIgκおよびCyIgλ
(vi) CD138、CD27、CD38、CD56、CD45、CD19、CD117およびCD81
(vii) CD138、CD27、CD38、CD56、CD229、CD19、CyIgκおよびCyIgλ
(viii)CD138、CD27、CD38、CD56、CD45、CD19、CyIgκおよびCyIgλ。
例として、8色BCP-ALL MRDパネル3Aを参照。
パネル3A. PCD MRDパネルの構成
(i) 試料を本発明の試薬組成物で染色し、
(ii) フローサイトメトリーに試料を供する;
(iii) 選択マーカーの発現を試薬組成物中に含まれる抗体によって検出し細胞をゲーティングする;
(iv) 複数のマーカーの発現プロファイルに基づき、正常および悪性細胞を区別する。
好ましくは、工程(iv)における分析は多変量解析、好ましくは、主成分分析(PCA)を含み、各マーカーには、主成分分析により判別される値が付与される。有利には、例えばInfinicytソフトウェア、または多次元スケーリング(MDS)分析を用い、自動化された集団の分離法−APS view−が適用される。PCAは、直交変換を使用して、おそらく相関がある観測値の集合を主成分と呼ばれる非相関変数の値の集合に変換する、数学的な手順である。主成分の数は、元の変数の数かそれ以下である。この変換は、最初の主要な成分はできるだけ高い分散を有し(つまり、可能な限りデータが変動し)、続くの各構成成分は、可能な限り最高の分散を有するように、先の成分と(無相関に)直交するよう、定義されている。主成分は、データセットが共同で正規分布している場合にのみ依存しないように保証されている。主成分は、連帯して正規分布している場合に限り独立であることが保証されている。PCAは、元の変数の相対的なスケーリングに敏感である。アプリケーションの分野に応じて、それはまた、離散カルーネン−レーブ変換(KLT)、ホテリング変換または固有直交分解(POD)と命名されている。PCAの代わりに、MDSまたは十分に確立された任意の他の多変量解析を使用することができる(ペドレイラら,Trends Biotechnol 2013参照)。
(i) 好ましくは、パネル1A、1Bまたは1Cのいずれか1つから選択される本発明のBCP-ALL試薬組成物により試料を染色し;
(ii)フローサイトメトリーに試料を供し;
(iii)試薬組成物中の抗体によって検出された各マーカーの発現により成熟したB細胞及びBCP細胞をゲートし;
(iv)それぞれが主成分分析により判別処理において値を付加した複数のマーカーを用いた分析法に基づき、正常および悪性BCP細胞を区別する。
BCP-ALL患者におけるMRDの検出を可能にする分析の例として、実施例1と、図1および2を参照のこと。
(i) 好ましくは、パネル2A、2Bまたは2Cのいずれか1つから選択される本発明のCLL試薬組成物により試料を染色し;
(ii)フローサイトメトリーに試料を供し;
(iii)試薬組成物中の抗体によって検出された各マーカーの発現によりBリンパ球をゲートし;
(iv)それぞれが主成分分析により判別処理において値を付加した複数のマーカーを用いた分析法に基づき、正常および悪性B細胞を区別する。
CLL患者におけるMRDの検出を可能にする分析の例として、実施例2と、図3および4を参照のこと。
(i) 好ましくは、パネル3A、3Bまたは3Cのいずれか1つから選択される本発明のMM/PCD試薬組成物により試料を染色し;
(ii)フローサイトメトリーに試料を供し;
(iii)試薬組成物中の抗体によって検出された各マーカーの発現により形質細胞をゲートし;
(iv)それぞれが主成分分析により判別処理において値を付加した複数のマーカーを用いた分析法に基づき、正常および悪性形質細胞を区別する。
MM/PCD患者におけるMRDの検出を可能にする分析の例として、実施例3と、図5および6を参照のこと。
骨髄中の全B細胞及びB細胞前駆体を同定するためのマーカー
関連する識別マーカーのリスト:CD19、CD45
それらを使用する方法:CD19マーカーを用いた予備的なゲーティングは、純粋なB細胞集団を同定するために不可欠である。正常B細胞前駆体(BCP)に照準を合わせるには、CD45陽性の成熟B細胞の中からBCPを識別するよう、CD45-陰性または弱陽性を使用することができる。CD19指向療法の場合には、CD19はCD22に置き換えることがある。これらのマーカーは、末梢血または骨髄または他のタイプの試料(例えば、骨髄、組織生検、髄液)におけるB細胞を同定するため、側方光散乱(SSC)、前方光散乱(FSC)、または、FSCとSSCの両方に、組み合わせて使用することもできる。注目すべきは、正常BCP細胞からBCP-ALL細胞を識別するために使用されるCD10、CD20、CD38およびCD34のような他のマーカー(下記参照)は、総BCP細胞集団(例えばCD34+、CD10+、CD20-から僅かに発現、CD38+)のゲーティングに寄与し得る点である。
各マーカーと、最も頻度の高い表現型異常の一覧:
CD38:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で低発現
CD10:BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で高発現または低発現
CD45:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で低発現(通常は発現せず)
CD20:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で低発現または高発現
CD81:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で高発現または低発現
CD66c:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で高発現(特にBCR-ABL陽性ALL;TEL-AML1-陽性またはMLL-AF4-陽性ALLでは一般に陰性)
CD123:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で(特に高二倍体ALLにおいて)高発現
CD304:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で高発現
CD73:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で高発現
CD34:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で低発現または高発現
SSC:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で強度が増加または減少。
FSC:正常B細胞前駆細胞に対し、BCP-ALL/悪性B細胞前駆細胞で強度が増加または減少。
末梢血および骨髄中の全B細胞を同定するためのマーカー:
識別マーカーのリスト:CD19, CD3(除外マーカー)
それらを使用する方法:このマーカーの組み合わせを用いたプレゲーティングは、純粋なB細胞の集団を同定し、T細胞/B細胞のダブレットを除去するために不可欠である。これらのマーカーは、末梢血または骨髄または他のタイプの試料(例えば、組織生検、髄液)においてB細胞を同定するため、側方光散乱(SSC)、前方光散乱(FSC)、または、FSCとSSCの両方に、組み合わせて使用することもできる。CLL細胞をさらに濃縮するより洗練されたゲーティングのためには、CD5とCD27の両方を使用し得る。
各マーカーと、最も頻度の高い表現型異常の一覧:
CD27:CLL細胞と正常B細胞の小分画において陽性
CD5:CLL細胞と正常B細胞の小分画において陽性
CD79b:正常の未成熟および成熟Bリンパ球に比べ、CLL細胞において低発現
CD22:正常の未成熟および成熟Bリンパ球に比べ、CLL細胞において低発現
CD20:正常の未成熟および成熟Bリンパ球に比べ、CLL細胞において低発現
CD200:正常の未成熟および成熟Bリンパ球に比べ、CLL細胞において高発現
ROR1:正常の未成熟および成熟Bリンパ球に比べ、CLL細胞において高発現
CD43:正常の未成熟および成熟Bリンパ球に比べ、CLL細胞において高発現
CD81:B細胞前駆細胞および、未成熟および成熟した両Bリンパ球に比べ、CLL細胞において低発現
CD38:B細胞前駆細胞に比べ、CLL細胞において低発現
骨髄中の全ての形質細胞を同定するためのマーカー:
識別マーカーのリスト:CD38、CD138およびCD229
それらを使用する方法:3つのマーカーの任意の組み合わせを、任意の蛍光色素の位置付けにおいて使用する;そしてまた、3つのマーカーのうちの2つの任意の組み合わせを使用するか、または、(全てではないが)各症例におけるサブセットにおける3つのマーカーのうちの1つのみであっても、使用することが可能である。好ましい組み合わせは、以下に示すようにする:1 ) CD138/CD38/CD229; 2) CD138/CD38, 3) CD138/CD229; 4) CD38/CD229; 5) CD138; 6) CD38); 7) CD229。これらのマーカーのそれぞれ及びその組み合わせのいずれかが、骨髄中の形質細胞または他のタイプの試料(例えば末梢血、組織生検、髄液)を識別するために、側方光散乱(SSC)、前方光散乱(FSC)、または、FSCとSSCの両方に、組み合わせて使用することもできることに留意されたい。
各マーカーと、最も頻度の高い表現型異常の一覧:
CD38:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において低発現
CD27:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において低発現
CD45:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において低発現
CD19:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において低発現(通常は発現せず)
CD81:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において低発現
CD56:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において高発現
CD28:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において高発現
CD117:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において高発現
CyIgkおよびCyIglambda:悪性の形質細胞における発現は、1つまたは他のIg軽鎖のいずれかに限定されるがバランスのとれた分布を示す(正常な形質細胞中におけるCyIgk/CyIglambdaの比は通常は3と0.5の間の範囲)
SSC:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において強度が増加または減少。
FSC:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において強度が増加または減少。
Claims (12)
- ヒト被験体におけるB細胞前駆体ALL(BCP-ALL)のフローサイトメトリー検出のための試薬組成物であって、少なくとも8種類の相異なる蛍光色素結合化抗体を含むパネルからなり、該パネルは、少なくとも中核となるマーカーであるCD10、CD19、CD20、CD34およびCD45に対する各抗体を含み、そして前記パネルが、CD38、CD81、CyIgμおよびデオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ(NuTdT)に対する抗体の群から選択された1またはそれ以上の抗体をさらに含み、
そして前記パネルが、(a)CD66cおよびCD123に対する各抗体の組合せ;(b)CD304およびCD73に対する各抗体の組合せ;および(c)SmIgκおよびSmIgλに対する各抗体の組合せから選択された1またはそれ以上の抗体の組合せをさらに含み、前記各組合せに含まれる各抗体が同じ蛍光色素を結合化したものであり、そして前記蛍光色素の異なる組合せ同士が識別可能である、試薬組成物。 - 請求項1に記載の試薬組成物であって、前記パネルが、(a)CD66cおよびCD123に対する各抗体の組合せ;(b)CD304およびCD73に対する各抗体の組合せ;および(c)SmIgκおよびSmIgλに対する各抗体の組合せから選択された2またはそれ以上の抗体の組合せをさらに含む、試薬組成物。
- 請求項1または2に記載の試薬組成物であって、以下のマーカーの組合せのうちの1つに対するものである、相異なる蛍光色素結合化抗体を含む、試薬組成物:
(i) CD20、CD45、CD81、CD66c、CD123、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD66cおよびCD123に対する各抗体は同じ蛍光色素が結合化されている;
(ii) CD20、CD45、CD81、CD304、CD73、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD304およびCD73に対する各抗体は同じ蛍光色素を結合化している;
(iii) CD20、CD45、NuTdT、SmIgκ、SmIgλ、CyIgμ、CD19、CD34およびCD10、ただしSmIgκおよびSmIgλに対する各抗体は同じ蛍光色素が結合化されている。 - 請求項3に記載の試薬組成物であって、マーカーであるCD20、CD45、CD81、NuTdT、CD66c、CD123、CD304、CD73、CD34、CD19、CD10およびCD38に直接対応する、相異なる蛍光色素結合化抗体を含み、ただし、CD66c/CD123およびCD304/CD73の各組合せに対する抗体は、同じ蛍光色素が結合化されているものである、試薬組成物。
- 請求項4に記載の試薬組成物であって、マーカーであるCD20、CD45、CD81、NuTdT、CD66c、CD123、CD304、CD73、SmIgκ、SmIgλ、CyIgμ、CD34、CD19、CD10およびCD38に直接対応する、相異なる蛍光色素結合化抗体を含み、ただし、CD66c/CD123、CD304/CD73およびSmIgκ/SmIgλの各組合せに対する抗体は、同じ蛍光色素が結合化されているものである、試薬組成物。
- 少なくとも請求項1−5に記載された1の試薬を含み、必要に応じて、使用説明書、緩衝液、および/または対照試料を含む、微小残存病変(MRD)のフローサイトメトリー検出のための診断キット。
- 以下のマーカーの組み合わせに対応する異なる蛍光色素結合抗体を含む少なくとも2つの試薬組成物を含む、請求項6に記載の診断キット:
(i) CD20、CD45、CD81、CD66c、CD123、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD66cおよびCD123に対する各抗体は同じ蛍光色素が結合化されている;
(ii) CD20、CD45、CD81、CD304、CD73、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD304およびCD73に対する各抗体は同じ蛍光色素を結合化している;
(iii) CD20、CD45、NuTdT、SmIgκ、SmIgλ、CyIgμ、CD19、CD34およびCD10、ただしSmIgκおよびSmIgλに対する各抗体は同じ蛍光色素が結合化されている。 - 以下のマーカーの組み合わせに対応する異なる蛍光色素結合抗体を含む試薬組成物を含む、請求項7に記載の診断キット:
(i) CD20、CD45、CD81、CD66c、CD123、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD66cおよびCD123に対する各抗体は同じ蛍光色素が結合化されている;
(ii) CD20、CD45、CD81、CD304、CD73、CD34、CD19、CD10およびCD38、ただしCD304およびCD73に対する各抗体は同じ蛍光色素を結合化している。 - 以下の工程からなる、細胞、好ましくはリンパ球を含む、生物学的試料における微小残存病変(MRD)を検出するための多色フローサイトメトリーの方法:
(i) 請求項1−5のいずれか1項に記載の試薬組成物で試料を染色し、
(ii) 前記試料をフローサイトメトリーに供し、
(iii) 選択マーカーの発現を前記試薬組成物中に含まれる抗体によって検出し細胞をゲーティングし、
(iv) 複数のマーカーの発現プロファイルに基づき、正常及び悪性細胞を区別する。 - 試料がリンパ球を含むものである請求項9に記載の方法。
- 工程(iv)が多変量解析を含むものである請求項9または10に記載の方法。
- 多変量解析が主成分分析(PCA)を含むものである請求項11に記載の方法。
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