JP6246167B2 - 悪性のホルモン感受性前立腺がんのマーカーとしてのホスホジエステラーゼ4d7 - Google Patents
悪性のホルモン感受性前立腺がんのマーカーとしてのホスホジエステラーゼ4d7 Download PDFInfo
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Description
(a)試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE4D7の発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約−2から+2の間、好ましくは約0である当該ステップとを有する当該方法に関係がある。
(a)個体中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された上記発現を対照レベルと比較するステップとを有するデータ収集の方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE4D7の発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいてがんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップとを有する免疫学的検定であって、上記検査するステップは、PDE4D7に特異的に結合する抗体の使用に基づく当該免疫学的検定に関係がある。
(a)試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE4D7の発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約−2から+2の間、好ましくは約0である当該ステップとを有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現及び/又は対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(b)におけるレベルと比較してステップ(a)の発現のレベルを分類するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE4D7の発現の増加したレベルを持つと分類された場合に、上記個体を悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップとを有する当該方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現及び/又は対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)のPDE4D7の発現とステップ(b)におけるPDE4D7及び/又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE4D7の発現の増加したレベルを持つ場合、ステップ(c)において得られた結果に基づいて、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップとを有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)PDE4D7の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE4D7酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE4D7の活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE4D7タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE4D7の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE4D7に対して特異的なmiRNA、
(f)PDE4D7のアンチセンス分子、
(g)PDE4D7に対して特異的なsiRNA、
(h)PDE4D7発現産物に対して又はPDE4D7タンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE4D7タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
(j)PDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する阻害性医薬組成物に関係がある。
(a)PDE4D7の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE4D7酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE4D7の活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE4D7タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE4D7の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE4D7に対して特異的なmiRNA、
(f)PDE4D7のアンチセンス分子、
(g)PDE4D7に対して特異的なsiRNA、
(h)PDE4D7発現産物に対して又はPDE4D7タンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE4D7タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
(j)PDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療又は予防のための阻害性医薬組成物に関係がある。
(a)PDE4D7の活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE4D7酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE4D7の活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE4D7タンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE4D7をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE4D7のmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する刺激性医薬組成物に関係がある。本発明の好ましい実施の形態では、上記阻害性又は上記刺激性医薬組成物が、PDE4D7の発現レベルに依存して前立腺がんの治療のために用いられ、上記発現のレベルは、(a)試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップ、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップ、及び
(c)測定されたPDE4D7の発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップ
に従って決定及び/又は監視される。
ID NO:1に記載の特定のエクソンの組み合わせと関係がある。この用語は、また、変異体7としてスプライシングされるホスホジエステラーゼ4DをコードするmRNA転写産物由来のDNA分子、好ましくはcDNA分子にも関係がある。
NO:1に示されている配列の相補的DNA配列である。オリゴヌクレオチド配列は、また、SEQ ID NO:1に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するDNA配列又はSEQ ID NO:2に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するアミノ酸配列をコードするDNA配列に相補的である。
NO:1に示されている配列の相補的DNA配列である。上記プローブ配列は、また、SEQ ID NO:1に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するDNA配列又はSEQ ID NO:2に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するアミノ酸配列をコードするDNA配列に相補的である。
X、Bodipy TMR−X、ローダミン、ローダミンレッド−X、テキサスレッド、テキサスレッド−X、Bodipy TR〜X、Cy3.5−Osu、Alexa Fluor、Dylight
Fluor及び/又はCy5.5−Osuが用いられる。本発明のより好ましい実施の形態では、蛍光標識の6〜FAM、HEX、TET、ROX、Cy3、Cy3−Osu、Cy5、Cy5−Osu、テキサスレッド又はローダミンが用いられる。
linked immunosorbent assay)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降測定法、沈降素反応、ゲル内拡散沈降素反応、免疫拡散測定法、凝集アッセイ、例えばラテックス凝集、補体結合測定法、免疫放射定量測定法、蛍光免疫測定法、例えばFIA(fluorescence-linked immunoassay)、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法(ECLIA)及びプロテインA免疫測定のような技術を用いる競合及び非競合測定系を含んでいる。そのような測定法は、ルーチンであり、当業者にはよく知られている。
(a)悪性のホルモン感受性前立腺がんを患っている疑いがある少なくとも1つの個体から得られる少なくとも1つの試料中のPDE4D7発現産物又はPDE4D7タンパク質の発現を検査するステップと、
(b)悪性のホルモン感受性前立腺がんを患っていない少なくとも1つの個体から得られる少なくとも1つの対照試料中のPDE4D7発現産物又はPDE4D7タンパク質の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)との上記発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいて、悪性のホルモン感受性前立腺がんの存在若しくは病期又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を判断するステップと
を有する当該方法に関係がある。
(a)PDE4D7のレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE4D7の発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約−2から+2の間、好ましくは約0である当該ステップと
を有する当該方法に関係がある。
(a)個体中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された上記発現を対照レベルと比較するステップと
を有するデータ収集の方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE4D7の発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいて悪性のホルモン感受性前立腺がんの存在若しくは病期又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を判断するステップと
を有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE4D7の発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約〜2から+2の間、好ましくは約0である当該ステップとを有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現を検査する及び/又は対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(b)におけるレベルと比較してステップ(a)の発現のレベルを分類するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE4D7の発現の増加したレベルを持つと分類された場合に、上記個体を悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップと
を有する当該方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現を検査すること及び/又は対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)のPDE4D7の発現とステップ(b)におけるPDE4D7及び/又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE4D7発現の増加したレベルを持つ場合、ステップ(c)において得られた結果に基づいて、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップと
を有する当該免疫学的検定に関係がある。
Nucleotide Phosphodiesterase in Health and Disease, CRC Press 2006から得られる。
阻害剤の表
NO:1若しくは6又はその相補鎖に含まれる配列に対応する核酸を意味する。好ましくは、本発明のアンチセンス分子は、本発明に係るPDE4D7発現産物の少なくとも一部に相補的な配列を有する。PDE4D7のコード領域の配列に相補的なアンチセンス分子が用いられるが、転写領域及び非翻訳領域に相補的なアンチセンス分子が好ましい。
antibody)によって悪性のホルモン感受性前立腺がん細胞及び組織を標的にする及び破壊する可能性を認識するであろう。従って、本発明の具体的な実施の形態では、本明細書において上記に定義された抗体又はそのフラグメントは、治療薬又は細胞毒性薬に結合し得る。上記「治療薬」という用語は、細胞、組織又は有機体全体に治療効果を与えることができる任意の化合物、薬物、小分子又は薬剤を意味する。そのような化学物質の例は、当業者には既知である。上記「細胞毒性薬」という用語は、細胞又は組織に毒性作用を与えることができる任意の化合物、薬物、小分子又は薬剤を意味する。そのような化学物質は、例えば、内因性の細胞毒性エフェクタ系を活性化させる化合物及び放射性同位元素、ホロ毒素、修飾毒素、毒素の触媒サブユニット又は定義された条件下で細胞死を引き起こす通常細胞の表面に存在しない任意の分子若しくは酵素を有している。この用語は、また、当該分野において既知の放射性同位元素、固有の又は誘発された内因性の細胞毒性エフェクタ系、チミジンキナーゼ、エンドヌクレアーゼ、RNAse、α毒素、リシン、アブリン、緑膿菌外毒素A、ジフテリア毒素、サポリン、モモルジン、ゲロニン、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、α−サルシン及びコレラ毒素を結合する追加の抗体(又はその補体結合を含む部分)も含んでいる。この用語は、また、細胞毒性プロドラッグも意味する。「細胞毒性プロドラッグ」により、通常細胞内に存在する酵素により細胞毒性化合物に変化する非毒性化合物が意味される。本発明によって用いられる細胞毒性プロドラッグは、安息香酸マスタードアルキル化剤のグルタミル誘導体、エトポシド又はマイトマイシンCのリン酸塩誘導体、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン及びドキソルビシンのフェノキシアセトアミド誘導体を含んでいる。
(a)試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップ、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップ、及び
(c)測定されたPDE4D7の発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップ
に従って決定及び/又は監視される。上記PDE4D7のレベルは、本明細書において上述した核酸、タンパク質又は活性レベルに基づいて決定される。更に、試料中の本明細書において上記に定義された参照遺伝子のレベルが決定される。この実施の形態に関して好ましい参照遺伝子は、本明細書において上述したようにPDE4D5である。
TX.原発腫瘍が評価できない
T0.原発腫瘍を認めない
T1.触知不能又は画像では診断不可能な明らかでない腫瘍
T1a.組織学的に切除組織の5%以下に偶発的に発見される腫瘍
T1b.組織学的に切除組織の5%を超える偶発的に発見される腫瘍
T1c.針生検により確認される腫瘍(例えば、PSAの上昇による)
T2.前立腺に限局する腫瘍(針生検により片葉又は両葉に発見され、触知不能又は画像では診断不可能な腫瘍はT1cに分類される。)
T2a.片葉の1/2以内を侵している腫瘍
T2b.片葉の1/2を超えて侵しているが、両葉には及ばない腫瘍
T2c.両葉を侵している腫瘍
T3.前立腺被膜を超えて広がる腫瘍(前立腺尖部又は前立腺被膜内(ただし、被膜を超えない)への浸潤はT3ではなく、T2に分類される。)
T3a.被膜外へ進展(一側性又は両側性)
T3b.精嚢に浸潤する腫瘍
T4.精嚢遺体の隣接組織(膀胱頚部、外括約筋、直腸、挙筋又は骨盤壁)に固定された又は浸潤する腫瘍
N1.所属リンパ節に浸潤する腫瘍
M1a.所属リンパ節以外に浸潤する腫瘍
M1b.骨に浸潤する腫瘍
M1c.他の部位に浸潤する腫瘍
G.病理組織学的分化度
GX.分化度が評価できない
G1.高分化(軽度異型)(グリーソン2−4)
G2.中分化(中等度異型)(グリーソン5−6)
G3−4.低分化/未分化(高度異型)(グリーソン7−10)
Tのカテゴリは、身体的検査、画像化、内視鏡、生体及び生化学的検査であり、Nのカテゴリは、身体的検査及び画像化検査であり、Mのカテゴリは、身体的検査、画像化、骨格調査及び生化学的検査であり、悪性前立腺がんのステージIないしIVは以下の体系に対応する。
ステージI: T1a;N0;M0;G1
ステージII: T1a;N0;M0;G2,3−4、又は
T1b,c;N0;M0;任意のG、又は
T1,T2;N0;M0;任意のG
ステージIII: T3;N0;M0;任意のG
ステージIV: T4;N0;M0;任意のG、又は
任意のT;N1;M0;任意のG、又は
任意のT;任意のN;M1;任意のG
ステージIVは、ホルモン抵抗性前立腺がんを含まない。
図1A及びBに示されている個体及び試料から、RNAを分離し、標準手順によりcDNAに転写した。
DNAのコンタミネーションがないことを確実にするために、デオキシリボヌクレアーゼを用いてRNA試料を処理した。cDNAの合成の前に、デオキシリボヌクレアーゼI(インビトロジェン社)を用いて37℃で30分間RNA試料を処理した。その後、製造業者のガイドラインの通りにqPCR解析のための一本鎖DNAを合成するためにスーパースクリプトVilo(インビトロジェン社)を用いて1μgのRNA試料を処理した。その後、リボヌクレアーゼH1を用いて37℃で30分間DNA試料を処理した。
ROX添加7.5μlPlatinum qPCR SyperMix-UDG(インビトロジェン社)
2.2μlヌクレアーゼフリー水
0.1μl 100pmol/μlプローブ
0.1μl 100pmol/μl順方向プライマ
0.1μl 100pmol/μl逆方向プライマ
各反応ウェルの体積の合計は、cDNAを含めて15μlであった。
PDE4D7に関するRT−PCRのために以下のオリゴヌクレオチドプライマ及びプローブを用いた。すなわち、101の長さの生成物を生じる順方向プライマ5´−TGCCTCTGAGGAAACACTAC−3´(SEQ ID NO:3)、逆方向プライマ5´−GCTGAATATTGCGACATGAAAG−3´(SEQ ID NO:4)を用いた。
データの完全性を最大するために、全てのアッセイを4通り行った。GAPDH参照プローブも含められており、これを全ての連続データの基準とした。
種々のRT−PCRの実験を標準化及び比較するためにddCt法を行った。マニュアルで閾値を観察することにより、Ct値を得た。各プローブのセットは、同等の効率において指数関数的に増幅していた。特に以下のステップを行った。
1)実験試料(ES)のdCtを与えるために、参照物と関心のある遺伝子(関心のある遺伝子から差し引かれたGAPDH)とのサイクル数(Ct)の差を計算した。
2)(LNCaP)(C)に対して比較される基準として1つの試料を選択し、そのdCtを計算した。
3)dCt(ES)−dCt(C)=ddCtによりサイクル数の変化を導き出した。
4)各サイクル後のDNAの倍加を考慮するために、2−ddCtにより最終的な比較(comparable)発現値を導き出した。従って、LNCaPと比較したmRNAの量が示された。
各プローブのセットについて、Ct(サイクル数)値を得た。これは、指数増殖期の間に増幅曲線を横切るベースラインを見つけることにより引き出した。ベースラインは、各実験において得られた曲線に従って動的に生成した。その後、GOIのCt(交差又はサイクル)値を基準のGAPDHのCt値から差し引いた。式Ct(GAPDH)−Ct(GOI)=dCtによって、GOIのCt値は参照遺伝子よりも常に大きいと仮定すると、dCtの値は負の数、すなわち−dCtの値になる。各サイクルの倍加作用に基づいて、比較発現値=2−dCtによって絶対値を決定した。
良性対悪性(中央値の差)の0.00025のp値のT検定(2-tailed)に基づいて、結果が得られた。この図は、一方では正常及び良性組織と他方では悪性前立腺組織との間に相対的な発現の著しい増加が存在することを示している。
種々の患者のパネルからヒトPDE4D7及び参照遺伝子としてのヒトPDE4D5の相対的な遺伝子の発現を評価した。
PDE遺伝子発現実験のqPCR測定に用いた試料の詳細は、以下の表1及び表2に与えられている。
表1:Origene社のヒト前立腺がん組織パネルI(HPRT501、Origene社)
(表注:gender(性別)、Male(男性)、tissue(組織)、Prostate/Prostate(前立腺/前立腺)、appearance(外観)、Normal(正常)、Lesion(病変)、Tumor(腫瘍)、diagnosis(診断)、Adenocarcinoma of prostate(前立腺がん)、Carcinoma of bladder(膀胱がん)、Carcinoma of bladder、urothelial(膀胱、尿路上皮がん)、Hyperplasia of prostate(前立腺の過形成)、atypical(異型)、Glandular hyperplasia of prostate(前立腺の腺過形成)、Adenoma of prostate(前立腺の腺腫)、tumor grade(腫瘍悪性度)、Gleason Score(グリーソンスコア)、Poorly differentiated(低分化)、Not Reported(報告なし)、differentiated(分化)、NULL(空))
表2:Origene社のヒト前立腺がん組織パネルII(HPRT502、Origene社)
(表注:sample diagnosis from pathology verification(病理検査からのサンプル診断)、within normal limits(正常範囲内)、not applicable(不適用)、Prostate/Lymph node(前立腺/リンパ節)、metastatic(転移性)、表1の表注参照)
センスプライマ配列:GCAGCATGAGAAGTCCAAGA(SEQ ID NO:7)
アンチセンスプライマ配列:TGTATGTGCCACCGTGAAAC(SEQ ID
NO:8)
プローブ配列:TCGGTTTCTCCCAAGCTCTCTCCAGTGATAAACCGA(FAM標識)(SEQ ID NO:12)
センスプライマ配列:CGGAATGGAACCCTATCTTGTC(SEQ ID
NO:10)
アンチセンスプライマ配列:TTGGTCGTTGAATGTTCTCTGAT(SEQ ID
NO:11)
プローブ配列:CCTCTCGCCTTCAGACAGTTGGAACAAGGAGAGG(FAM標識)(SEQ ID NO:12)
Biosystems社のGeneAmp mastermix(2x)、13.5μLのRNAse/DNAseフリー水及び2μLのPrimerDesign PerfectProbe primermix(Primer
Design社、UK)を加えた。以下のPCRのプロトコルで、すなわち、50℃で2分、95℃で10分、95℃で15秒、蛍光をレコードする間50℃で30秒、72℃で15秒及び最後の3ステップを50回繰り返して全ての試料を解析した。
ヒトPDE4D5アイソフォームの遺伝子発現レベルは、上述したヒト前立腺組織に関して決定した。相対的発現レベルは、4つの定義された前立腺組織(「正常」、「病変」、「過形成」、「腫瘍」)によって決定された。グループ「病変」、「過形成」及び「腫瘍」についての発現レベルは、「正常」グループのCT値の中央値に対する「病変」、「過形成」、「腫瘍」グループの個々の患者の組織それぞれについてCT値の比を求めることによって標準化された値として上記のように計算した。「正常」グループの個々の患者の組織それぞれについても、このグループの発現値の中央値が1であるように同じことを行った。
ヒトPDE4D7アイソフォームの遺伝子発現レベルは、上述したヒト前立腺組織に関して決定した。相対的発現レベルは、4つの定義された前立腺組織(「正常」、「病変」、「過形成」、「腫瘍」)によって決定された。グループ「病変」、「過形成」及び「腫瘍」についての示された発現レベルは、「正常」グループのCT値の中央値に対する「病変」、「過形成」、「腫瘍」グループの個々の患者の組織それぞれについてCT値の比を求めることによって標準化された値として上記のように計算した。「正常」グループの個々の患者の組織それぞれについても、このグループの発現値の中央値が1であるように同じことを行った。
続いて、種々のペアワイズ比較のためにAUC(曲線下面積)を決定するため、受信者動作特性(ROC)曲線解析を行った。図11に、診断能力を評価するためのPDE4D7遺伝子発現の受信者動作特性曲線が示されている。このROC解析は、PDE4D7の発現レベルに基づく良性の前立腺組織と悪性の前立腺組織との区別が約80%の感度(偽陰性率)レベルにおいて80%よりも大きい特異性(偽陽性率)で可能である証拠を与えた。
上述したヒト前立腺組織についてヒトPDE4D7及びヒトPDE4D5アイソフォームの遺伝子発現レベルを決定した。4つの定義された前立腺組織(「正常」、「病変」、「過形成」、「腫瘍」)によって相対的な発現レベルを決定した。PDE4D7の相対的発現レベルは、ヒトPDE4D5の個々のCt値からヒトPDE4D7の個々のCt値を差し引くことによって計算した。典型的には、これは、約0(+2から−2まで)の「正常」の発現値の分布をもたらす。また、非腫瘍(「正常」、「病変」、「過形成」)試料と腫瘍(「腫瘍」)試料との最適なカットオフ値は、−1から+1までのような値である。
続いて、種々のペアワイズ比較のためにAUC(曲線下面積)を決定するため、受信者動作特性(ROC)曲線解析を行った。図14に、診断能力を評価するためのPDE4D7遺伝子発現の受信者動作特性曲線が示されている。このROC解析は、前立腺PDE指数に基づく良性の前立腺組織と悪性の前立腺組織との区別が約80%の感度(偽陰性率)レベルにおいて80%よりも大きい特異性(偽陽性率)で可能である証拠を与えた。
PDE4D5及びPDE4D7の両方の発現からPPIを決定するための検査手順を簡単にするために、単一qPCR反応において両方の遺伝子についてCT値を決定する多重アッセイを開発した。
続いて、種々のペアワイズ比較のためにAUC(曲線下面積)を決定するため、受信者動作特性(ROC)曲線解析を行った。図17に、診断能力を評価するためのPDE4D7遺伝子発現の受信者動作特性曲線が示されている。このROC解析は、前立腺PDE指数に基づく良性の前立腺組織と悪性の前立腺組織との区別が約80%の感度(Sensitivity)(偽陰性率)レベルにおいて80%よりも大きい特異性(Specificity)(偽陽性率)で可能である証拠を与えた。
エクセリジェンスアッセイのために、5000セルの播種値(seeding value)から37℃、5%CO2においてLNCaP細胞を成長させた。最終的なプレーティング体積は、200μlであった。E-Plate 96 wellのプレートをロシェ(Roche)社から得た(Cat NO 05232368001)。リアルタイムの電気インピーダンス測定中に成長データを得た。増殖能及び形態学的変化のないことを調べるために、アッセイの最初のプレーティングダウンフェーズの12時間後、すなわち12時間ないし60時間後に測定を行った。細胞は、アンドロゲンが存在しないと評価された。3通りの値のみのT検定を用いて、種々の成長速度の有意性を計算した。図18から分かるように、10μMのPDE4選択的阻害剤ロリプラムを添加したLNCaP前立腺がん細胞の培養は、細胞成長のリアルタイムの測定において細胞増殖の著しい抑制(p<0.01)をもたらす。細胞増殖の平均阻害レベルは、約50%であり、これは約10μMの化合物のIC50をもたらす。約2μMの体外のPDE4の50%阻害についての体外のIC50と比較して、10μMの体内のIC50は、PDE4の活性のために増殖阻害効果が大きいことを結論づける。
アイテム1:悪性のホルモン感受性前立腺がんのマーカーとして用いるためのホスホジエステラーゼ4D7(PDE4D7)であって、悪性のホルモン感受性前立腺がん組織における発現を正常な組織又は良性の前立腺腫瘍組織における発現と比較すると、上記マーカーの発現が増加する当該ホスホジエステラーゼ4D7。
アイテム2:悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を診断、検出、監視又は予知するための組成物であって、PDE4D7発現産物又はタンパク質に対する核酸親和性リガンド及び/又はペプチド親和性リガンドを有する当該組成物。
アイテム3:上記核酸親和性リガンド又はペプチド親和性リガンドが、造影剤として機能するために修飾されたアイテム2に記載の組成物。
アイテム4:上記親和性リガンドが、PDE4D7発現産物に対して特異的なオリゴヌクレオチドのセット、PDE4D7発現産物に対して特異的なプローブ、PDE4D7発現産物又はPDE4D7タンパク質に対して特異的なアプタマ、PDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体であるアイテム2に記載の組成物。
アイテム5:悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を診断、検出、監視又は予知するマーカーとしてのPDE4D7の使用。
アイテム6:悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を検出、診断、監視又は予知する方法であって、少なくとも試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップを有する当該方法。
アイテム7:上記決定ステップが、核酸若しくはタンパク質のレベルの測定により又はPDE4D7の生物学的活性の決定により達成されるアイテム6に記載の方法。
アイテム8:測定された前記核酸若しくはタンパク質レベル又は測定された前記生物学的活性を対照レベルと比較する追加のステップを有するアイテム7に記載の方法。
アイテム9:悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を診断、監視又は予知する方法であって、良性の前立腺腫瘍と悪性のホルモン感受性前立腺がんとを区別し、
(a)核酸若しくはタンパク質レベルの測定により又はハウスキーピング遺伝子、好ましくはGAPDHの生物学的活性の決定により試料中のPDE4D7のレベルを決定するステップと、
(b)核酸若しくはタンパク質レベルの測定により又はハウスキーピング遺伝子、好ましくはGAPDHの生物学的活性の決定により試料中のハウスキーピング遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)PDE4D7の測定された核酸若しくはタンパク質レベル又は測定された生物学的活性を上記ハウスキーピング遺伝子、好ましくはGAPDHの発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値は、約0.1から100の間、好ましくは約4.7であり、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示す当該ステップと
を有する当該方法。
アイテム10:少なくとも
(a)個体内においてPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された上記発現を対照レベルと比較するステップと
を有するデータ収集の方法。
アイテム11:上記診断、検出、監視、予知又はデータ収集が、個体から得られる試料に関して行われるアイテム2に記載の使用又はアイテム6ないし10のいずれか一項に記載の方法。
アイテム12:悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を検出、診断、監視又は予知する免疫学的検定であり、少なくとも
(a)個体から得られた試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE4D7の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE4D7の発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいてがんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップと
を有する免疫学的検定であって、上記検査するステップは、PDE4D7に特異的に結合する抗体の使用に基づく当該免疫学的検定。
アイテム13:上記試料が、組織試料、生検試料、尿試料、尿沈渣試料、血液試料、唾液試料、精液試料又は循環腫瘍細胞を有する試料であるアイテム11に記載の方法又はアイテム12に記載の免疫学的検定。
アイテム14:(a)PDE4D7の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE4D7酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE4D7の活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE4D7タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE4D7の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE4D7に対して特異的なmiRNA、
(f)PDE4D7のアンチセンス分子、
(g)PDE4D7に対して特異的なsiRNA、
(h)PDE4D7発現産物に対して又はPDE4D7タンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE4D7タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
(j)PDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する医薬組成物。
アイテム15:(a)PDE4D7の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE4D7酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE4D7の活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE4D7タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE4D7の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE4D7に対して特異的なmiRNA、
(f)PDE4D7のアンチセンス分子、
(g)PDE4D7に対して特異的なsiRNA、
(h)PDE4D7発現産物に対して又はPDE4D7タンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE4D7タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
(j)PDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療又は予防のための医薬組成物。
アイテム16:悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療又は予防のための医薬組成物のための
(a)PDE4D7の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE4D7酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE4D7の活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE4D7タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE4D7の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE4D7に対して特異的なmiRNA、
(f)PDE4D7のアンチセンス分子、
(g)PDE4D7に対して特異的なsiRNA、
(h)PDE4D7発現産物に対して又はPDE4D7タンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE4D7タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び/又は
(j)PDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の使用。
アイテム17:がん、好ましくは前立腺がん、より好ましくは悪性のホルモン感受性前立腺がんを検出、診断、監視若しくは予知するため又はがんの治療のためのPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE4D7タンパク質に対して特異的な抗体変異体の使用。
アイテム18:上記悪性のホルモン感受性前立腺がんが、ホルモン感受性ステージIないしIVの前立腺がん、ホルモン感受性再発前立腺がん又はホルモン感受性転移前立腺がんであるアイテム1に記載のホスホジエステラーゼ、アイテム2ないし4のいずれか一項に記載の組成物、アイテム5、11又は13記載の使用、アイテム6ないし11若しくは13のいずれか一項に記載の方法、アイテム12若しくは13に記載の免疫学的検定、アイテム14若しくは15に記載の医薬組成物又はアイテム16若しくは17に記載の使用。
Claims (9)
- 良性の前立腺腫瘍と悪性のホルモン感受性前立腺がんとを区別する免疫学的検定であって、
(a)前立腺から得られた試料中のホスホジエステラーゼ4D7(PDE4D7)の発現レベルを決定するステップと、
(b)前記試料中の参照遺伝子の発現レベルを決定するステップと、
(c)測定された前記PDE4D7の発現レベルを前記参照遺伝子の発現レベルに基準化するステップと、
(d)基準化された前記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであり、前記カットオフ値を上回る基準化された発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は−2から+2であるステップと、
を有する、免疫学的検定。 - 請求項1記載の免疫学的検定に基づいて、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化する、免疫学的検定。
- 前記発現の検査又は決定が、PDE4D7タンパク質レベルの測定により達成される、請求項1記載の免疫学的検定。
- 測定された前記タンパク質レベルが、対照レベルと比較される、請求項3記載の免疫学的検定。
- 前記参照遺伝子が、異なるホスホジエステラーゼであるPDE4D5、又は、GAPDH若しくはPBGDから選択されるハウスキーピング遺伝子である、請求項1記載の免疫学的検定。
- 前立腺特異抗原(PSA)のレベルが決定される、請求項1記載の免疫学的検定。
- 2.5ないし4.0ng/mlのPSAレベルは悪性のホルモン感受性前立腺がんを示す、請求項6記載の免疫学的検定。
- 前記前立腺から得られた試料が、組織試料、生検試料又は前立腺から分泌されるエキソソームを含む試料である、請求項1記載の免疫学的検定。
- 前記悪性のホルモン感受性前立腺がんが、ホルモン感受性ステージIないしIVの前立腺がん、ホルモン感受性再発前立腺がん又はホルモン感受性転移前立腺がんである、請求項1記載の免疫学的検定。
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