JP6241779B2 - 防腐剤および外用組成物、ならびに着色低減方法 - Google Patents

Description

本発明は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体を含有する防腐剤および外用組成物、ならびに着色低減方法に関する。

従来より、ヒノキチオールは医薬や化粧品の防腐剤として用いられている。このヒノキチオールは、紫外線等の光に不安定であることから、たとえば、特許文献１〜４において、ヒノキチオールを金属化合物や金属イオンを共存させて安定化させることが行われている。ただし、ヒノキチオールは金属化合物や金属イオンと共存させた場合には、多くの場合着色してしまい、汎用性に難があるという問題を有している。
この着色の問題に対して、たとえば、特許文献５では、ヒノキチオール−アルミニウム錯体の着色を抑えるためにキレート剤を添加する技術が記載されている。

特許第２７７２４４５号公報 特開平８−１８３９９７号公報 特開平７−１３８１５５号公報 特開平９−１４３０４５号公報 特開２０００−１１９１１５号公報

しかしながら、ヒノキチオールと金属と共存させることによる着色は、所望の色が変色してしまうこととなり、汎用性に欠けるとともに、製品として問題となる。従って、ヒノキチオールと金属とを混合しても着色しないことが望まれている。

本発明は、上記問題点に鑑みなされたものであり、ヒノキチオールと金属化合物との混合物や、ヒノキチオールの金属錯体による着色が低減、防止された防腐剤および外用組成物、ならびに着色低減方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、ヒノキチオールと金属化合物との混合物や、ヒノキチオールの金属錯体に特定の物質を添加することにより、着色を低減あるいは無色化することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体による着色が低減された汎用性の高い防腐剤、外用組成物および着色低減方法を提供するものである。

本発明の防腐剤、外用組成物および着色低減方法は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体による着色を低減、防止して、ほぼ無色にすることができるため、汎用性に富み、種々の製品に使用することができる。

以下、本発明の実施形態について説明する。

本発明の防腐剤および外用組成物は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物、またはヒノキチオールの金属錯体を含み、さらに、ＳＨ基を有する化合物を含んでいる。また、本発明の着色低減方法は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物、またはヒノキチオールの金属錯体に、ＳＨ基を有する化合物を添加することを特徴とする。
このＳＨ基を有する化合物により、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体の色を低減又は無色化することができる。これにより、好ましくない着色を防止することができるため、汎用性を向上させることができる。

本発明において、ヒノキチオールの塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、銅塩、亜鉛塩等の金属塩類等の無機塩、ジエタノールアミン塩、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール塩、トリエタノールアミン塩等のアルカノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩等のヘテロ環アミン塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、リジン塩、ヒスチジン塩等の塩基性アミノ酸塩等の有機塩類等を挙げることができる。ここで塩基性アミノ酸としては、Ｄ体、Ｌ体又はこれらの混合物であってもよい。本発明では、ヒノキチオールやその塩を１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。
上記ヒノキチオールの金属錯体としては、たとえば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、マンガン、カルシウム、銅、銀等の種々の金属イオンと錯体があるが、特に限定されるものではない。しかしながら、この中で特に着色による汎用性が欠け、本発明において好ましい錯体として、ヒノキチオールの銅錯体が挙げられる。

上記金属化合物における金属としては、銅、亜鉛、アルミニウム、カルシウムが好ましいものとして挙げられ、中でも銅が特に好ましい。
上記銅化合物としては、特に限定がなく従来公知のものを広く使用できるが、例えば塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、塩化アンモニウム銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体、炭酸銅（ＩＩ）、クエン酸銅（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、４−シクロヘキシル酪酸銅、塩化二アンモニウム銅（ＩＩ）、二燐酸銅（ＩＩ）、弗化銅（ＩＩ）、蟻酸銅（ＩＩ）、グルコン酸銅（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）、沃化銅（Ｉ）、ナフテン酸銅、硝酸銅（ＩＩ）、オレイン酸銅（ＩＩ）、蓚酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、燐酸銅（ＩＩ）、フタル酸銅（ＩＩ）、塩化カリウム銅（ＩＩ）、ロダン化銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、硫化銅（ＩＩ）、チオシアン酸銅（Ｉ）、ウスニン酸銅（ＩＩ）、アデノシン三リン酸銅、アセチルメチオニン銅、アスパラギン酸銅、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、ピロリドンカルボン酸銅、ヒノキチオール銅、ニコチン酸銅化合物、ニコチン酸アミド銅化合物、ピコリン酸銅化合物、ピコリン酸アミド銅化合物、青銅、孔雀石、孔雀石抽出物、ならびにアミノ酸、ペプチドから選ばれる化合物の銅塩、銅錯体および銅複合体等を挙げることができる。アミノ酸、ペプチドから選ばれる化合物の銅塩、銅錯体及び銅複合体としては、たとえば、アスパラギン酸、アセチルメチオニン銅、トリペプチド−１銅、酢酸ビス（トリペプチド−１）銅、塩基性炭酸銅、（銀／銅）ゼオライト、（銅クロロフィリンＮａ／亜硫酸水素Ｎａ）複合物、ＰＣＡ銅メチルシラノール、アセチルチロシネートメチルシラノール銅、サッカロミセス／銅培養物、ＥＤＴＡ−２Ｎａ／銅等が挙げられる。本発明では、これら銅化合物を１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。

上記亜鉛化合物としては、特に限定がなく従来公知のものを広く使用できるが、例えば酸化亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、アルミン酸亜鉛、弗化亜鉛、沃化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、クロム酸亜鉛、安息香酸亜鉛、酢酸亜鉛、パラアミノ安息香酸亜鉛、パラジメチルアミノ安息香酸亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛、パラメトキシ桂皮酸亜鉛、乳酸亜鉛、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド亜鉛、グルコン酸亜鉛、ピクリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、ナフテン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、セバシン酸亜鉛、トリポリリン酸亜鉛ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、カプリン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、ポリホスホン酸亜鉛、コンドロイチン硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、ジンクピリチオン、ヒノキチオール亜鉛、亜鉛ジピコリネート、亜鉛グリセロレート錯体、ビズヒスチジン亜鉛錯体、亜鉛−３，４−ジヒドロキシ安息香酸錯体等の亜鉛錯体もしくは亜鉛塩等を挙げることができる。本発明では、これら亜鉛化合物を１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。

上記アルミニウム化合物としては、特に限定はなく、従来より公知のものを広く使用することができるが、たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、フッ化アルミニウム、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、アルミニウムセスキクロロハイドレート、アラントインクロロヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、クエン酸アルミニウム、ジ−ｄｌ−ピロリドンカルボン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ギ酸アルミニウム、グリシンアルミニウムなどのアミノ酸およびペプチドから選ばれる化合物のアルミニウム塩またはアルミニウム錯体等を挙げることができる。本発明では、これらアルミニウム化合物を１種単独で使用しても良いし、２種以上混合して使用しても良い。

上記カルシウム化合物としては、特に限定はなく、従来より公知のものを広く使用することができるが、たとえば塩化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、安息香酸カルシウム、酢酸カルシウム、ギ酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、臭化カルシウム、硝酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、グリセロリン酸カルシウム又はこれらの水和物が挙げられる。これらは１種単独で用いても良いし、２種以上組み合わせて用いても良い。

なお、ヒノキチオール／金属化合物は、たとえばヒノキチオールと金属化合物とを水、溶剤、可溶化剤（界面活性剤）等と混合し、撹拌することにより得られる。この溶液のまま使用してもよいし、溶剤等を除去し、粉末状にして使用してもよい。

上記ＳＨ基を有する化合物としては、チオール類、２−メルカプト酢酸、３−メルカプトプロピオン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ラクトンチオール、チオグリセリン、チオ乳酸、チオグリコール酸、Ｎ−アミジノシステイン、グルタチオン、チオ尿素およびこれらの塩や誘導体等が挙げられる。なお、チオ尿素は、分子内にはＳＨ基を有していないが、加水分解によりＳＨ基を生じる化合物であり、このようにＳＨ基を生じる化合物も本発明のＳＨ基を有する化合物に含めることとする。さらに、上記の中でも、ＳＨ基に加えて、ＣＯＯＨ基を有する化合物が好ましい。とくに、システイン、グルタチオンが好ましいものとして挙げられる。

上記ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体においては、ヒノキチオールと金属とのモル比が３：１〜１：１であることが好ましい。この範囲では、ヒノキチオールと金属とが塩や錯体を形成しやすくなる。
また、ヒノキチオールに対するＳＨ基を有する化合物とのモル比は、２：１〜１：３が好ましく、１：１〜１：２であることが好ましい。この範囲にすることにより、着色の低減効果を向上させることができる。さらに、上記ＳＨ基を有する化合物は、組成物全体において２重量％未満であることが、沈殿の生成を抑制する上で好ましく、１．５重量％以下であることが好ましい。
上記ヒノキチオールの割合は、防腐力を十分発揮させるために、外用組成物において０．０００１〜１重量％であることが好ましく、０．００１〜０．５重量％であることがより好ましい。

本発明の防腐剤および外用組成物は、亜硫酸塩類を含むことが好ましい。この硫酸塩類としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸バリウム、亜硫酸鉄、亜硫酸モノエタノールアミン、亜硫酸アンモニウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素アンモニウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に亜硫酸ナトリウムが好ましい。亜硫酸塩類により、防腐剤および外用組成物の安定性を向上させることができ、沈殿や変色を防止することができる。この亜硫酸ナトリウムは、組成物全体において０．０２重量以上添加することが好ましい。また、ヒノキチオールと亜硫酸塩類との重量比は、１：１〜１：２であることが好ましい。
さらに、このＳＨ基を有する化合物の安定性を向上させる目的で、アスコルビン酸やその誘導体を添加することが好ましい。このアスコルビン酸やその誘導体の添加量は、０．０１〜１重量％であることが好ましい。
なお、ヒノキチオール／金属化合物を調製する際には、可溶化を促進するための可溶化剤や界面活性剤を使用することが好ましい。この可溶化剤としては、ポリアルキレン変性界面活性剤が好ましく、特にＰＯＥ（４０〜８０）硬化ヒマシ油を好適に用いることができる。
本発明の防腐剤および外用組成物に使用される溶剤としては、エタノール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、カルビトール、ヘキシレングリコール、ＰＥＧ、イソプロパノール等が挙げられる。
また、本発明の防腐剤および外用組成物におけるｐＨは、５〜８が好ましく、６〜７がより好ましい。このｐＨの調整は、従来公知の方法にて、クエン酸等の酸や、水酸化ナトリウム等の塩基により調整すればよい。

本発明の防腐剤は、通常外用剤や化粧料に用いられる原料、例えば香料、色素、界面活性剤、油分、保湿剤、アルコール類、増粘剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、着色防止剤、紫外線吸収・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、栄養剤、抗炎症剤、血管拡張剤、ホルモン剤、収斂剤、抗ヒスタミン剤、皮脂抑制剤、角質剥離・溶解剤、抗脂漏剤、鎮痒剤などの薬剤を配合してもよい。これにより、化粧料や外用医薬として好適に使用できる。つまり、本発明の防腐剤は、他の化粧品や原料等に添加して使用される。
本発明の外用組成物は、そのままで、化粧料や外用医薬として使用できる。また、化粧料としては、化粧水、乳液、クリーム、ヘアトニック等に適用される。

また、本発明の着色低減方法は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体と、ＳＨ基を有する化合物と、を混合することを特徴としている。ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体は、色を有するため、最終の組成物を着色してしまい、汎用性に欠ける。しかしながら、上記のように、ＳＨ基を有する化合物を、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体を含む組成物に添加し、混合することにより、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体による色を低減し、ほぼ無色化することができる。
なお、ＳＨ基を有する化合物は、予めヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体に混合して着色を低減または無色化した後、その他の成分と混合しても、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体を他の成分と混合した後、ＳＨ基を有する化合物を添加して、色を低減または無色化してもよく、添加のタイミングについては問わない。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

＜ヒノキチオール／銅化合物の調製＞
ヒノキチオール０．２５重量部、濃グリセリン２０重量部および可溶化剤であるＰＯＥ６０硬化ヒマシ油５０重量部を加熱しながら溶解した溶液中に、グルコン酸銅０．２６重量部を精製水２９．５９重量部に溶解した水溶液を徐々に加え、撹拌することにより、ヒノキチオール／銅化合物Ａを得た。

＜比較例、実施例＞
下記表１、２の組成に基づき、ヒノキチオール／銅化合物、アスコルビン酸、グルタチオン又はＬ−システイン、亜硫酸ナトリウムおよび精製水を混合して撹拌し、１０％クエン酸水溶液および１％水酸化ナトリウム水溶液にて、ｐＨを約６．５に調整することにより、比較例および実施例に係る組成物を得た。そして、これらの比較例、実施例の組成物について、安定性について、室温（ＲＴ）および４５℃でそれぞれ３０日、９０日で目視にて観察し、その結果を表１、２に記載する。

表より明らかなように、比較例１のＳＨ基を有する化合物を添加しなかった場合には、緑色透明に着色していた。それに対して、実施例１〜２３から明らかなように、比較例１の組成物にＳＨ基を有する化合物である、グルタチオン、Ｌ−システインを添加することにより、無色透明となり、ＳＨ基を有する化合物には、ヒノキチオール／金属化合物に対して着色の低減効果、無色化効果があることがわかる。さらに、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸を添加することにより、安定性が向上することがわかる。

＜防腐力試験＞
比較例１および実施例１の組成物を使用し、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌を接種し、日本薬局方に準拠し、期間を短縮した７日間における各菌種数の減少率を測定することにより防腐力を測定した。その結果を表３に示す。

この結果より、ＳＨ基を有する化合物を添加した場合においても、ほぼ同等の防腐力があることがわかる。

本発明の防腐剤および外用組成物は、ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体による着色を防止して、ほぼ無色にすることができるため、汎用性に富み、化粧品、医薬品等の種々の製品に適用することができる。

Claims (6)

1. ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体と、
   ＳＨ基を有する化合物と、
   を含み、
   前記金属は、銅、アルミニウム、亜鉛およびカルシウムから選択される少なくとも１種であり、
   銀を含まないことを特徴とする防腐剤。
2. 前記ＳＨ基を有する化合物は、２−メルカプト酢酸、３−メルカプトプロピオン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ラクトンチオール、チオグリセリン、チオ乳酸、チオグリコール酸、Ｎ−アミジノシステイン、グルタチオン、チオ尿素およびこれらの塩から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の防腐剤。
3. 前記ＳＨ基を有する化合物は、システイン、グルタチオンの少なくともいずれか１種であることを特徴とする請求項１または２に記載の防腐剤。
4. さらに、亜硫酸塩類を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の防腐剤。
5. ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体と、
   ＳＨ基を有する化合物と、
   を含み、
   前記金属は、銅、アルミニウム、亜鉛およびカルシウムから選択される少なくとも１種であり、
   銀を含まないことを特徴とする外用組成物。
6. ヒノキチオールと金属化合物との混合物又はヒノキチオールの金属錯体と、
   ＳＨ基を有する化合物と、
   を混合することを特徴とする、着色低減方法であって、
   前記金属は、銅、アルミニウム、亜鉛およびカルシウムから選択される少なくとも１種であり、
   銀を含まない、着色低減方法。