JP6222999B2

JP6222999B2 - 点眼剤

Info

Publication number: JP6222999B2
Application number: JP2013117221A
Authority: JP
Inventors: 昌志伊藤
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-03
Filing date: 2013-06-03
Publication date: 2017-11-01
Anticipated expiration: 2033-06-03
Also published as: JP2014234368A

Description

本発明は、点眼剤に関する。

トラニラストは、アレルギー性疾患の治療剤として臨床上使用されており、例えば、眼科領域においても、アレルギー性結膜炎治療剤としてトラニラストを含有する点眼剤が臨床上使用されている（非特許文献１）。

角膜は、外界から順に、角膜上皮、ボーマン膜、角膜実質、デスメ膜及び角膜内皮の５層で形成されている。また、角膜上皮は涙で覆われており、涙は角膜上皮側から順に、ムチン層、涙液及び油層で形成されている。角膜上皮は外界と角膜実質との間のバリアとして機能している。すなわち、アレルゲン等の外界からの刺激物質並びに涙液中に存在する物質及び病原体等が、角膜上皮から角膜実質へ浸透するのを制御することにより、角膜の恒常性は維持される。角膜上皮のバリア機能の低下は、アレルゲン等が角膜実質へ侵入する危険が増すのみならず、涙液由来の炎症性メディエーターの角膜実質への浸透性の亢進を促し、眼のアレルギー疾患等の発症又は悪化につながるおそれがある。

例えば、アレルギー性結膜炎の患者の涙液中には、ＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインが高濃度で検出される。アレルギー性結膜炎の患者における角膜上皮のバリア機能が低下すれば、涙液中の炎症性サイトカインが角膜実質まで浸透し、それによって角膜実質が刺激され、強力な好酸球遊走因子であるエオタキシン産生が誘導され、アレルギー症状の悪化を助長されることになる。

このように、角膜上皮のバリア機能が一旦低下すると、アレルゲン等の角膜実質への進入、炎症性メディエーターの透過性の亢進、角膜実質細胞の活性化、炎症関連分子の発現及び分泌そして角膜での炎症の助長という悪循環が生じる。つまり、角膜上皮のバリア機能の維持が、アレルギー症状の発症を抑える予防の観点から重要となる。

角膜上皮のバリア機能の評価方法として、角膜上皮細胞層の電気抵抗値を測定する方法が知られている。この評価方法を利用して、ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能亢進剤が見出されている（特許文献１）。

しかしながら、トラニラストの作用機序は、「抗原刺激による肥満細胞及び各種炎症細胞からのケミカルメディエーター（ヒスタミン、ロイコトリエン等）の遊離を抑制することにより、抗アレルギー作用を示す」（非特許文献１）ことであり、トラニラストが角膜上皮に及ぼす影響については何ら知られていない。

特開２００９−２２７６６８号公報

リザベン（登録商標）点眼液０．５％（キッセイ薬品）添付文書

本発明は、角膜上皮バリア機能を亢進することが可能な点眼剤を提供することを目的とする。また、本発明は、アレルギー症状を予防することが可能な点眼剤を提供することも目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、（Ａ）トラニラスト又はその塩（以下、「（Ａ）成分」ともいう。）と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種（以下、「（Ｂ）成分」ともいう。）を組み合わせることで、角膜上皮バリア機能が亢進することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の［１］〜［１１］を提供する。
［１］（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、角膜上皮バリア機能の亢進用点眼剤。
［２］角膜上皮バリア機能の亢進用点眼剤がアレルギー症状の予防用点眼剤である、［１］に記載の点眼剤。
［３］アレルギー症状が、目の充血、目のかゆみ、なみだ目及び目の異物感からなる群から選択される少なくとも１つである、［２］に記載の点眼剤。
［４］花粉飛散開始１〜２週間前から適用される、［１］〜［３］のいずれかに記載の点眼剤。
［５］シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを装用していない状態で適用される、［１］〜［４］のいずれかに記載の点眼剤。
［６］（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗炎症剤の総含有量が、０．００１〜２０質量部、水溶性ビタミンの総含有量が、０．００５〜５質量部、清涼化剤の総含有量が、０．０００１〜２質量部である、［１］〜［５］のいずれかに記載の点眼剤。
［７］（Ｂ）成分として、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム及びアズレンスルホン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の抗炎症剤を含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の点眼剤。
［８］（Ｂ）成分として、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の水溶性ビタミンを含む、［１］〜［７］のいずれかに記載の点眼剤。
［９］（Ｂ）成分として、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール及びハッカ油からなる群から選択される少なくとも１種の清涼化剤を含む、［１］〜［８］のいずれかに記載の点眼剤。
［１０］（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種を組み合わせる、アレルギー症状の予防作用を点眼剤に付与する方法。
［１１］（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種を組み合わせる、角膜上皮バリア機能の亢進作用を点眼剤に付与する方法。

本発明の点眼剤は、角膜上皮バリア機能の亢進作用を有することから、アレルギー症状の予防に用いることが可能である。具体的には、本願発明の点眼剤は、目の充血、目のかゆみ、なみだ目及び目の異物感といったアレルギー症状の予防に有効である。

本明細書において、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。

本実施形態に係る点眼剤は、（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種とを含有する。

（Ａ）成分
トラニラストは、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

トラニラストの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］等の各種の塩が挙げられる。

これらのトラニラストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から、（Ａ）成分としてはトラニラストが好ましい。

本実施形態に係る点眼剤における、（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、併用する（Ｂ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、例えば、本実施形態に係る点眼剤の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量が、０．０００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分の含有量は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

（Ｂ）成分
（Ｂ）成分は、抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種である。１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

抗炎症剤とは、抗炎症作用を有する物質であれば、特に制限されない。抗炎症剤としては、例えば、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、グリチルリチン酸、アズレンスルホン酸、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸、トラネキサム酸、リゾチーム、甘草及びプラノプロフェンが挙げられる。抗炎症剤は、塩の形態であってもよく、グリチルリチン酸二カリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム等が例示される。アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム及びアズレンスルホン酸ナトリウムが好適であり、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリンが特に好適である。

本実施形態に係る点眼剤における抗炎症剤の含有量は特に限定されず、抗炎症剤の種類、併用する（Ａ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。抗炎症剤の含有量としては、例えば、本実施形態に係る点眼剤の総量を基準として、抗炎症剤の総含有量が、０．００１〜７.５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０２〜０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記抗炎症剤の含有量は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

また、本実施形態に係る点眼剤における、（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗炎症剤の種類等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率としては、例えば、本実施形態に係る点眼剤に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗炎症剤の総含有量が、０．００１〜２０質量部であることが好ましく、０．０１〜１０質量部であることがより好ましく、０．０２〜５質量部であることが更に好ましく、０．０４〜１質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

水溶性ビタミンとは、水に溶けやすいビタミンである。水溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ及びビタミンＢ群が挙げられる。ビタミンＢ群としては、例えば、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、ナイアシン（ニコチン酸及びニコチン酸アミド）、パントテン酸、パンテノール、ビタミンＢ_６（ピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミン）、ビオチン、葉酸及びビタミンＢ_１２（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン及びアデノシルコバラミン）が挙げられる。水溶性ビタミンは、塩の形態であってもよく、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等が例示される。アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウムが好適であり、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンが特に好適である。

本実施形態に係る点眼剤における水溶性ビタミンの含有量は特に限定されず、水溶性ビタミンの種類、併用する（Ａ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。水溶性ビタミンの含有量としては、例えば、本実施形態に係る点眼剤の総量を基準として、水溶性ビタミンの総含有量が、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であることが更に好まし、０．０２〜０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記水溶性ビタミンの含有量は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

また、本実施形態に係る点眼剤における、（Ａ）成分に対する水溶性ビタミンの含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び水溶性ビタミンの種類等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する水溶性ビタミンの含有比率としては、例えば、本実施形態に係る点眼剤に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、水溶性ビタミンの総含有量が、０．００５〜５質量部であることが好ましく、０．０１〜１質量部であることがより好ましく、０．０２〜０．４質量部であることが更に好ましく、０．０４〜０．２質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する水溶性ビタミンの含有比率は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

清涼化剤は、点眼剤に清涼感を付与する物質であれば、特に制限されない。清涼化剤としては、例えば、テルペノイド、テルペノイドを含有する精油（例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント及びハッカ油）が挙げられる。テルペノイドとしては、例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール（リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、及び酢酸リナリルが挙げられる。テルペノイドはｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれであってもよく、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ-カンフル、ｄ-カンフル、ｄｌ-ボルネオール、ｄ-ボルネオールが例示される。ただし、ゲラニオール及びシネオール等のようにテルペノイドによっては光学異性体が存在しない場合もある。アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール及びハッカ油が好適であり、ｌ−メントール、ｄｌ-カンフル、ｄ-ボルネオールが特に好適である。

本実施形態に係る点眼剤における清涼化剤の含有量は特に限定されず、清涼化剤の種類、併用する（Ａ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。清涼化剤の含有量としては、テルペノイドとして測定することができ、例えば、本実施形態に係る点眼剤の総量を基準として、清涼化剤（テルペノイドとして）の総含有量が、０．００００５〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記清涼化剤の含有量は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

また、本実施形態に係る点眼剤における、（Ａ）成分に対する清涼化剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び清涼化剤の種類等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する清涼化剤の含有比率としては、例えば、本実施形態に係る点眼剤に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、清涼化剤の総含有量が、０．０００１〜２質量部であることが好ましく、０．０００５〜１質量部であることがより好ましく、０．００１〜０．２質量部であることが更に好ましく、０．００５〜０．１質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する清涼化剤の含有比率は、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から好適である。

本実施形態に係る点眼剤は、更に緩衝剤を含有することが好ましい。これにより、点眼剤のｐＨを調整でき、本願の効果をより一層顕著に発揮できる。緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組合せ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ等）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がさらに好ましい。

本実施形態に係る点眼剤が緩衝剤を含有する場合、その含有量は、緩衝剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、例えば、点眼剤の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が、０．０１〜１５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜７．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．５〜５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

本実施形態に係る点眼剤は、更に粘稠剤を含有することが好ましい。これにより、本実施形態に係る点眼剤の粘度を調整でき、本願の効果をより一層顕著に発揮できる。粘稠剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０等）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体［メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０等）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等］、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、デキストラン（４０、７０等）、ブドウ糖、ソルビトール等が例示でき、好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、デキストラン（７０）であり、さらに好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、デキストラン（７０）である。アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点から、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好適であり、ポリビニルピロリドンが特に好適である。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る点眼剤が粘稠剤を含有する場合、その含有量は、粘稠剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。粘稠剤の含有量としては、例えば、点眼剤の総量を基準として、粘稠剤の総含有量が、０．０００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

また、本実施形態に係る点眼剤は、更に等張化剤を含有することができる。等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、又は塩化マグネシウムが好ましく、塩化ナトリウム、塩化カリウム又はプロピレングリコールがさらに好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る点眼剤が等張化剤を含有する場合、その含有量は、等張化剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。等張化剤の含有量としては、例えば、点眼剤の総量を基準として、等張化剤の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

本実施形態に係る点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されない。点眼剤のｐＨとしては、例えば、４．０〜９．５であることが好ましく、５．０〜９．０であることがより好ましく、５．５〜８．５であることが更に好ましい。

また、本実施形態に係る点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。点眼剤の浸透圧比としては、例えば、０．５〜５．０であることが好ましく、０．６〜３．０であることがより好ましく、０．７〜２．０であることが更に好ましく、０．９〜１．５５であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、又は糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。

本実施形態に係る点眼剤の粘度については、生体に許容される範囲内であれば特に制限されない。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’ｘＲ２４）で測定した２５℃における粘度が、例えば、０．１〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．５〜１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１〜１０ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。

また、本実施形態に係る点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ペミロラストカリウム、クロモグリク酸ナトリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
ビタミン類：酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等。
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム及びこれらの塩等。

また、本実施形態に係る点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有していてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはＤ体、Ｌ体及びＤＬ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸ポリヘキサニド等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。

本実施形態に係る点眼剤は、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように担体に添加することにより調製される。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。

本実施形態に係る点眼剤は、点眼剤の総量に対して、水の含有量が、８５ｗ／ｖ％以上であり、９０ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、９２ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９４ｗ／ｖ％以上であることが更に好ましく、９６ｗ／ｖ％以上であることが特に好ましい。本実施形態に係る点眼剤に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。

本実施形態に係る点眼剤は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る点眼剤を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る点眼剤を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。本実施形態に係る点眼剤は、例えば、有色透明のプラスチック製容器などに、繰り返し使用可能なマルチドーズの形態で収容して使用できる。

本実施形態に係る点眼剤はハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズを装用した状態で適用することが可能であるが、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果の観点からは、コンタクトレンズ、なかでもソフトコンタクトレンズ、特にシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを装用しない状態で適用することが好適である。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとはソフトコンタクトレンズに包含され、イオン性及び非イオン性の双方があるが、イオン性シリコーンコンタクトレンズにはアレルゲンとなるタンパク質を吸着する性質があることが知られている。また、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは他のソフトコンタクトレンズに比して材質が固く、角膜上皮に物理的損傷を与え易いことから、アレルギー症状の予防及び／又は角膜上皮バリア機能の亢進という効果への影響は、計り知れない。しかるに、本実施形態に係る点眼剤は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを装用中に点眼することを推奨するものではない。

本実施形態に係る点眼剤は、食物アレルギー、動物アレルギー、花粉症、ハウスダスト（室内塵）等、各種のアレルギー症状の予防に有効である。中でも、花粉やハウスダスト（室内塵）などによる目のアレルギー症状の予防に好適であり、そのようなアレルギー症状として具体的には、目の充血、目のかゆみ、目のかすみ、目やにの多いとき、なみだ目、異物感（コロコロする感じ）の予防に使用される。

また、本実施形態に係る点眼剤の用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１〜２滴、１日４回（例えば、朝，昼，夕方及び就寝前）に点眼して用いる方法が好ましい。

本実施形態に係る点眼剤の好適な使用開始時期は、一定量以上のアレルゲンと接触することによってアレルギー症状の発症する前であれば特に限定されない。例えば、リゾチームをはじめとするタンパク質等のアレルギー物質による症状の予防に本実施形態に係る点眼剤を使用する場合は、それらの物質への接触の予定日の１〜２週間前から使用する。動物アレルギーによる症状の予防に本実施形態に係る点眼剤を使用する場合は、動物への接触の予定日の１〜２週間前から使用する。動物としては、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット及びマウス等が挙げられる。また、例えば、花粉症などの季節性アレルギーによる症状の予防に本実施形態に係る点眼剤を使用する場合は、花粉飛散開始の数週間前から、好ましくは１〜２週間前から、使用することが好ましい。花粉としては、例えば、スギ、ヒノキ、シラカンバ、コナラ、クリ、オリーブ、ハンノキ、ケヤキ、イチョウ、アカマツ、ネズ、カモガヤ、オオアワガエリ、ヨモギ及びブタクサが挙げられる。花粉の種類ごとに飛散開始時期は知られているため、アレルギーを引き起こす花粉によって使用開始時期（例えば、花粉飛散開始１〜２週間前）を決定することができる。特に、スギ花粉は毎年２月頃から花粉の飛散が開始し、花粉症の中でもスギ花粉症の患者が最も多い。そのため、環境省及び日本気象協会等の機関によって花粉飛散開始時期の予測が毎年行われており、その予測を目安に使用開始時期（例えば、花粉飛散開始１〜２週間前）を決定することができる。したがって、本明細書において「花粉飛散開始」とは、花粉測定器において１ｃｍ^２あたり１個以上の花粉が２日以上連続して観測された最初の日と定義される実際の花粉飛散開始日を意味するのではなく、花粉飛散開始予測日又は時期を意味する。花粉飛散開始予測日又は時期は、いずれの機関が予測したものであってもよい。また、機関によっては花粉飛散開始予測日又は時期が複数回公表する場合があるが、いずれの予測日又は時期であってもよい。使用開始時期の決定にあたっては、使用者が自己の判断で行うことができ、また、医師及び薬剤師等の医療従事者と相談の上決定することもできる。

本実施形態に係る点眼剤は、角膜上皮バリア機能を亢進するという効果を奏するため、アレルギー症状の発症する前、特にアレルゲンへの接触の１〜２週間前から使用することで、アレルゲンが角膜上皮から角膜実質に浸透するのを効果的に防ぐことが可能となり、アレルギー症状の発症を効果的に予防することができる。

本実施形態は、別の観点から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせる、アレルギー症状の予防作用を点眼剤に付与する方法を提供するものであり、また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせる、角膜上皮バリア機能の亢進作用を点眼剤に付与する方法を提供するものである。

本実施形態は、さらに別の観点から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を含有し、点眼して用いられることを特徴とする、アレルギー反応に起因する目の充血予防剤を提供するものである。

本実施形態は、さらに別の観点から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を含有し、点眼して用いられることを特徴とする、アレルギー反応に起因する目のかゆみの予防剤、アレルギー反応に起因する目やに過多の予防剤、アレルギー反応に起因するなみだ目予防剤或いはアレルギー反応に起因する異物感予防剤を提供するものである。

（Ａ）成分及び／又は（Ｂ）成分は、有効成分として含有されていてもよい。

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。

試験例１経角膜上皮電気抵抗値ＴＥＲの測定（１）
以下の表１に従って各点眼剤を調製し、各点眼剤の角膜バリア機能を評価した。

ヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ−Ｔ（理化学研究所バイオリソースセンター、Ｎｏ．ＲＣＢ２２８０）をＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標，２４ウェル，コーニング社製）のインサート内に１．０×１０^５細胞／ウェル（２００μＬ）で播種した（ｎ＝３）。リザーバー側のウェルに培養培地６００μＬを入れ、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養した。培養後、６００μＬの各点眼剤を入れたウェルにインサートを移し、室温下で１０分間静置した。処理後、６００μＬのリン酸緩衝液を入れたウェルにインサートを移し、１回洗浄後、ＭＩＬＬＩＣＥＬＬ（登録商標）−ＥＲＳ（ミリポア社製）を用いて、経角膜上皮電気抵抗値（ＴＥＲ）を測定し、式（１）に基づいて、上昇率を算出した。ＴＥＲ上昇率が高いほど、角膜上皮細胞間のバリアが強固になり、バリア機能が亢進したことを意味する。なお、式（１）において、コントロールとは、（Ａ）成分も（Ｂ）成分も含んでいない点眼剤を指す。
（式１）ＴＥＲ上昇率（％）＝（（各比較例又は実施例のＴＥＲ値）／（コントロールのＴＥＲ値）−１）×１００

表１に示す通り、トラニラスト及びピリドキシン塩酸塩のいずれか一方のみを含有する点眼剤（比較例１，２）ではＴＥＲの上昇はほとんど認められなかったが、両者を含有する点眼剤（実施例１）ではＴＥＲが顕著に増加し、角膜上皮バリア機能が亢進していることが確認された。

試験例２経角膜上皮電気抵抗値ＴＥＲの測定（２）
以下の表２に従って培養培地中に各薬剤を調製し、各薬剤の角膜バリア機能を評価した。

ヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ−Ｔ（理化学研究所バイオリソースセンター、Ｎｏ．ＲＣＢ２２８０）をＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標，２４ウェル，コーニング社製）のインサート内に１．０×１０^５細胞／ウェル（２００μＬ）で播種した（ｎ＝３）。リザーバー側のウェルに各薬剤６００μＬを入れ、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養した。培養後、各薬剤の角膜バリア機能を試験例１と同様の方法で評価した。

表２に示す通り、トラニラスト及び（Ｂ）成分（ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル）のいずれか一方含有する薬剤（比較例３〜５）ではＴＥＲの上昇がほとんど認められなかったが、両者を含有する薬剤（実施例２、３）ではＴＥＲが顕著に増加し、角膜上皮バリア機能が亢進していることが確認された。

試験例３細胞層透過性試験
以下の表３及び４に従って各点眼剤を調製し、各点眼剤の角膜バリア機能を評価した。

ヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ−ＴをＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標，２４ウェル）のインサート内に１．０×１０^５細胞／ウェル（２００μＬ）で播種した（ｎ＝３）。ウェルに培養培地６００μＬを入れ、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養した。培養後、６００μＬの各点眼剤を入れたウェルにインサートを移し、室温下で１０分間静置した。処理後、６００μＬのリン酸緩衝液を入れたウェルにインサートを移し、１回洗浄後、インサート内の培養培地を吸引除去し、インサート内にリン酸緩衝液で調製した０．０１ｗ／ｖ％フルオレセインナトリウム溶液１００μＬを入れた。６００μＬのリン酸緩衝液を入れたウェルにインサートを移し、２０分間室温で静置した。ウェル中の液１００μＬを９６ウェルマイクロプレートに移し、蛍光プレートリーダー（ＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＡｓｃｅｎｔＣＦ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて励起波長４８５ｎｍ／発光波長５２７ｎｍにおける蛍光値を測定した。

コントロールのフルオレセイン透過量を１００とした場合の各比較例及び実施例の相対フルオレセイン透過量を透過率とし、以下の式（２）にて各実施例の透過抑制亢進率を算出した。透過抑制亢進率が高いほど、角膜上皮細胞間のバリアが強固になり、バリア機能が亢進されたことを意味する。ここで、コントロールとは、（Ａ）成分も（Ｂ）成分も含んでいない点眼剤を指す。
（式２）透過抑制亢進率（％）＝（（１００−実施例の透過率）／（１００−対応する比較例の透過率）−１）×１００
対応する比較例とは、具体的には実施例６ならば比較例６、実施例７ならば比較例７のように同じ番号の比較例を指し、各実施例の点眼剤からトラニラストを除いた点眼剤を指す。

表４に示す通り、トラニラストと（Ｂ）成分を組み合わせた点眼剤（実施例６〜１２）は、トラニラストを含まない点眼剤（比較例６〜１２）と比較して、透過率の抑制が亢進され、角膜上皮バリア機能が亢進していることが確認された。

製剤例以下の処方に従って、点眼剤を調製した。

Claims

（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、花粉飛散開始１〜２週間前からコンタクトレンズを装着していない状態で点眼して用いられることを特徴とする、当該花粉に対するアレルギー症状の予防用点眼剤（但し、クロルフェニラミン、プラノプロフェン、ピリドキシン、グリチルリチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む点眼剤を除く）。
（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗炎症剤の総含有量が、０．００１〜２０質量部、水溶性ビタミンの総含有量が、０．００５〜５質量部、清涼化剤の総含有量が、０．０００１〜２質量部である、請求項１に記載の点眼剤。
（Ｂ）成分として、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム及びアズレンスルホン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の抗炎症剤を含む、請求項１又は２に記載の点眼剤。
（Ｂ）成分として、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の水溶性ビタミンを含む、請求項１又は２に記載の点眼剤。
（Ｂ）成分として、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール及びハッカ油からなる群から選択される少なくとも１種の清涼化剤を含む、請求項１又は２に記載の点眼剤。
（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、花粉飛散開始１〜２週間前からコンタクトレンズを装着していない状態で点眼して用いられることを特徴とする、当該花粉に対する角膜上皮バリア機能の亢進用点眼剤（但し、クロルフェニラミン、プラノプロフェン、ピリドキシン、グリチルリチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む点眼剤を除く）。
（Ａ）トラニラスト又はその塩と、（Ｂ）抗炎症剤、水溶性ビタミン及び清涼化剤からなる群から選択される少なくとも１種を組み合わせる、花粉に対する角膜上皮バリア機能の亢進作用を当該花粉の飛散開始１〜２週間前からコンタクトレンズを装着していない状態で使用する点眼剤（但し、クロルフェニラミン、プラノプロフェン、ピリドキシン、グリチルリチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む点眼剤を除く）に付与する方法。