JP6193920B2 - 生物学的又は化学的作用物質に対する予防又はそれらの治療のために遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞 - Google Patents
生物学的又は化学的作用物質に対する予防又はそれらの治療のために遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞 Download PDFInfo
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Description
本明細書で交互に使用する用語「抗体」は、完全抗体又は免疫グロブリン及び任意の抗原結合断片又はその単鎖を含む。本明細書で使用する抗体は、哺乳動物(例えば、ヒト又はマウス)、ヒト化、キメラ、組換えであってよく、合成的に産生、又は天然に単離することができる。本発明の抗体は、全ての知られている型の抗体及び抗体様の性質を有する他のタンパク質骨格を含む。例えば抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、又はフィブロネクチン又はアンキリンリピートなどの抗体様の性質を有するタンパク質骨格であってよい。抗体は、Fab、Fab’2、scFv、SMIP、ダイアボディ、ナノボディ、アプタマー、又はドメイン抗体であってもよい。抗体は、以下のアイソタイプ:IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4)、IgM、IgA(例えば、IgA1、IgA2、及びIgAsec)、IgD、又はIgEのいずれかを有することができる。
ヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)は、ヒト臍帯のワルトンジェリー内の周囲領域から得られる、多分化能細胞の非造血、間葉系集団である(例えば、Sarugaserら、「ヒト臍帯血管周囲(HUCPV)細胞:間葉系前駆細胞の源(Human umbilical cord perivascular(HUCPV)cells):A source of mesenchymal progenitors」、Stem Cells 23:220〜229(2005)を参照)。米国特許出願公開第2005/0148074号及び国際特許出願公開第WO2007/128115号は、HUCPVCの単離及びin vitro培養のための方法を記載し、これらは参照として本明細書に組み込まれる。HUCPVCは、標準的な接着条件下で培養したとき第2〜7代のそれぞれにおいて約20時間の倍加時間(血清依存性)を示す、比較的迅速な増殖によってさらに特徴付けられる。表現型的に、HUCPVCは、採取時に、Oct4−、CD14−、CD19−、CD34−、CD44+、CD45−、CD49e+、CD90+、CD105(SH2)+、CD73(SH3)+、CD79b−、HLA−G−、CXCR4+、及びc−kit+として特徴付けられる。さらにHUCPVCは、周囲領域以外のワルトンジェリーの源から抽出した細胞集団と比較して高いレベルで、CK8、CK18、CK19、PD−L2、CD146及び3G5(周囲細胞マーカー)に陽性である。
ポリペプチド又はオリゴヌクレオチド(例えば、ヒトポリペプチド又はオリゴヌクレオチド)を組換えで発現させるために使用すると、遺伝子改変されたHUCPVCは、他の細胞ベースの療法に優るいくつかの利点を与える。HUCPVCは同種異系又は異種宿主に投与すると低い免疫原性を示すので、他の同種異系又は異種細胞と比較して宿主内で、それらは増大した寿命を有する。HUCPVCは、治療上有意なレベルの対象とするタンパク質又はオリゴヌクレオチド(例えば、HUCPVCが遺伝子改変され発現している組換えポリペプチド又はオリゴヌクレオチド)をもたらす、実証された遺伝子発現モダリティも有する。さらに、HUCPVCは迅速に増殖するが、それらは他の細胞ベースの遺伝子治療用媒体と比較して低い増殖障害のリスクを有する。対象(例えば、ヒト)を予防又は治療するための遺伝子改変されたHUCPVCのこれらの有利な性質のそれぞれは、以下で詳細に論じる。
本発明では、HUCPVCを遺伝子改変して、治療有効量で与えたとき、遺伝子改変されたHUCPVCが「ステルス細胞」として作用して、生物学的(例えば、病原微生物)又は化学的(例えば、毒素)作用物質による攻撃を阻害、低減、予防又は治療するように、1つ又は複数のポリペプチド(例えば抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA分子)を発現させることが可能である。免疫調節オリゴヌクレオチド又はポリペプチドをHUCPVC中で発現させて、宿主の免疫応答を調節する(例えば、増大又は低減する)ことも可能である。HUCPVC中で発現されたポリペプチドは、原形質膜表面上に分泌又は提示され得る(例えば、膜結合受容体又はリガンド)。1つ又は複数のオリゴヌクレオチド又はポリペプチドを1つのHUCPVC中で同時発現させて、1つ又は複数の生物学的又は化学的作用物質の治療又はそれらに対する保護を可能にすることができる。
本発明はさらに、病原微生物又は化学的作用物質(例えば、毒素)と特異的に結合し中和する遺伝子改変されたHUCPVCによる、抗体(例えば、ヒト化モノクローナル抗体)又は抗体断片の発現を与える。例1中に示すように、抗体又は抗体断片を発現するHUCPVCを使用して、それぞれ病原微生物又は化学的作用物質に曝されている、又は曝される可能性がある脊椎動物(例えば、哺乳動物、ヒト(例えば、兵士)など)を治療又は保護することができる。例えば免疫系を調節するために使用することができる例示的な抗体には、TNF阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール)、アレムツズマブ、アフェリモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベルチリムマブ、セデリズマブ、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エルシリモマブ、エルリズマブ、ファラリモマブ、フォントリズマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イノリモマブ、イピリムマブ、ケリキシマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、ルミリキシマブ、マスリモマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、モロリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、ネレリモマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、ペキセリズマブ、リツキシマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、テネリキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、バパリキシマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、及びゾリモマブアリトックスがある。
微生物病原体(例えば、細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫)由来の1つ又は複数の抗原を発現するHUCPVCはワクチンとして使用して、治療する対象において防御又は治療免疫応答を誘導することができる。投与時に、遺伝子改変されたHUCPVCは、宿主免疫系により外来として認識される微生物抗原を発現する。適応的免疫応答の活性化(例えば、宿主抗体及びT細胞)を含めた抗原に対する一次免疫応答の発生は、微生物病原体による感染時に強力及び長期的二次応答の生成を可能にする。ワクチンにおける細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫のポリペプチドの使用、及び本発明の方法によるHUCPVC中での発現に適したこれらの微生物由来の免疫原性抗原の同定は、当技術分野で知られている。
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCによるサイトカイン及び増殖因子の発現を提供する。多くのサイトカインは免疫調節特性を有し、これらを使用して免疫応答を増強する、又は免疫病理学的応答を減退することができる。HUCPVC中で発現させることが可能であるサイトカイン及び増殖因子の例には、TNF−αなどの腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、及びインターフェロン−γ)、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−1β、及びインターロイキン2〜14)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ケモカイン(例えば、RANTES及びMIP−1α)、形質転換増殖因子−β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバー、血小板由来増殖因子(PGDF)、インスリン様増殖因子(IGF)、表皮増殖因子(EGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、エリスロポエチン(EPO)、及びトロンボポエチン(TPO)があるが、これらだけには限られない。
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCによるホルモンの発現を提供する。HUCPVC中で発現させることが可能であるホルモンの例には、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシン、副甲状腺ホルモン(PTH)、塩基性線維芽細胞増殖因子−2、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、バソプレシン、オキシトシン、ソマトスタチン、ガストリン、コレシストキニン、レプチン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、エピネフリン、ノルエフィネフリン、ドーパミン、カルシトニン、及びインスリンがあるが、これらだけには限られない。
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCによる血液凝固因子の発現を提供する。HUCPVC中で発現させることが可能である凝固因子の例には、第VII因子、第VIII因子、及び第IX因子、及びフィブリノゲンがあるが、これらだけには限られない。
HUCPVC中で発現させることが可能である酵素の例には、ブチリルコリンエステラーゼ(BChE)、アデノシンデアミナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α−1アンチトリプシン、「自殺」ポリペプチド(例えば、ウイルスチミジンキナーゼ(TK)、例えば、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、又は水痘帯状疱疹ウイルス由来のTK)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、抗酸化剤(例えば、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(Mn−SOD)、カタラーゼ、銅−亜鉛−スーパーオキシドジスムターゼ(CuZn−SOD)、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ(EC−SOD)、及びグルタチオンリダクターゼ)、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、一酸化窒素合成酵素、及びパラオキシナーゼがあるが、これらだけには限られない。
HUCPVC中で発現させることが可能である免疫調節因子の例には、CTLA−4、VCP、PLIF、LSF−1、Nip、CD200、ウロモジュリン、CD40L(CD154)、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、CD28、CD25、B7.1、B7.2、及びOX40Lがあるが、これらだけには限られない。
HUCPVC中で発現させることが可能である受容体及びリガンドの例には、T細胞受容体(TCR)、LDL受容体、表面結合免疫グロブリン、可溶性CD4、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス受容体(CFTR)、及びFc受容体があるが、これらだけには限られない。
検出可能な標識をHUCPVC中で発現させて、その必要性がある哺乳動物(例えば、ヒト)へのこれらの細胞の臨床的施用を容易にすることができる。臨床医は、例えば、血液又は組織サンプルを単離し検出可能な標識の存在を分析することによって、患者に投与した標識HUCPVCの量及び寿命を決定することができる。検出可能な標識は、緑色蛍光タンパク質(GFP)などの蛍光分子を含む。
HUCPVC中で発現させることが可能である代謝産物及び他の因子の例には、シトクロムb、コレステロール輸送又は代謝ポリペプチド(例えば、ApoE、ApoC、ApoAI)、薬剤耐性又は抗ウイルス耐性ポリペプチド(例えば、MDR、リボザイム、アンチセンスRNA、抗ウイルスプロテアーゼ)、抗毒素剤、血管新生ペプチド、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、尿プラスミノゲン活性化因子(例えば、ウロキナーゼ)、ヒルジン、血管作用性ペプチド、グロビン(例えば、β−グロビン、α−グロビン、HbA)、プロトオンコジーン(例えば、ras、src、及びbcl)、及び分泌性ペプチド(例えば、アンギオテンシン転換酵素、血管平滑筋カルシウムチャンネル、又はアドレナリン受容体の競合阻害剤として作用することができる)があるが、これらだけには限られない。
HUCPVCを遺伝子改変して、患者(例えば、ヒト)に投与したとき1つ又は複数のRNA干渉(RNAi)分子を発現させることが可能である。RNAiは、特異的RNA分子の分解を引き起こすこと、又は特異的遺伝子の転写を妨げることによって、遺伝子発現を阻害する機構である。RNAiの機構の鍵は、標的メッセンジャーRNA(mRNA)分子と相補的なヌクレオチド配列を有する低分子阻害型RNA鎖(siRNA)である。siRNAは、配列特異的な形式で遺伝子発現を阻害又は下方制御することができる、低分子の一本鎖核酸分子である。例えば、Zamoreら、Cell 101:25 33 (2000);Bass、Nature411:428〜429(2001);Elbashirら、Nature411:494〜498(2001);及びKreutzerら、国際PCT公開第WO00/44895号;Zernicka−Goetzら、国際PCT公開第WO01/36646号;Fire、国際PCT公開第WO99/32619号;Plaetinckら、国際PCT公開第WO00/01846号;Mello及びFire、国際PCT公開第WO01/29058号;Deschamps−Depaillette、国際PCT公開第WO99/07409号;及びLiら、国際PCT公開第WO00/44914号を参照。遺伝子サイレンシングにおいて使用するためのsiRNA分子を調製するための方法は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第7,078,196号中に記載される。
HUCPVC中での非内因性ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドの組換え発現は、いくつかの異なる標準的な遺伝子導入モダリティを使用することによって実施することができる。これらのモダリティ、それらの利点及び制約は、以下でさらに論じる。HUCPVCを遺伝子改変する例示的な方法は、参照として本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第WO2007/128115号中でも論じられる。
形質導入は、標的細胞の遺伝子改変を可能にするウイルスによる標的細胞(例えば、HUCPVC)の感染である。多くのウイルスは哺乳動物細胞と結合し感染し、それらの複製サイクルの一部として宿主細胞にそれらの遺伝物質を導入する。いくつかの型のウイルス(例えば、レトロウイルス)は、宿主のゲノムにそれらのウイルスゲノムを組み込む。これによって、その細胞の生存期間にわたって宿主細胞の遺伝子間にそのウイルスの遺伝子を取り込む。遺伝子導入用に修飾したウイルスでは、ドナー遺伝子(例えば、ヒト化モノクローナル抗体)をウイルスゲノムに挿入する。追加の修飾をウイルスに施して、感染性又は向性(例えば、シュードタイピング)を改善し、複製能力を低減又は排除し、免疫原性を低減する。新たに導入される哺乳動物遺伝子は、感染宿主細胞又は生物中で発現され、欠陥宿主遺伝子を交換する場合、欠陥遺伝子によって引き起こされる状態又は疾患を改善する可能性がある。アデノウイルス及びレトロウイルス(レンチウイルスを含む)は、以下で論じるように、遺伝子改変する能力及びこれらのウイルスのライフサイクルを利用する能力のため、遺伝子治療用途の特に魅力的なモダリティである。
組換えアデノウイルスベクターは、HUCPVC中でのポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又は凝固因子)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA)の発現に有意ないくつかの利点を与える。ウイルスは非常に高い力価で調製することができ、非複製細胞に感染し、対象とする注射又はかん流後in vivoで標的細胞の高有効性及び高レベルの形質導入をもたらす可能性がある。さらに、アデノウイルスは宿主ゲノムにそれらのDNAを組み込まないので、この遺伝子治療モダリティは自発性増殖障害を誘導する低いリスクを有する。動物モデルでは、アデノウイルス遺伝子導入は、約1週間にわたって高レベルの発現を仲介することが一般に分かっている。導入遺伝子発現の期間は延長することができ、異所性発現は組織特異的プロモーターを使用することによって低減することができる。アデノウイルスベクター自体の分子工学における他の改善点は、より持続的な導入遺伝子発現及び少ない炎症をもたらしている。これは、追加の初期アデノウイルス遺伝子に特異的突然変異を有するいわゆる「第二世代」ベクター、及びcre−lox戦略(Engelhardtら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:6196〜6200(1994)及びKochanekら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:5731〜5736(1996))を使用して事実上全てのウイルス遺伝子が欠失した「ガットレス」ベクターで見られる。さらに、非病原性パルボウイルス由来の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を使用して、ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを発現させることが可能である。これらのベクターは細胞の免疫応答をほとんど誘導せず、大部分の系で数カ月間持続する導入遺伝子発現をもたらすからである。組織特異的プロモーターの取り込みは、再度有益である。
対象又は細胞にポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを送達するのに有用な他のウイルスベクターは、レンチウイルスを含めたレトロウイルスである。アデノウイルスと対照的に、レトロウイルス中の遺伝物質はRNA分子の形状であり、一方それらの宿主の遺伝物質はDNAの形状である。レトロウイルスが宿主細胞に感染すると、それはそのRNA及びいくつかの酵素を細胞中に導入する。レトロウイルス由来のこのRNA分子は、逆転写と呼ばれるプロセスによって、そのRNA分子から二本鎖DNAコピー(プロウイルス)を生成する。細胞核への輸送後、プロウイルスDNAを宿主染色体に組み込み、感染細胞のゲノム及び生じる可能性がある任意の子孫細胞を恒久的に改変する。HUCPVCなどの細胞中にポリペプチド又はオリゴヌクレオチドをコードする遺伝子を恒久的に導入する能力は、遺伝子治療に使用するレトロウイルスを明確にする特徴である。レトロウイルスは、レンチウイルス、ウイルス感染及びプロウイルスの組み込みを容易にするためのいくつかの補助タンパク質を含むヒト免疫不全ウイルス(HIV)を含めたウイルスのファミリーを含む。
アデノウイルス及びレトロウイルスベクター以外に、対象又は細胞に望ましいポリペプチド又はオリゴヌクレオチドをコードするDNAベクター(例えば、プラスミド)を導入するために使用することができる、他のウイルスベクター及び技法が当技術分野で知られている。これらは、例えば、Wattanapitayakul及びBauer(Biomed.Pharmacother54:487〜504(2000)、及びその中の引用によって記載されたものを含む。
裸DNA及びオリゴヌクレオチド
ポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はRNA干渉分子(例えば、siRNA又はshRNA)をコードする裸DNA又はオリゴヌクレオチド(例えば、プラスミドなどのDNAベクター)を使用して、HUCPVCを遺伝子改変することもできる。これは非ウイルストランスフェクションの最も簡単な方法である。裸DNAプラスミドの筋肉内注射を使用して実施した臨床試験にはいくつかの成功があるが、しかしながら、トランスフェクションの他の方法と比較して発現は低くなっている。エレクトロポレーション、及び高圧ガスを使用してDNAコーティング金粒子を細胞に撃ちつける「遺伝子ガン」の使用などの、裸DNAを送達するための他の有効な方法が存在する。
HUCPVCへのDNAベクター(例えば、プラスミド)の送達を改善するために、DNAは損傷から保護することができ、細胞中へのその進入は容易にすることができる。リポプレックス及びポリプレックスは、トランスフェクションプロセス中の望ましくない分解から導入DNAを保護する能力を有する。プラスミドDNAは、ミセル又はリポソームのような組織構造に脂質を用いて覆うことができる。組織構造がDNAと複合体形成するとき、それはリポプレックスと呼ばれる。3タイプの、アニオン性(負に帯電した)、中性、又はカチオン性(正に帯電した)脂質が存在する。カチオン性脂質を利用するリポプレックスは、遺伝子導入に関する有用性が証明されている。カチオン性脂質は、それらの正電荷のため、負に帯電したDNAと自然に複合体形成する。さらにそれらの電荷の結果として、それらは細胞膜と相互作用し、リポプレックスのエンドサイトーシスが起こり、DNAは細胞質中に放出される。カチオン性脂質は、細胞によるDNAの分解に対しても保護する。
欠点を有する遺伝子導入のそれぞれの方法のため、2つ以上の技法を組み合わせて開発されたいくつかのハイブリッド法が存在している。例えば、ビロソームは、リポソームと不活化ウイルスを組み合わせる。この手法は、ウイルス単独法又はリポソーム単独法のいずれかよりも、呼吸上皮細胞においてより有効な遺伝子導入をもたらすことが示されている。他の方法は、他のウイルスベクターとカチオン性脂質を混合すること、又はウイルスをハイブリダイズすることを含む。これらの方法のそれぞれを使用して、HUCPVCへのDNAベクター(例えば、プラスミド)の導入を容易にすることができる。
デンドリマーを使用してHUCPVCを遺伝子改変することもできる。デンドリマーは、球形を有する高度に分岐したマクロ分子である。粒子の表面は多くの方法で官能化することができ、生成する構築体の性質の多くはその表面によって決定される。特に、カチオン性デンドリマー(即ち、正の表面電荷を有するデンドリマー)を構築することができる。DNAプラスミドなどの遺伝物質の存在下では、電荷の相補性は核酸とカチオン性デンドリマーの一時的結合をもたらす。その目的地に到達すると、デンドリマー核酸複合体は次いでエンドサイトーシスによってHUCPVCに取り込まれる。
本発明の方法は、生物学的又は化学的作用物質に曝されているか又はそれらに曝されるリスクが高い対象(例えば、軍事関係者などのヒト)への、遺伝子改変されたHUCPVCの投与をもたらす。
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中の細菌感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こす細菌には、緑膿菌、ネズミチフス菌、大腸菌、肺炎桿菌、ブルセラ菌、鼻疽菌、ペスト菌、及び炭疽菌があるが、これらだけには限られない。
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中のウイルス感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こすウイルスには、フラビウイルス(例えば、ギャドゲッツガリーウイルス、カダムウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ミーバンウイルス、サウマレズリーフウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デングウイルス、ケドウゴウウイルス、カシパコアウイルス、コウタンゴウイルス、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤオンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イレウスウイルス、イスラエルターキー髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンバスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ウェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボンリッジウイルス、フティアパウイルス、モドックウイルス、サルビージャウイルス、サンペルリタウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カーレー島ウイルス、ダカーコウモリウイルス、モンタナミオチス白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、及びリオブラボーウイルス)、トガウイルス(例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、及び西部ウマ脳炎ウイルス(WEE))、フィロウイルス(例えば、エボラウイルス(例えば、コートジボワール、レストン、スーダン、ウガンダ、及びザイール菌株)、マールブルグウイルス(例えば、アンゴラ、Ci67、ムソク、ポップ、及びラブニナ菌株))、ポキシウイルス(例えば、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス)、アリーナウイルス(例えば、ラッサウイルス(例えば、ジョサイア、LP、及びGA391菌株)、アイピーウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレクサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス、パラナウイルス、ピキンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス)、ブンヤウイルス(例えば、シンノンブレウイルス、ハンターンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、及びナイロビウイルス(例えば、ドゥグベウイルス))、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス(HSV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV))、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルスA(例えば、H5N1鳥インフルエンザウイルス)、B、及びCなどのインフルエンザウイルス)、コロナウイルス(例えば、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス)、及びラブドウイルス(例えば、狂犬病ウイルス及び水泡性口内炎ウイルス(VSV))があるが、これらだけには限られない。
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中の真菌感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こす真菌には、アスペルギルス、ブラストミセスデルマチチジス、カンジダ、コクシジオイデスイミティス、クリプトコッカスネオフォルマンス、ヒストプラズマカプスラーツム変種カプスラーツム、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、スポロトリクスシェンキイ、及び接合菌網種(例えば、アブシディアコリンビフェラ、リゾムコールプシラス、及びリゾプスアルヒザス)があるが、これらだけには限られない。
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中の寄生虫感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こす寄生虫には、トキソプラズマ原虫、熱帯熱マラリア原虫(三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、及び四日熱マラリア原虫)、トリパノソーマ種、及びレジオネラ種があるが、これらだけには限られない。
本発明の方法を使用して、哺乳動物(例えば、ヒト)の化学的作用物質(例えば、毒素、化学兵器、又は発疱剤)への曝露によって引き起こされる疾患、症状、又は状態を治療又は予防することができる。哺乳動物の疾患又は病状を引き起こす化学的作用物質には、リシン、ジフテリア毒素、大腸菌腸毒素、コレラ菌腸毒素、ブドウ球菌腸毒素、連鎖球菌腸毒素、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、ナイトロジェンマスタード(例えば、ビス(2−クロロエチル)エチルアミン)、ルイサイト(例えば、2−クロロビニルジクロロアルシン)、硫黄マスタード(例えば、2−クロロエチルクロロメチルスルフィド及びビス(2−クロロエチル)スルフィド)、サリン(GB;O−イソプロピルメチルホスホノフロリデート)、シクロサリン(GF)、ソマン(GD;O−ピナコリルメチルホスホノフロリデート)、タブン(GA;O−エチル、n,n−ジメチルホスホラミドシアニデート)、VX(O−エチルS−2−ジイソプロピルアミノエチルメチルホスホノチオレート)、アミトン、PFIB、3−キヌクリジニルベンジレート、ホスゲン、ジホスゲン、塩化シアン、シアン化水素、クロロピクリン、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ノビコック剤)があるが、これらだけには限られない。
病原体又は毒素などの生物学的又は化学的作用物質を用いた攻撃を治療、阻害、低減、又は予防するための本発明の方法による、遺伝子改変されたHUCPVCの投与から恩恵を被ることができる対象。これらの対象は、例えば、鳥類(例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウ、アヒル、ライチョウ、ハクチョウ、クジャク、イエバト、ハト、及びキジなどの家禽類)、は虫類(例えば、ヘビ及びトカゲ)、両生類(例えば、カエル及びサンショウウオ)、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、サル、チンパンジー、類人猿)、有蹄動物(例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ロバ、及びシカ)、イヌ、及びネコなどの脊椎動物を含む。
本発明は、治療有効量の1つ又は複数のポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA)を発現する、遺伝子改変されたHUCPVCを提供する。遺伝子改変されたHUCPVCは、予防又は治療的処理のための、非経口(例えば、筋肉内、皮下、及び静脈内)、鼻腔内、局所、経口、又は経皮手段などによる局部投与を対象にする。一般に、遺伝子改変されたHUCPVCは、疾患により罹患した領域に非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下注射により)投与又は動脈内注射する。追加の投与経路には、血管内、動脈内、腹腔内、心室内、硬膜内、及び鼻腔、眼部、強膜内、軌道内、直腸、局所、又はエアロゾル吸入投与がある。
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCと組み合わせた1つ又は複数の治療剤(例えば、抗ウイルス化合物などの抗菌剤)の同時投与を提供する。例えば、追加の治療剤を、このような治療剤に有効であることが知られている濃度で、本明細書に記載する遺伝子改変されたHUCPVCと共に投与することができる。特に有用な治療剤には、例えば、サイトカイン、抗ウイルス剤、免疫促進剤、免疫抑制剤、及び予防接種ワクチンがある。
サイトカインは追加の治療剤として、又は遺伝子改変されたHUCPVCとの組み合わせのいずれかで使用することができる。例示的なサイトカインは、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、G−CSF、IL−15、GM−CSF、OSM、LIF、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、TNF−α、TNF−β、LT−β、IL−8、MCP−1、MIP−α、MIP−β、RANTES、TGF−β、IL−1α、IL−1β、IL−lRA、及びMIFである。
遺伝子改変されたHUCPVCとの組み合わせ、又は個別投与のいずれかで、抗ウイルス剤を追加の治療剤として使用することができる。例示的な抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、多剤混合薬、フォミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、ガルダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスリジン、イミクイモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、MK−0518、マラビロック、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、相乗作用促進剤、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、及びジドブジンである。例示的な抗ウイルス剤は、例えば参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第6,093,550号及び米国特許第6,894,033号中に挙げられている。
本発明の組成物を免疫促進剤又はアジュバントと同時投与する場合、医薬組成物の免疫原性を有意に改善することが可能である。例示的な免疫促進剤には、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、QS21、Quil A(並びにその誘導体及び相補体)、リン酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、糖脂質類似体、アミノ酸のオクトデシルエステル、ムラミルジペプチド、ポリホスファゼン、リポタンパク質、ISCOMマトリクス、DC−Chol、DDA、サイトカイン、並びに他のそれらのアジュバント及び誘導体がある。免疫系の細胞を刺激又は同時刺激することができる他の分子には、CD40L(CD154)、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、CD28、CD25、B7.1、B7.2、及びOX40Lがある。
治療する個体の免疫系を抑制して、例えば、感染と関係がある免疫病(例えば、デング出血熱症候群)を予防すること、又は毒素への曝露と関係がある炎症を低減することは望ましい可能性がある。免疫抑制剤を使用して、宿主による投与したHUCPVCの拒絶を減らし、それによってin vivoでのこれらの細胞の寿命を増大することも可能である。例示的な免疫抑制剤には、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テミシロリムス、アナキンラ、アザチオプリン、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、マイコフェノール酸、及びサリドマイドがある。TNF阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリツマブペゴール)、アレムツズマブ、アフェリモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベルチリムマブ、セデリズマブ、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エルシリモマブ、エルリズマブ、ファラリモマブ、フォントリズマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イノリモマブ、イピリムマブ、ケリキシマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、ルミリキシマブ、マスリモマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、モロリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、ネレリモマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、ペキセリズマブ、リツキシマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、テネリキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、バパリキシマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、及びゾリモマブアリトックスを含めた、免疫抑制を引き起こす多くのモノクローナル抗体も当技術分野で知られている。
ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)E2抗原に対するヒト化モノクローナル抗体を発現するHUCPVC。
生物学的兵器作用物質としてのVEEVの歴史
全3個のウマ脳炎熱ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、及び東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)は、潜在的な生物学的兵器作用物質である。ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)は、その感染力(わずか10〜100ビリオンが人間に感染するのに必要とされる)及び身体機能を奪う作用物質としての有効性のため、兵器において使用するのに特に魅力的な作用物質である。VEEV感染が致命的であることは希であるが、インフルエンザと類似した重症を引き起こし、したがって診断するのが困難である可能性がある。脳炎熱は、脳の炎症及び神経系障害などの長期の副作用を引き起こす。VEEVを使用した考えられる生物攻撃は噴霧経路によるものであろうが、VEEVはアルボウイルスであるので蚊が最も活発である期間中に最も有効であろう。VEEVは安定した液状又は乾燥形で散布することも可能である。
1A4A1のヒトIgG1重鎖定常領域及び単鎖断片可変抗体をコードした、組換え遺伝子融合体(pRSmA116huFc)を生成した(Huら、「ベネズエラウマ脳炎ウイルスに対するネズミモノクローナル抗体のヒト化及び哺乳動物における発現(Humanization and mammalian expression of a murine monoclonal antibody against Venezuelan equine encephalitis virus)」Vaccine25:3210〜3214(2007))。ネズミモノクローナル抗体1A4A1は、VEEVのエンベロープ糖タンパク質E2の保存された中和エピトープを認識することが示されている(Roehrigら、「ベネズエラウマ脳脊髄炎(TC085)ウイルスのE2糖タンパク質上の中和部位は、多数の立体配座が安定したエピトープで構成される(The neutralizing site on the E2 glycoprotein of Venezuelan equine encephalomyelitis (TC085) virus is composed of multiple conformationally stable epitopes)」Virology142:347〜356(1985))。この遺伝子融合体を、アデノ随伴ウイルス(AAV)の転写制御の下に置いて、ヒト細胞中で高レベルの構成的発現を誘導した。
HUCPVCを培養し(例えば、Ennisら(2008)を参照)、pAAV−RsmA116huFcを形質導入してモノクローナル抗体1A4A1の発現を可能にする。さらなる実験(例えば、ELISA)によって遺伝子改変されたHUCPVCが産生することができる組換え抗体の量を確認し、この発現の長さを記載する。さらに、結合試験を実施して、組換え抗体の生物活性及びVEEVビリオンを中和するそれらの能力を確認する。
生物活性がある抗VEEV抗体を分泌することが示されている安定したHUCPVCトランスフェクタントを、静脈内、筋肉内、又は皮下投与によってマウスに導入する。免疫正常マウスを使用する。骨髄基質由来の生物学的に類似した細胞はin vivoで異種として使用するとき拒絶されず(Plotnikovら、「異種移植成体ヒト間葉系幹細胞は、イヌの心臓中で持続性生物学的ペースメーカー機能の基盤となる(Xenografted adult human mesenchymal stem cells provide a platform for sustained biological pacemaker function in canine heart)」Circulation116:706〜713(2007))、ラット中でのHUCPVCを用いた準備作業は拒絶を示さないからである(非公開データ)。一連の血清サンプルを抗VEEV抗体の量、質、及び寿命に関して評価する。
抗VEEVMAbの治療レベルを治療したマウスにおいて確認した後、マウスを鼻腔内VEEV攻撃で攻撃して、標準的な方法を使用して発現したMAbの予防効果を測定する。
エボラウイルス糖タンパク質(GP)を発現して防御免疫応答を刺激するHUCPVC。
遺伝子ペイロード:エボラウイルス(ザイール菌株)の糖タンパク質
ザイールエボラウイルス菌株メインガ(ZEBOV)の糖タンパク質(GP)を発現するrVSVベクターを作製する(例えば、Garbuttら、J Virol.78:5458〜65、2004、及びJonesら、Nat Med11:786〜90、2005を参照)。具体的には、バクテリオファージT7プロモーター配列、VSVリーダー配列、肝炎ウイルスデルタウイルスリボザイム配列、及びT7ターミネーター配列と隣接する、5つのVSV遺伝子(核タンパク質(N)、リンタンパク質(P)、マトリクスタンパク質(M)、糖タンパク質(G)、及びポリメラーゼ(L))を含有するプラスミドを利用する。G遺伝子とL遺伝子の間には、発現されるエボラウイルス糖タンパク質用の転写開始及び停止シグナルと隣接する、特有のリンカー部位(Xho−NheI)が存在する。培養したHUCPVCに、様々な感染多重度でpVSV/エボラGPベクターを形質導入する。
形質導入したHUCPVCを、ELISA、ウエスタンブロット、ドットブロット、又は免疫沈降などの、標準的なイムノブロッティング分析を使用してエボラGPの発現に関して試験する。
in vitroでのGP発現及び抗原性の確認によって、培養したHUCPVCをマウスに静脈内及び腹腔内投与して抗GP免疫を初回抗原刺激する。免疫処置後1週間間隔で、マウスを屠殺し、脾臓及びリンパ節(例えば、液窩、鼠径、及び上腕)を採取する。前に記載したリンパ球増殖及び細胞毒性アッセイを使用して、適応的抗GP免疫応答(例えば、T細胞及び中和抗体)の幅及び有効性を決定する。
インターフェロンを発現して多くの異なるウイルスに対する広範囲の防御をもたらすHUCPVC。
患者(例えば、兵士)に投与するHUCPVC中でのインターフェロンの組換え発現は、多くの異なるウイルス(例えば、出血熱ウイルス)に対する広範囲の防御をもたらすことができる。遺伝子改変されたHUCPVCによって産生されるインターフェロン(IFN)は、病原性ウイルスに曝された又は感染した患者によって予防的又は治療的に使用され得る。治療剤として投与するとき、IFNは短いin vivo半減期を示す。1つ又は複数のIFN(例えば、IFN−α)を発現させるための遺伝子改変されたHUCPVCの投与は、IFNの持続放出及び送達をもたらすことによってこの欠点を克服する。IFNの標準的な臨床投与は、IFNの迅速な消失動態のために頻繁な注射又は修飾(例えば、ペグ化)を必要とする。この実施例では、遺伝子改変されたHUCPVCを使用してIFN−αを提供することにより、この問題を克服する。
インターフェロン−αをコードするレトロウイルスベクター(例えば、レンチウイルス)をHUCPVCに形質導入する。HUCPVC染色体中へのプロウイルスDNAの組み込みによって、構成的活性プロモーター(例えば、CMVプロモーター)を使用してIFN−αの発現及び分泌を誘導する。
形質導入したHUCPVCを、ELISA、ウエスタンブロット、ドットブロット、又は免疫沈降などの、標準的なイムノブロッティング分析を使用してIFN−αの発現に関して試験する。IFN−αの活性は、Foserら、「モノペグ化インターフェロン−α−2a異性体の改善された生物及び転写活性(Improved biological and transcriptional activity of monopegylated interferon−alpha−2a isomers)」、The Pharmacogenomics Jour.3:312〜319(2003)によって記載されたのと同様の抗増殖アッセイによって確認する。
in vitroでのIFN−αの発現及び活性の確認によって、培養したHUCPVCをマウスに静脈内又は腹腔内投与する。予防効果の試験のため、ウイルス(例えば、LCMV)とのHUCPVC投与後1週間マウスを攻撃する。さらに、数匹のマウスに、遺伝子改変されたHUCPVCの投与前に1週間ウイルス(例えば、LCMV)を感染させて、これらの細胞の治療可能性を評価する。血清サンプルから導かれるウイルス力価は実験の経過中に計算し、HUCPVC/IFN−α治療を与えなかったマウスに対してプロットしてin vivoでの有効性を決定する。
本発明をその具体的な実施形態に関して記載してきたが、さらなる変更形態が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野内の既知又は慣例の範囲内にある本開示から逸脱するようなものを含めた、本発明の任意の変形、使用、又は適用を包含することを目的とし、本明細書中で前に述べた必要な特徴に適合させることが可能であることは理解されよう。
また本発明の好ましい実施態様には以下が含まれる。
(1)生物学的又は化学的作用物質からの攻撃に対して対象を保護するための方法であって、遺伝子改変されていないヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)と比較して該HUCPVC中でのオリゴヌクレオチド又はポリペプチドの発現が増大するように遺伝子改変されたHUCPVCを対象に投与することを含み、該HUCPVCが前記生物学的又は化学的作用物質から該対象を保護する、上記方法。
(2)前記対象が脊椎動物である、(1)に記載の方法。
(3)前記脊椎動物が哺乳動物である、(2)に記載の方法。
(4)前記哺乳動物がヒトである、(3)に記載の方法。
(5)前記HUCPVCが前記対象にとって同種異系又は異種である、(1)に記載の方法。
(6)前記生物学的作用物質が病原体である、(1)に記載の方法。
(7)前記病原体が細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫である、(6)に記載の方法。
(8)前記細菌が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、ブルセラ菌(Bruscella)、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、ペスト菌(Yersinia pestis)、及び炭疽菌(Bacillus anthracis)から選択される、(7)に記載の方法。
(9)前記ウイルスが、ギャドゲッツガリーウイルス(Gadgets Gully virus)、カダムウイルス(Kadam virus)、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ミーバンウイルス(Meaban virus)、サウマレズリーフウイルス(Saumarez Reef virus)、チュレニーウイルス(Tyuleniy virus)、アロアウイルス、デングウイルス、ケドウゴウウイルス(Kedougou virus)、カシパコアウイルス(Cacipacore virus)、コウタンゴウイルス(Koutango virus)、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤオンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イレウスウイルス、イスラエルターキー髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンバスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイウイルス(Bouboui virus)、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ウェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボンリッジウイルス(Cowbone Ridge virus)、フティアパウイルス、モドックウイルス、サルビージャウイルス(Sal Vieja virus)、サンペルリタウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カーレー島ウイルス、ダカーコウモリウイルス、モンタナミオチス白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、及びリオブラボーウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、エボラウイルス、マールブルグウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラッサウイルス、アイピーウイルス(Ippy virus)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、モバラウイルス(Mobala virus)、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレクサルウイルス(Flexal virus)、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス(Oliveros virus)、パラナウイルス、ピキンデウイルス、ピリタルウイルス(Pirital virus)、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス、シンノンブレウイルス、ハンターンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、ドゥグベウイルス(Dugbe virus)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、インフルエンザウイルスA、H5N1鳥インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、狂犬病ウイルス、及び水泡性口内炎ウイルス(VSV)から選択される、(7)に記載の方法。
(10)前記真菌がアスペルギルス(Aspergillus)、ブラストミセスデルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ(Candida)、コクシジオイデスイミティス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカスネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマカプスラーツム変種カプスラーツム(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)、パラコクシジオイデスブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、スポロトリクスシェンキイ(Sporothrix schenckii)、接合菌網種(Zygomycetes spp.)、アブシディアコリンビフェラ(Absidia corymbifera)、リゾムコールプシラス(Rhizomucor pusillus)、及びリゾプスアルヒザス(Rhizopus arrhizus)から選択される、(7)に記載の方法。
(11)前記寄生虫がトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(P.vivax)、卵形マラリア原虫(P.ovale)、四日熱マラリア原虫(P.malariae)、トリパノソーマ種(Trypanosoma spp.)、及びレジオネラ種(Legionella spp.)から選択される、(7)に記載の方法。
(12)前記化学的作用物質が細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫の毒素である、(1)に記載の方法。
(13)前記毒素がリシン、ジフテリア毒素、大腸菌(E.coli)腸毒素、コレラ菌(Vibrio cholerae)腸毒素、ブドウ球菌(Staphylococcal)腸毒素、連鎖球菌(Streptococcal)腸毒素、及びボツリヌス毒素から選択される、(12)に記載の方法。
(14)前記化学的作用物質が合成又は天然由来である、(1)に記載の方法。
(15)前記化学的作用物質が神経剤、発疱剤、血液剤、及び呼吸器作用物質から選択される、(1)に記載の方法。
(16)前記化学的作用物質がナイトロジェンマスタード、硫黄マスタード、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びルイサイトから選択される、(1)に記載の方法。
(17)前記化学的作用物質がサキシトキシン、ビス(2−クロロエチル)エチルアミン、2−クロロビニルジクロロアルシン、2−クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス(2−クロロエチル)スルフィド、サリン(GB)、シクロサリン(GF)、ソマン(GD)、タブン(GA)、VX、アミトン、PFIB、3−キヌクリジニルベンジレート、ホスゲン、ジホスゲン、塩化シアン、シアン化水素、クロロピクリンから選択される、(1)に記載の方法。
(18)前記ポリペプチドが抗体、抗体断片、微生物抗原、サイトカイン又は増殖因子、ホルモン、凝固因子、薬剤耐性又は抗ウイルス耐性ポリペプチド、抗毒素薬、抗酸化剤、受容体又はリガンド、免疫調節因子、検出可能な標識、及び細胞性因子から選択される、(1)に記載の方法。
(19)前記細胞が前記抗体又は抗体断片を合成及び分泌する、(18)に記載の方法。
(20)前記抗体又は抗体断片が組換えであり、又はヒト化されている、(18)に記載の方法。
(21)前記抗体又は抗体断片がモノクローナルである、(18)に記載の方法。
(22)前記抗体又は抗体断片が単鎖抗体(scFv)、Fab、Fab’2、scFv、SMIP、ダイアボディ、ナノボディ、アプタマー、又はドメイン抗体である、(18)に記載の方法。
(23)前記サイトカイン又は増殖因子が腫瘍壊死因子α(TNF−α)、TNF−β、インターフェロン−α(IFN−α)、IFN−β、IFN−γ、インターロイキン1(IL−1)、IL−1β、インターロイキン2〜14、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、RANTES、MIP−1α、形質転換増殖因子−β(TGF−β)、血小板由来増殖因子(PGDF)、インスリン様増殖因子(IGF)、表皮増殖因子(EGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、エリスロポエチン(EPO)、及びトロンボポエチン(TPO)から選択される、(18)に記載の方法。
(24)前記ホルモンがアンギオテンシノゲン、アンギオテンシン、副甲状腺ホルモン(PTH)、塩基性線維芽細胞増殖因子−2、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、バソプレシン、オキシトシン、ソマトスタチン、ガストリン、コレシストキニン、レプチン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、エピネフリン、ノルエフィネフリン、ドーパミン、カルシトニン、及びインスリンから選択される、(18)に記載の方法。
(25)前記凝固因子が第VII因子、第VIII因子、第IX因子、及びフィブリノゲンから選択される、(18)に記載の方法。
(26)前記酵素がブチリルコリンエステラーゼ(BChE)、アデノシンデアミナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α−1アンチトリプシン、ウイルスチミジンキナーゼ、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(Mn−SOD)、カタラーゼ、銅−亜鉛−スーパーオキシドジスムターゼ(CuZn−SOD)、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ(EC−SOD)、グルタチオンリダクターゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、一酸化窒素合成酵素、及びパラオキシナーゼから選択される、(18)に記載の方法。
(27)前記受容体又はリガンドがT細胞受容体(TCR)、LDL受容体、表面結合免疫グロブリン、可溶性CD4、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス受容体(CFTR)、及びFc受容体から選択される、(18)に記載の方法。
(28)前記免疫調節因子がCTLA−4、VCP、PLIF、LSF−1、Nip、CD200、ウロモジュリン、CD40L(CD154)、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、CD28、CD25、B7.1、B7.2、及びOX40Lから選択される、(18)に記載の方法。
(29)前記検出可能な標識が緑色蛍光タンパク質(GFP)である、(18)に記載の方法。
(30)前記細胞性因子がシトクロムb、ApoE、ApoC、ApoAI、MDR、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、ウロキナーゼ、ヒルジン、β−グロビン、α−グロビン、HbA、ras、src、及びbclから選択される、(18)に記載の方法。
(31)前記オリゴヌクレオチドが、ウイルス複製又は感染を阻害することができるRNA干渉(RNAi)分子から選択される、(1)に記載の方法。
(32)前記RNAi分子が低分子阻害型RNA(siRNA)又はショートヘアピン型RNA(shRNA)分子である、(31)に記載の方法。
(33)前記対象が前記投与の前に前記生物学的又は化学的作用物質に曝されている、(1)に記載の方法。
(34)前記HUCPVCを含む単回用量の組成物を前記対象に投与することを含む、(1)に記載の方法。
(35)前記HUCPVCをワクチンとして投与して前記対象を保護する、(1)に記載の方法。
(36)前記ポリペプチドが、抗原として作用し、それによって前記対象中で前記生物学的又は化学的作用物質に対する免疫応答を発生させる細胞タンパク質である、(1)に記載の方法。
(37)前記細胞が前記対象中に1週間を超えて存続する、(1)に記載の方法。
(38)前記HUCPVCが前記対象中に1カ月を超えて存続する、(37)に記載の方法。
(39)前記HUCPVCが前記対象中に2カ月を超えて存続する、(38)に記載の方法。
(40)前記HUCPVCが前記対象に静脈内、筋肉内、経口、吸入、非経口、腹腔内、動脈内、経皮、舌下、鼻腔、頬側、リポソーム、脂肪、眼部、眼球内、皮下、くも膜下、局所、又は局部投与される、(1)に記載の方法。
(41)前記HUCPVCが前記対象中での免疫認識を回避する、(1)に記載の方法。
(42)前記対象に投与当たり10 1 〜10 13 個のHUCPVCを投与する、(1)に記載の方法。
(43)前記対象に投与当たり10 3 〜10 8 個のHUCPVCを投与する、(42)に記載の方法。
(44)前記HUCPVCが2つ以上のオリゴヌクレオチド又はポリペプチドを発現するように遺伝子改変されている、(1)に記載の方法。
(45)HUCPVCではない少なくとも1つの間葉系幹細胞(MSC)を投与することをさらに含む、(1)に記載の方法。
(46)前記MSCが、遺伝子改変されていないMSCと比較して前記MSC中でのオリゴヌクレオチド又はポリペプチドの発現が増大するように遺伝子改変されている、(45)に記載の方法。
(47)前記MSCを骨髄、臍帯血、胚卵黄嚢、胎盤、皮膚、又は血液から単離する、(45)に記載の方法。
(48)前記対象に1つ又は複数の治療剤を投与することをさらに含み、前記治療剤がHUCPVC治療の予防的又は治療的利益を増強又は延長する、(1)に記載の方法。
(49)前記治療剤がサイトカイン、抗ウイルス剤、免疫促進剤、又は免疫抑制剤である、(48)に記載の方法。
(50)前記HUCPVCを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に投与する、(1)に記載の方法。
(51)前記オリゴヌクレオチド又はポリペプチドが前記HUCPVCにとって内因性である、(1)に記載の方法。
(52)前記オリゴヌクレオチド又はポリペプチドが前記HUCPVCにとって内因性でない、(1)に記載の方法。
(53)前記オリゴヌクレオチド又はポリペプチドが前記MSCにとって内因性である、(46)に記載の方法。
(54)前記オリゴヌクレオチド又はポリペプチドが前記MSCにとって内因性でない、(46)に記載の方法。
(55)遺伝子改変されていないヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)と比較して該HUCPVC中でのオリゴヌクレオチド又はポリペプチドの発現が増大するように遺伝子改変されたHUCPVCを含むキットであって、該HUCPVCが生物学的又は化学的作用物質からの保護をもたらす、上記キット。
(56)(1)から(54)までのいずれかに記載の方法で使用するために遺伝子改変されているヒト臍帯血管周囲細胞。
(57)薬学的に許容される担体及び(56)に記載の遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞を含む医薬組成物であって、該細胞が(1)から(54)までのいずれかに記載の方法に従って使用するのに有効な用量で存在する、上記医薬組成物。
Claims (29)
- 病原微生物又は病原微生物によって産生される毒素からの攻撃に対し対象を治療又は保護するために使用するための、抗体又は抗体断片を発現するよう遺伝子改変された複数のヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)を含む集団を含む医薬組成物。
- 前記複数のHUCPVCが前記抗体又は抗体断片を合成及び分泌する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片がモノクローナル、組換え、もしくはヒト化抗体、又はそれらの組み合わせである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片が単鎖抗体(scFv)、Fab、Fab’2、scFv、SMIP、ダイアボディ、ナノボディ、アプタマー、又はドメイン抗体である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片が前記複数のHUCPVCにとって内因性でない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片が、腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤、アレムツズマブ、アフェリモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベルチリムマブ、セデリズマブ、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エルシリモマブ、エルリズマブ、ファラリモマブ、フォントリズマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イノリモマブ、イピリムマブ、ケリキシマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、ルミリキシマブ、マスリモマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、モロリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、ネレリモマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、ペキセリズマブ、リツキシマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、テネリキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、バパリキシマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、及びゾリモマブアリトックスからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片が、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、又は西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)からのタンパク質に特異的に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片がE2タンパク質に特異的に結合する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗体断片がVEEV E2タンパク質に特異的に結合する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記集団が3G5+、CD45−、CD44+の表現型を有する細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が前記使用の前に前記病原微生物又は病原微生物によって産生される毒素に曝されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記複数のHUCPVCが前記対象中に1週間を超えて存続する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記複数のHUCPVCが前記対象中に1ヶ月間を超えて存続する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記複数のHUCPVCが前記対象中に2ヶ月間を超えて存続する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が投与当たり103〜108個のHUCPVCを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記対象の治療又は保護におけるさらに1つ又は複数の治療剤と併用して使用され、前記治療剤が前記医薬組成物の予防的又は治療的利益を増強又は延長する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤がサイトカイン、抗ウイルス剤、免疫促進剤、又は免疫抑制剤である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記複数のHUCPVCが前記対象にとって同種異系又は異種である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
- 病原微生物又は病原微生物によって産生される毒素からの保護を提供する、抗体又は抗体断片を発現するように遺伝子改変されているヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)。
- 前記細胞が前記抗体又は抗体断片を合成及び分泌する、請求項22に記載の細胞。
- 前記抗体又は抗体断片がモノクローナル、組換え、もしくはヒト化抗体、又はそれらの組み合わせである、請求項22又は23に記載の細胞。
- 前記抗体又は抗体断片が前記細胞にとって内因性でない、請求項22〜24のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗体又は抗体断片が、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、又は西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)からのタンパク質に特異的に結合する、請求項22〜25のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗体又は抗体断片がE2タンパク質に特異的に結合する、請求項26に記載の細胞。
- 前記抗体又は抗体断片がVEEV E2タンパク質に特異的に結合する、請求項27に記載の細胞。
- 3G5+、CD45−、CD44+の表現型を有する請求項22〜28のいずれか一項に記載の細胞を含む医薬組成物。
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