JP6190336B2 - Cns障害の処置のための成長因子の投与 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2006年4月25日に申請された、米国仮特許出願第60/795,012号に対する優先権を主張する。
本発明は、National Institutes of Neurological Disorders and Strokeによって授与された、助成金第NINDS U54 NS045309号の下で政府の支援と共に行なわれた。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
該当なし
本特許文献における一部の材料は米国およびその他の国の著作権法の下での著作権保護を条件とする。著作権権利の所有者は、それが米国特許商標局の公的に利用可能なファイルまたは記録として現れる場合に、特許文献または特許開示のいかなる者による複写複製に対しても異論を有さないが、そうでなければ何であれ全ての著作権権利を留保する。著作権所有者は、本明細書によって、米国特許法施行規則1.14条に準ずるその権利を含むが、これらに限定されない、本特許文献を秘密に維持するためのその権利のいずれも放棄しない。
1、発明の分野
本発明は、中枢神経系におけるニューロンの死および/または機能不全を特徴とする神経変性疾患およびその他の状態に関する。本発明はまた、中枢神経系におけるニューロンの生存を助長することができる成長因子に関係する。本発明は、成長因子の局部投与によって中枢神経系におけるニューロンの死および/または機能不全を特徴とする神経変性疾患およびその他の状態を処置する方法に具体的に関連する。
成長因子は神経系において重要な役割を果たす天然タンパク質である。それらは神経組織内部だけでなく、多くの神経支配された標的組織でも見出される。成長因子はニューロンおよび/またはグリア細胞の成長、生存、および表現型分化を助長する。成長因子はまた、通常ニューロン可塑性と称される過程である、成熟神経系におけるシナプス接合のリモデリングにおいて役割を果たす。これらの生理学的役割のために、成長因子は、ニューロンの生存および/または適切な機能が損なわれる中枢神経系(CNS)障害を処置するのに有用である。そのようなCNS障害は、(1)損傷の部位付近の軸索突起および/もしくは神経細胞体の変性を引き起こす、物理的損傷、(2)脳卒中の場合のような、神経系の一部への血流の一時的もしくは恒久的な停止(虚血)、(3)それぞれ癌およびAIDS化学治療薬剤であるシスプラチンおよびジデオキシシチジン(ddC)などの、神経毒素への意図的なもしくは偶発的な曝露、(4)糖尿病もしくは腎不全などの、慢性代謝疾患、または(5)特異的なニューロン集団の変性の結果として生じる、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの、神経変性疾患:を含む多くの異なる手段によって生じ得る。
[本発明101]
CNS障害を有する哺乳動物に成長因子を含む治療的有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む、中枢神経系(CNS)障害を有する哺乳動物を処置する方法であって、
投与する工程が、哺乳動物のCNSにおける成長因子の実質的な蓄積を伴わない薬学的組成物の送達を含む、方法。
[本発明102]
送達が対流増加送達(convection enhanced delivery:CED)を含む、本発明101記載の方法。
[本発明103]
薬学的組成物が追跡薬剤をさらに含む、本発明101記載の方法。
[本発明104]
薬学的組成物が促進薬剤をさらに含む、本発明101記載の方法。
[本発明105]
投与する工程が間欠的な送達を含む、本発明101記載の方法。
[本発明106]
成長因子の組織クリアランス速度を決定する工程をさらに含む、本発明109記載の方法。
[本発明107]
組織クリアランス速度を決定する工程が、霊長類で前臨床的になされる、本発明106記載の方法。
[本発明108]
組織クリアランス速度を決定する工程が、ヒト対象におけるクリアランス速度指標を測定する工程を含む、本発明109記載の方法。
[本発明109]
CEDが流速の漸増的増加を含む、本発明102記載の方法。
[本発明110]
薬学的組成物が、CED適合性の無逆流工程設計カニューレの使用により送達される、本発明102記載の方法。
[本発明111]
薬学的組成物が追跡薬剤をさらに含む、本発明107記載の方法。
[本発明112]
追跡薬剤がMRI磁石またはCT検出可能薬剤を含む、本発明111記載の方法。
[本発明113]
追跡薬剤がリポソームを含む、本発明112記載の方法。
[本発明114]
追跡薬剤がガドリニウムキレートである、本発明113記載の方法。
[本発明115]
薬学的組成物が、成長因子を含む高分子量神経治療薬を含む、本発明101記載の方法。
[本発明116]
高分子量の神経治療薬がリポソームを含む、本発明115記載の方法。
[本発明117]
薬学的組成物が促進薬剤をさらに含む、本発明101記載の方法。
[本発明118]
促進薬剤が低分子量ヘパリンを含む、本発明117記載の方法。
[本発明119]
成長因子が、NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5、NT-6、GDNF、CNTF、LIF、IGF-1、b-FGF、ニュールツリン、パーセフィン(persephin)、アルテミン、TGFα、TGFβ、IGF-2、PDGF、EGF、カルジオトロピン、EGF、IGF、VEGF、ソニックヘッジホッグ(SHH)、BMP、FGF20、VIP、PDGF、プレイオトロフィン(PTN)、およびHGFからなる群より選択される、本発明101記載の方法。
[本発明120]
投与が薬学的組成物の送達の後に約7日〜約45日の中断を含み、中断の後に成長因子の別の送達が続く、本発明101記載の方法。
[本発明121]
CNS障害が、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、レビー小体を伴う認知症、網膜変性、癲癇、精神障害、ホルモンバランスの障害、および蝸牛変性からなる群より選択される、本発明101記載の方法。
[本発明122]
成長因子を含む薬学的組成物を標的CNS組織中の成長因子応答性ニューロン集団に局部的に送達する工程を含む、哺乳動物CNSにおける成長因子応答性ニューロン集団の生存を促進するための方法であって、
成長因子が成長因子の組織クリアランス速度に実質的に対抗する速度で送達され、それによって成長因子の治療的有効量が標的CNS組織中で達成される、方法。
[本発明123]
介入がない時にニューロン集団が細胞死を起こす危険性がある標的CNS組織中の成長因子応答性ニューロン集団に、成長因子を含む薬学的組成物を局部的に送達する工程を含む、哺乳動物CNSの成長因子応答性ニューロンの死を低減するための方法であって、
成長因子が成長因子の組織クリアランス速度に実質的に対抗する速度で送達され、それによって成長因子の治療的有効量が標的CNS組織中で達成される、方法。
[本発明124]
成長因子を含む薬学的組成物を、患者における成長因子応答性のCNSニューロン集団に局部的に送達する工程を含む、その早期段階のCNS障害を有すると診断された患者を処置するための方法であって、
成長因子のそのような投与が、投与された成長因子がない時の後期段階のCNS障害と関連する臨床的徴候の重症度を防止し、遅延させ、または低下させる、方法。
[本発明125]
成長因子を含む薬学的組成物を患者における成長因子応答性のCNSニューロン集団に局部的に送達する工程を含む、CNS障害の危険性がある患者を処置するための予防的方法であって、
成長因子のそのような投与がCNS障害の発症を防止するかもしくは遅延させ、またはひとたびそれが顕在的になるとCNS障害の重症度を低下させる、予防的方法。
本発明は、哺乳動物CNSの成長因子応答性ニューロン集団への成長因子の局部送達のための方法および組成物に向けられている。本発明は、CNSにおける成長因子の組織クリアランスが、外因性の成長因子が今までに典型的に投与されてきた速度と比べて低いという知見に一部端を発している。組織クリアランスよりも大きい速度での成長因子の注入は、不必要でかつ潜在的に毒性のある成長因子の蓄積を結果的にもたらす。本発明において、標的組織内で、成長因子の毒性のある蓄積を避けかつ治療的に有効なウィンドウの範囲内に維持されるレベルを経時的に達成するために、組織クリアランス速度に実質的に対抗する速度で成長因子を送達する。好ましい態様において、間欠的に成長因子を送達する。
多くの成長因子は、種々の神経変性疾患を処置するための試みにおいて、様々な手段によって送達されている。概説としては、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Dawbarn et al., Neuropathol and App. Neurobiol, 29:211-230, 2003を参照されたい。本発明は、改善された効力でこれらの疾患における成長因子応答性ニューロン集団に成長因子を送達する新規の手段を提供する。特に、本発明は、望まれない有害効果を伴わずに持続した有効治療用量を達成するために、組織クリアランス速度を相殺する速度で、標的ニューロン集団に成長因子を送達するための方法および組成物を提供する。
本明細書で用いる場合の「成長因子変異体」という用語には、天然に存在する成長因子のアミノ酸配列内の残基からアミノ酸が欠失している(「欠失変異体」)、天然に存在する成長因子のアミノ酸配列内の残基にアミノ酸が挿入されている(「付加変異体」)、天然に存在する成長因子のアミノ酸配列内の残基をアミノ酸が置換している(「置換変異体」)ポリペプチドが含まれる。そのような変異体は、ポリペプチドをコードするDNAの中に適当なヌクレオチド変化を導入することによって、または所望のポリペプチドのインビトロ化学合成によって、調製される。最終的な分子に生物学的活性があるならば、欠失、挿入、および置換の多くの組み合わせが可能であることが、当業者によって正しく理解されると考えられる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;および
(6)芳香性:Trp、Tyr、Phe。
成長因子または成長因子変異体の化学的に修飾された誘導体は、本明細書における開示を所与として当業者によって調製され得る。誘導体化に最も好適な化学的部分には、水溶性ポリマーが含まれる。それが付着するタンパク質は、生理的環境などの水性環境では沈殿しないので、水溶性ポリマーが望ましい。好ましくは、ポリマーは治療的産物または組成物の調製に対して薬学的に許容されると考えられる。当業者は、ポリマー/タンパク質コンジュゲートが治療的に用いられるかどうかという考慮、ならびに用いられる場合、所望の投薬量、循環時間、タンパク質分解に対する抵抗性、およびその他の考慮に基づいて、所望のポリマーを選択することができると考えられる。所望の形態で(すなわち、浸透圧ポンプによって、または、より好ましくは注射もしくは注入によって、または、経口、経肺、もしくはその他の送達経路用にさらに製剤化して)誘導体を投与し、その有効性を明らかにすることによって、誘導体化の有効性を確かめてもよい。
成長因子薬学的組成物は典型的に、1つまたは複数の薬学的および生理学的に許容される製剤材料と混合した治療的有効量の成長因子タンパク質産物を含む。好適な製剤材料には、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、希釈薬剤、乳化薬剤、懸濁薬剤、溶媒、フィルター、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈剤、および賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。例えば、好適なビヒクルには、ことによるとその他の材料が補充された、水、生理食塩水、または人工的CSFが含まれてもよい。中性緩衝食塩水または血清アルブミンと混合した食塩水は、さらに例示的なビヒクルである。
ある態様において、成長因子は、高分子量神経治療薬として提供される。本発明の高分子量神経治療薬組成物は、成長因子および担体を含む。ある局面において、本発明は、高分子量神経治療薬を含む薬学的組成物を提供する。さらに高分子量神経治療薬に関して、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2006年4月26日に出願された、米国仮特許出願第60/795,371号、およびをその全体が参照により本明細書に組み入れられる、2007年2月9日に出願された、米国仮特許出願第60/900,492号参照されたい。
ある局面において、本発明は、1つまたは複数の本発明の薬学的組成物を含むキットを提供する。ある態様において、本発明のキットは、CEDに有用な送達装置、好ましくはカニューラ、およびより好ましくは工程設計無逆流カニューラをさらに含む。ある態様において、本発明のキットは、CEDに有用なポンプをさらに含む。キットは、接続パーツ、チューブ類、パッケージング材料、取扱説明パンフレット、およびCNS障害の処置を実施するのに有用なその他の材料をさらに含んでもよい。
ある局面において、本発明は、CNS障害を有する患者に送達する場合の注入物分布の画像に基づくモニタリングから得られたデータを編集する方法を提供する。データには、注入物の容量、分布の容量、神経解剖学的分布、標的集団の神経解剖学的場所、遺伝子データ、注入パラメーター、カニューラパラメーター、およびカニューラ配置データが含まれてもよいが、これらに限定されない。ある態様において、本発明は、そのようなデータを含むデータベースを提供する。ある態様において、データベースは、CNS障害を有する患者のCNSにおける注入物の分布を記載するアルゴリズムを導き出すのに有用であり、治療的送達をモデル化するために用いてもよい。
ある局面において、本発明は、好ましくはCEDによって、好ましくは間欠的なCEDによって、本発明の薬学的組成物を送達することができるポンプを含む送達装置を提供する。本装置は、CNSニューロン集団への局在化された送達を促進するカテーテルもしくはカニューラを含み、またはカテーテルもしくはカニューラと併せて用いられる。好ましくは、慢性または急性投与に適合するCED適合性の、無逆流工程設計カニューラが用いられる。好ましい態様において、本装置は本発明の薬学的組成物をさらに含む。
AAV2-GDNFを異なる用量で線条体に注入し、GDNF発現の蓄積を解析するために異なる時点でラットに麻酔をかけた。GDNFはELISAで測定した。
AAV2-GDNF (Avigenから) = 1.1e13 vg/ml(PBS + 0.001% プルロニックF68)
15 ml # 最大 = 1.65e11 vg [1.1e13 vg/ml]
15 ml # 1/2 log = 9.07e10 vg [6.05e12 vg/ml]
15 ml # log - 1 = 1.65e10 vg [1.1e12 vg/ml]
A群:4匹のラット Lhemisph:最大/Rhemisph:1/2 log [ELISA用に3匹、IHC用に1匹]
B群:3匹のラット Lhemisph:log-1/Rhemisph:AAV2-LacZ(対照)[ELISA用に3匹]
CED - 注入速度:0.2μl/分 = 11分
0.5μl/分 = 8分
0.8μl/分 = 11分
15μl 30分
サル被殻へのGDNFの単一用量投与により、数週よりも長い間続くことができるGDNFの長期の組織レベルが結果的にもたらされた(図4)。
外科手術
各動物は、CEDによって被殻に向かう2つの部位(部位あたり50μl)にGDNFまたはPBS/賦形剤を受ける。定位固定座標をMRIに基づいて確定し、逆流抵抗性の融合されたシリカカニューラを標的組織に置く。CEDを外部ポンプで制御する。GDNF投与後、大槽穿刺によってCSFを採取し、動物をそれらのケージに戻す。CSFをベースラインでおよび2週毎に全てのサルから採取する(6週齢動物CSFをベースラインで、および0、2、4、6週で;4週齢動物をベースライン、0、2、および4週で;2週齢動物をベースライン、0、2週で;0週齢ならびにベースラインおよび0週で)。血液試料をCSF試料と一緒に採取する。GDNF投与直後に(0週)または 2、4、もしくは6週後に、動物に麻酔をかけおよびそれらの脳を除去する(新鮮)。脳をブロック化して3-mmの厚切りにし、すぐに凍結する。将来の病理学的評価のために生命維持に不可欠な臓器を採取する。
1 - ElisaによるGDNFレベル;2 - HPLCによるDOPAC/DAレベル;3 - GDNF、TH、CD68、GFAP免疫染色;4 - H&E:用に脳を処理する。
GDNF免疫染色によって、被殻中のGDNFタンパク質が全ての時点で検出される。GDNFの分布の容量(Vd)は時間の関数として低下する。ELISAおよびHPLCデータをクロス確認するために、GDNF染色の検証を用いる。
図6に関して、3用量のGDNFの被殻中への単一投与後、GDNFの組織レベルは用量および時間の関数として下落する。
図7は被殻中への単一用量投与のあり得る結果を記載している。幾つかのシナリオが可能である。(i)DA上方調節のパターンがGDNF組織レベルの上方調節のパターンに密接に従うと考えられ、その場合GDNFの生物学的効果はGDNFタンパク質の存在に依存する。(ii)GDNFが生物学的効果を誘引し、それらはGDNFの検出可能な組織レベルを超えて持続する。
全てのその他の時点では検出できないレベルのGDNFのわずかの増加が0週であってもよい。
GDNF Abは、いずれの時点でもCSFまたは血清中では検出されない。
動物はホルマリンで灌流されないが、小脳を任意の病理について調べることができる。病理は観察されない。
種:マカク(カニクイザルまたはアカゲザル)
性:オスまたはメス
年齢:若い成体から成体
数:39
重量:3〜8 kg
グリア由来神経栄養因子(GDNF)
磁気共鳴イメージング(MRI)
頭蓋内PBS/GDNF投与(CEDによる)
CSFおよび血液採取:
0週生存:ベースラインおよびCED後
2週生存:ベースライン、CED後、および外科手術後2週で
4週生存:ベースライン、CED後、ならびに外科手術後2および4週で
6週生存:ベースライン、CED後、ならびに外科手術後2、4、および6週で
麻酔:
9匹の動物がCED手順後に麻酔される
9匹の動物が外科手術後2週で麻酔される
9匹の動物が外科手術後4週で麻酔される
9匹の動物が外科手術後6週で麻酔される
3匹の動物(PBS)が外科手術後6週で麻酔される
麻酔後、心灌流を行なって1 Lのリン酸緩衝食塩水を全身に導入する。脳を摘出し、ブロック化して3-mmの厚切りにし、ドライアイスで冷やしたイソペンタン中で新鮮凍結する。代表的な生命維持に不可欠な臓器の試料を摘出し、組織学的検討のために処理する。
凍結脳ブロックをクライオスタットの中に取り付けおよび被殻を含む各ブロックから6つの冠状切片(20μm厚)を採取する。切片を後固定し、GDNF分布を評価するためのGDNF免疫組織化学用に染色する。
生存中の期間:CED注入後0〜6週
MRI
頭蓋内PBS/GDNF投与
外科手術後の臨床的観察
毎週の健康観察
血液採取(5 ml、血清):外科手術前、CED後、ならびにCED後2、4、および6週で
CSF採取(1 ml):外科手術前、CED後、ならびにCED後2、4、および6週で
外科手術前に、CED後に、ならびにCED後2、4、および6週で採取した血清およびCSF試料に対してGDNF抗体アッセイを行なう。
ELISAで決定されるGDNFレベル(主要エンドポイント)
HPLCで決定されるDOPAC/DA比(主要エンドポイント)
GDNF免疫染色(主要エンドポイント)
GFAP、TH、CD68免疫染色(副次エンドポイント)
H&E染色(主要エンドポイント)
その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Hadaczek et al., Human Gene Therapy, 17:1-12, 2006も参照されたい。
AAV2-GDNFを異なる用量でラット線条体に注入(CED)し、GDNF発現のレベルとの相関を経時的に解析するために異なる時点でラットに麻酔をかけた。両半球に適切な量のAAV2-GDNFを15μlの総容量で注入した。被検群を図8に例証する。
AAV2-GDNFによるラット線条体の形質導入によって、用量依存的な様式での脳組織中のGDNFタンパク質の発現が結果的にもたらされた(図9)。それが線条体組織内でその一定の濃度に達する時、GDNF発現のレベルは1か月まで増加しているところであった。その時点以来、感染したウイルスの最大用量(1.6511 vg)について、ELISAで検出されるGDNFの平均量は〜11 ng/mg組織タンパク質であった。9.0710 vgおよび1.6510 vgという、より低い用量のベクターによって、それぞれ、〜6-7 ng/mg組織タンパク質および〜2-3 ng/mg組織タンパク質という:より低いGDNF組織濃度が結果的にもたらされた。
方法:
ラット脳からのGDNFクリアランスを調べるために、本発明者らは、本発明者らがGDNFタンパク質をCEDによって線条体の中に送達する実験を設計した。両半球に1μgのGDNFを15μlの総容量で注入した。本発明者らは、何らかの蓄積効果があるかどうかを見るために、4週の注入を行なった。脳組織採取のために毎週3匹の動物に麻酔をかけた。図10を参照されたい。
ラット線条体へのGDNFタンパク質の毎週の送達によって、脳組織におけるその一定のレベルが結果的にもたらされた。平均濃度は、1、2、3、および4週目に、それぞれ32.9;26.6;29.0;および;28.8 pg/mgタンパク質であった(図11)。
GDNFタンパク質を線条体に注入し、脳からのGDNFクリアランスの時間経過を解析するために異なる時点でラットに麻酔をかけた。
GDNF(NIHから;10μg/30μl):0.33μg/μl
もとのストックをPBSで1:2に希釈した
系統当たり40μl + 80μl PBS = 120μl(0.11μg/μl)
15μlを各半球に注入する
(総量:半球当たり1.65μg GDNF)
時点当たり2匹のラット(4つの半球)
CED注入速度:0.2μl/分 = 11分;0.5μl/分 = 8分;0.8μl/分 = 11分;15μl、合計30分(図12)。
Claims (17)
- グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)を含む、ヒト患者の癲癇の処置に用いるための薬学的組成物であって、
治療的有効量の薬学的組成物が患者の標的脳組織に投与されるものであり、
GDNFが、間欠的な対流増加送達(convection enhanced delivery:CED)によって少なくとも3回投与されるものであり、
GDNFの組織クリアランス速度に反対する投与間の間欠の間にGDNF送達の休止があり、
GDNFの投与間の間欠が少なくとも1週であり、
癲癇が処置される、組成物。 - 追跡薬剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- CEDが流速の漸増的増加を含む、請求項1記載の組成物。
- CED適合性の無逆流工程設計カニューレの使用により送達される、請求項1記載の組成物。
- 追跡薬剤がMRI磁石またはCT検出可能薬剤を含む、請求項2記載の組成物。
- 追跡薬剤がリポソームを含む、請求項2記載の組成物。
- 追跡薬剤がガドリニウムキレートである、請求項2または5記載の組成物。
- GDNFを含む高分子量神経治療薬を含む、請求項1記載の組成物。
- 促進薬剤としての低分子量ヘパリンをさらに含む、請求項1記載の組成物。
- GDNFの投与間の間欠が7日〜45日である、請求項1記載の組成物。
- GDNFの投与間の間欠が14日〜45日である、請求項1記載の組成物。
- GDNFの投与間の間欠が17日〜35日である、請求項1記載の組成物。
- GDNFの投与間の間欠が20日〜35日である、請求項1記載の組成物。
- 組成物が、標的脳組織の全体にわたって分布する時、送達が休止される、請求項1記載の組成物。
- 組成物が、標的脳組織に限られたままである時、送達が休止される、請求項1記載の組成物。
- 3回またはそれより多くの投与を含み、2回またはそれより多くの中断の継続期間の長さが異なる、請求項1記載の組成物。
- 中断の継続期間が経時的に増加する、請求項16記載の組成物。
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