JP6189334B2 - グルコースからのフラン誘導体の製造方法。 - Google Patents
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Description
A)酸化還元補因子が使用および再生され、それにより、同じ反応バッチで進行する少なくとも2つのさらなる酵素触媒酸化還元反応の結果として、2種の酸化還元補因子の一方はその還元型で、他方はその酸化型でそれぞれ蓄積し、それにより、2種以上のオキシドレダクターゼによってD−グルコースがD−フルクトースに変換される酵素的プロセスで、D−グルコースがD−フルクトースに変換され、
B)D−フルクトースがフラン誘導体に変換される
ことを特徴とする、D−グルコースからフラン誘導体を製造する方法を提供する。
− 還元された補因子をその元の酸化型に再変換する再生反応において、酸素、または一般式
の化合物が還元され、
− 酸化された補因子をその元の還元型に再変換する再生反応において、(C4〜C8)シクロアルカノール、または一般式
の化合物が酸化される、
酵素的プロセスで、D−グルコースがD−フルクトースに変換されることを特徴とする、D−グルコースからフラン誘導体を製造する方法を提供する。
SISDH = ヒツジ肝臓由来のソルビトールデヒドロゲナーゼ
LkADH = ラクトバチルス・ケフィル(Lactobacillus kefir)由来のアルコールデヒドロゲナーゼ、NADP(H)依存性
LacDH = 乳酸デヒドロゲナーゼ、NAD(H)依存性
BsSDH = バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)由来のソルビトールデヒドロゲナーゼ
LkADH = ラクトバチルス・ケフィル(Lactobacillus kefir)由来のアルコールデヒドロゲナーゼ、NADP(H)依存性
LacDHSmOxo = ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)由来のNADHオキシダーゼ
− 均一酸触媒、好ましくは硫酸または塩酸;
− 不均一酸触媒、好ましくはイオン交換体、例えば、Montmorillonite KSF(登録商標)などのモンモリロナイト、またはAmberlite(登録商標)、好ましくはAmberlite 15(登録商標)などのアンバーライト、
− ルイス酸触媒、例えば、CrCl2、AlCl3、またはSiO2−MgCl2など、
− SLIP触媒、
好ましくは、均一または不均一酸触媒
が、工程B)においてD−フルクトースのフラン誘導体への変換の間に、酸触媒として使用されることを特徴とする。
NMPが溶媒として用いられる場合について示される:
1N HCl 20〜200%(v/w)
HCl(37%) 2〜25%(v/w)
1N H2SO4 20〜200%(v/w)
濃H2SO4 2〜25%(v/w)
Montmorillonaite KSF(登録商標)1〜50%(w/w)
Amberlite 15(登録商標) 1〜50%(w/w)
CrCl2、AlCl3 1〜20%(w/w)
SiO2−MgCl2 20〜200%(w/w)
SILP 10〜200%(w/w)
EtOAc 酢酸エチル
FDCA フランジカルボン酸
h 時間
HMF 5−ヒドロキシメチルフルフラール
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール(2−プロパノール)
LS レブリン酸
MeOH メタノール
NMP N−メチルピロリドン(N−メチル−2−ピロリドン)
PET ポリエチレンテレフタレート
PEF ポリエチレンフラノエート
RT 室温
SILP 担持イオン液相
TFA トリフルオロ酢酸
0.5mlのバッチは、50mg/mlのD−グルコースならびにカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で過剰発現させた)由来の6U/mlの組換えキシロースレダクターゼおよび0.1mMのNADP+を含有する。補因子の再生のために、7%(v/v)のIPAおよびラクトバチルス・ケフィル(Lactobacillus kefir)(大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で過剰発現させた)由来の6U/mlの組換えアルコールデヒドロゲナーゼを添加する。酵素は、細胞溶解物の形態で用いる。この反応を、連続的に振とう(900rpm)しながら、開放系中40℃およびpH=9(50mMトリスHCl緩衝液)で24時間行う。開放系により、形成されたアセトンの除去がもたらされ、これは、D−ソルビトールの形成に向けて反応を推進する。開放系では、水およびIPAも蒸発し、したがって、それらは、6時間および21時間後に追加的に投与する。それにより、それぞれの時間に、0.5mlの全容量および7%(v/v)のIPA濃度を再度調整する。24時間後、反応容器を真空下60℃でインキュベートして、酵素を失活させ、有機溶媒を蒸発させる。RTに冷却後、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)(大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で過剰発現させた)由来の組換えD−ソルビトールデヒドロゲナーゼを最終濃度5U/ml、ZnCl2を最終濃度1mMおよびNAD+を最終濃度0.1mMで添加する。補因子再生のために、ウサギ筋(Sigma Aldrich)由来の5U/ml(最終濃度)の乳酸デヒドロゲナーゼおよび300mMのピルビン酸を用いる。バッチを水で0.5mlまで満たす。反応を、連続的に振とう(900rpm)しながら、密閉系中40℃でさらに24時間行う。D−グルコースのD−フルクトースへの変換率>90%を得る。
0.5mlのバッチは、50mg/mlのD−グルコース、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(大腸菌(E.coli) BL21(DE3)で過剰発現させた)由来の6U/mlの組換えキシロースレダクターゼおよび0.1mMのNADP+を含有する。補因子の再生のために、7%(v/v)のIPAおよび(大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で過剰発現させた)ラクトバチルス・ケフィル(Lactobacillus kefir)由来の6U/mlの組換えアルコールデヒドロゲナーゼを添加する。酵素は、細胞溶解物の形態で用いる。この反応を、連続的に振とう(900rpm)しながら、開放系中40℃およびpH=8(50mMトリスHCl緩衝液)で24時間行う。開放系により、形成されたアセトンの除去がもたらされ、これは、D−ソルビトールの形成に向けて反応を推進する。開放系では、水およびIPAも蒸発し、したがって、それらを、6時間および21時間後に追加的に投与する。それにより、それぞれの時間に、0.5mlの全容量および7%(v/v)のIPA濃度を再度調整する。24時間後、反応容器を真空下60℃でインキュベートして、酵素を失活させ、および形成したすべてのアセトンのみならずIPAも蒸発させる。室温に冷却後、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)(大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で過剰発現させた)由来の組換えD−ソルビトールデヒドロゲナーゼを最終濃度5U/ml、CaCl2を最終濃度1mM、およびNAD+とNADHの混合物を最終濃度0.1mMで添加する。補因子再生のために、ロイコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)(大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で過剰発現させた)由来の10U/ml(最終濃度)のNADHオキシダーゼを用いる。酵素は、細胞溶解物の形態で用いる。バッチを水で0.5mlまで満たす。反応を、連続的に振とう(900rpm)しながら、開放系中40℃でもう24時間行い、空気からNADHオキシダーゼへの十分な酸素供給を確実にする。この40℃での開放系で水は蒸発する。従って、6時間および21時間後に、それを0.5mlの容量まで水で満たす。D−グルコースのD−フルクトースへの変換率約98%を得る。
酵素を失活させるためにバッチを65℃で10分間インキュベートし、その後、遠心分離機にかける。次いで、上清を0.2μMのPVDFフィルタ上でろ過し、リガンド−交換HPLC(Agilent Technologies Inc.)により分析する。そのように行う際に、糖およびポリオールは、Showa Denko K.K.のリードカラム(Shodex(登録商標)Sugar SP0810)によって0.5ml/分の水(VWR International GmbH、HPLCグレード)の流量を用いて80℃で分離する。検出は、光屈折検出器(RID、Agilent 1260 Infinity(登録商標)、Agilent Technologies Inc.)の補助で行う。Agilent Technologies Inc.のインラインフィルタ、およびプレカラムとして、アニオン交換カラム(Shodex(登録商標)Axpak−WAG)、逆相カラム(Shodex(登録商標)Asahipak(登録商標)ODP−50 6E)およびそれぞれの場合にShowa Denko K.K.からの糖プレカラム(SUGAR SP−G)を用いる。
本発明の内容において、D−フルクトースのHMFへの脱水反応は、所望により、標準バッチプロセスとして、マイクロ波補助加熱とともに、または「連続フロー」条件を用いて、様々な反応条件下で行った。図8は、試験条件の調査を示す。驚くべきことに、溶媒としてのNMPは、マイクロ波補助法と「連続フロー」条件下の両方で均一または不均一触媒と組み合わせて、これまで知られた系と比較して、反応中により高い代謝回転をもたらすことがわかった。
SiO2−MgCl2は、Yasudaらによる規定(Yasuda,M.;Nakamura,Y.;Matsumoto,J.;Yokoi,H Shiragami,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.2011、84、416〜418ページ)に従って生成した。
SILP触媒は、N−メチルイミダゾールを用いることによって、公知の規定(Fu,S.−K.;Liu,S.−T.Synth.Commun.2006、36、2059〜2067ページ)に従って生成した。固定化のために、得られたイオン性液体を、乾燥クロロホルム(10gのSiO2のために100mL)中200重量%のシリカゲルと混合し、70℃に24時間加熱した。得られた固体をろ別し、クロロホルムで洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られたシリカゲルは、約16重量%の触媒の負荷を示した。
特に断りのない限り、バッチ反応のすべては、4mLのねじ蓋ジャー中で行った。所望の温度への加熱は、適当なアルミブロック中で行った。
バッチプロセスにおいて、マイクロ波反応は、オートサンプラーを備えたBiotage−Initiator Sixty実験室マイクロ波で行い、連続反応状況を可能にした。吸収レベルは、最大値に合わせて調整し、それにより、最大エネルギー供給は、400Wに自動的に設定した。
半連続プロセス管理を最適化するためのストップトフロー反応は、CEM(登録商標)Voyager Upgrade付きのCEM(登録商標)Discover Systemで、および外部圧力センサーによって行った。連続プロセス管理による反応の場合、自動生成物収集用のGilson(登録商標)GX−271Autosamplerを備えた、ThalesNano(登録商標)からのカートリッジベース反応器システムX−Cubeを用いた。それにより、2つのケイ砂カートリッジ(CatCart(登録商標)、70×4mm)を反応ゾーンとして組み込んだ。
定量HPLC分析のために、反応試料の試料(特に断りのない限り、22μL)を脱イオン水で1mLに希釈した。異なる濃度を示す反応試料において、希釈は、最大濃度が2mg/mlを超えないように調整した。
反応の最適化のための標準反応において、100mgのD−フルクトース(0.56mmol)およびそれぞれの触媒を、ガラスバイアル中に所望の量で入れ、1mLの新たに蒸留したNMPと混合した。得られた溶液/懸濁液を選択温度に加熱し、所望の時間反応させた。
反応の最適化のための標準反応において、100mgのD−フルクトース(0.56mmol)およびそれぞれの触媒を、マイクロ波容器(0.5〜2.0mL)中に所望の量で入れた。容器は、磁気式攪拌棒を備えており、1mLのNMPで満たした。マイクロ波の放射強度は、会社保有制御アルゴリズムにより自動的に調整して、所望の温度に到達させた。反応容器の急速冷却は、噴射された少なくとも6つの線条の加圧空気で実現した。
反応の最適化のための標準反応において、D−フルクトース標準溶液(1mL;NMP中c=100mg/mL)および塩酸(100μL;c=1モル/L)を、磁気式攪拌棒を備えたマイクロ波容器中に入れた。バイアルをSnap−Capで密封後、溶液を所望の温度に所望の時間加熱した。最速の可能な加熱を行うために、供給エネルギーを以下の表1に従って調整した。
反応の最適化のための標準反応において、D−フルクトース標準溶液(1mL;NMP中c=100mg/mL)を塩酸(c=1モル/L)と混合し、反応剤ポンプを通して反応系にポンピングした。加熱プロセスの間に、いくつかの予備的試料を採取して、安定温度および安定流量をモニターした。反応温度として150℃、180℃および200℃を選択し、一方で反応圧力を40バールに設定した。このために、0.2〜0.6ml/分の流量を選択した。反応試料を2.5mLの量で収集し、分析した。
種々の温度、反応時間および酸濃度を比較した。反応を「GP1」(実施例4)に従って行った。100μlの1N硫酸または10μlの濃硫酸のいずれかを、触媒として用いた。表2に、結果をまとめる。
Zhao,H.;Holladay,J.E.;Brown,H.;Zhang,Z.C.Science 2007、316、1597〜1600ページにより記載されたとおりに、塩化クロム(II)をD−フルクトースの脱水のための有効な触媒として用いることができる。前記実施例において、N−メチル−2−ピロリドン中有効CrCl2を示す。実験は、規定「GP1」(実施例4)に従って行った。比較的低い収率のHMFを得た一方で、かなりの量のタール状化合物を認めることができた(表3)。
攪拌しながら、100mgのD−フルクトースを1mlのN−メチル−2−ピロリドンの存在下でインキュベートした(規定「GP1」、実施例4)。3時間を反応時間として一貫して選択した。そのように行う際に、種々の量のMontmorrilonite KSF(登録商標)を触媒として添加した。表4に結果をまとめる。最良の条件下で、HMF選択率63%とともに、HMF収率61%を得ることができた。
この実施例は、マクロ架橋樹脂に基づくスルホン酸残基を有する強イオン交換体の使用を示す。攪拌しながら、100mgのD−フルクトースを1mlのN−メチル−2−ピロリドンの存在下100℃で3時間インキュベートした(規定「GP1」、実施例4)。それにより、Amberlite 15(登録商標)を触媒として添加した。表5に、前記実験の結果を示す。Montmorillonite KSF(登録商標)と対照的に、比較的高い収率を、比較的低い温度で得ることができた。タール状化合物の形成は回避した。
シリカゲル−塩化マグネシウム複合体は、アセトニトリル中炭水化物の脱水の間に触媒活性を示したので(Yasuda,M.;Nakamura,Y.;Matsumoto,J.;Yokoi,H.Shiragami,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.2011、84、416〜418ページ)、前記触媒をそのN−メチル−2−ピロリドン中溶解度について試験した。「GP1」(実施例4)におけるとおりの反応条件下で、最良の場合に26%のHMF収率を得た(表6参照)。しかしながら、単にシリカゲルを用いた場合、収率は1%未満に下がった。それにより、大量のタール状化合物の形成が認められた。
ルイス酸触媒の一例として、AlCl3を反応条件「GP1」(実施例4)下で試験した。このために、新たに昇華させたAlCl3を用いた。Amberlite 15(登録商標)と同様の結果が得られた。しかしながら、触媒は、加水分解に敏感であり、したがって、繰返し利用のために、または連続プロセスで用いることはできない。さらに、比較的大量のタール状化合物が形成された(結果については、表7参照)。
CrCl2とSILP(シリカ担持イオン液相、実施例4参照)との組合せを試験し、反応条件「GP1」(実施例4)を適用した。20分後、ほとんど50%のHMFの収率を得ることができた。しかしながら、これは、より長い時間でも、増加させることができなかった。さらに、D−フルクトースのD−グルコースへの変換を、比較的短時間でも検出できた(表8)。
加熱段階および冷却段階ならびに反応温度にわたってより良い制御を得るために、マイクロ波ベースシステムを温度の調整に用いた。N−メチル−2−ピロリドンを用いて、規定「GP2」(実施例4)で特定したとおりに試料を調製した。適用した反応条件下でタール状化合物の形成は検出されなかった。D−フルクトースの完全変換および83%HMFの収率を最大限で得ることができた(図2および図3)。
D−フルクトースの脱水を、規定「GP3」(実施例4)に従ってストップトフローマイクロ波反応器で行った。D−フルクトースの完全変換を得るために比較的高い温度が必要であった。比較的低い温度で、比較的長い反応時間によりHMFの収率は向上したが、比較的高い温度で反応時間の増加とともに低下した(図4および図5)。D−フルクトースの完全変換とともに、89%HMFの最大収率を得ることができた。
反応容器における急速な加熱/冷却、および温度の非常に良好な制御をマイクロ波法によって行うことができるので、不均一触媒Montmorillonite KSF(登録商標)も、N−メチル−2−ピロリドン中D−フルクトースの脱水のために用いた。「GP2」(実施例4)に従う反応条件を用いた。反応時間は、5分に達した。比較的低いD−フルクトース変換率およびHMF収率を得ただけであったが、タール状化合物の形成は回避できた(結果については、表9参照)。
D−フルクトース(10%w/v)および濃硫酸(1%v/v)をN−メチル−2−ピロリドン中に溶解させた。この混合物を、連続フロー(反応温度150℃)でPFAキャピラリーによって反応器を通してポンピングした。最初の18mlを廃棄した後、もう10mlを分析用に収集した。いくつかの流量によって、反応器中の種々の滞留時間の効果を試験した(表10)。
その実施例では、連続フロー下でNMP中D−フルクトースの脱水のための触媒として塩酸を用いた(反応条件については、規定「GP4」、実施例4参照)。75%のHMFの最大収率を180℃の反応温度および0.6ml/分の流量で得ることができた。それにより、76%のHMFの選択率を得た。ほとんどの場合、レブリン酸(LS)の比率は、1%未満であった(結果については、図7参照)。
Claims (32)
- A)酸化還元補因子が使用および再生され、それにより、同じ反応バッチで進行する少なくとも2つのさらなる酵素触媒酸化還元反応の結果として、2種の酸化還元補因子の一方はその還元型で、他方はその酸化型でそれぞれ蓄積し、それにより、2種以上のオキシドレダクターゼによってD−グルコースがD−フルクトースに変換される酵素的プロセスで、D−グルコースがD−フルクトースに変換され、
B)D−フルクトースがフラン誘導体に変換される
ことを特徴とする、D−グルコースからフラン誘導体を製造する方法。 - NAD+/NADHおよび/またはNADP+/NADPHが、工程A)における酸化還元補因子として使用されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程A)において、酸化還元因子NAD+/NADHおよび/またはNADP+/NADPHが使用および再生され、それにより、同じ反応バッチで進行する少なくとも2つのさらなる酵素触媒酸化還元反応(生成物形成反応)の結果として、前記2種の酸化還元補因子の一方はその還元型で、他方はその酸化型でそれぞれ蓄積し、
− 還元された補因子をその元の酸化型に再変換する再生反応において、酸素、または一般式
(式中、R1は、直鎖または分岐(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)カルボキシアルキル基を表す)
の化合物が還元され、
− 酸化された補因子をその元の還元型に再変換する再生反応において、(C4〜C8)シクロアルカノール、または一般式
の化合物が酸化される、
酵素的プロセスで、D−グルコースがD−フルクトースに変換されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。 - R 2 および/またはR 3 が、C 6 〜C 12 アリールおよびC 3 〜C 8 シクロアルキルからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- D−グルコースのD−フルクトースへの変換の間に、最初に酵素触媒還元、その後に酵素触媒酸化が行われることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- D−グルコースの異性化が、D−フルクトースに酸化されるD−ソルビトールへの還元を介して行われることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程A)が、2段階酸化還元プロセスとして行われることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- D−グルコースをD−フルクトースに変換するための前記還元と前記酸化の両反応が、いかなる中間体も単離されることなく、同じ反応バッチで行われることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化還元補因子のみならず、少なくとも1種のデヒドロゲナーゼが、D−グルコースのD−フルクトースへの変換に使用されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 可溶性形態の、または固体上に固定化された、いずれかのNAD+/NADHおよび/またはNADP+/NADPHが、酸化還元補因子として使用されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 酸化還元補因子NAD+/NADHおよび/またはNADP+/NADPHが、少なくとも1種のさらなる酸化還元酵素によって再生されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の酸化還元補因子が、補助基質の消費の下で、少なくとも1種のさらなる酸化還元酵素によって、同じ反応バッチ中でD−グルコースのD−フルクトースへの変換の間に再生されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種のさらなる酸化還元酵素が、アルコールデヒドロゲナーゼ、NADHオキシダーゼ、ヒドロゲナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼおよびギ酸デヒドロゲナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 補助基質が、アルコール、乳酸およびその塩、ピルビン酸およびその塩、酸素、水素、ならびにギ酸およびその塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12または13に記載の方法。
- 工程A)における前記反応が、反応スキーム3
CtXR = カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)由来のキシロースレダクターゼ
SISDH = ヒツジ肝臓由来のソルビトールデヒドロゲナーゼ
LkADH = ラクトバチルス・ケフィル(Lactobacillus kefir)由来のアルコールデヒドロゲナーゼ、NADP(H)依存性
LacDH = 乳酸デヒドロゲナーゼ、NAD(H)依存性)
に従って、または反応スキーム4
CtXR = カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)由来のキシロースレダクターゼ
BsSDH = バチリス・スブチリス(Bacillus subtilis)由来のソルビトールデヒドロゲナーゼ
LkADH = ラクトバチルス・ケフィル(Lactobacillus kefir)由来のアルコールデヒドロゲナーゼ、NADP(H)依存性
SmOxo = ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)由来のNADHオキシダーゼ)
に従って進行することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 本発明の工程A)に従って得られるD−フルクトースが単離されることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- D−フルクトースが結晶形態で単離されることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 酸触媒および溶媒が、工程B)で使用されることを特徴とする、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 式
- N−メチル−2−ピロリドンが、反応溶媒または共溶媒としてのいずれかで使用されることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 工程B)におけるD−フルクトースのフラン誘導体への変換が、バッチプロセスまたは連続プロセスとして行われることを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 工程B)におけるD−フルクトースのフラン誘導体への変換が、マイクロ波加熱下で行われることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- − 均一酸触媒、
− 不均一酸触媒、
− ルイス酸触媒、
−SILP触媒
が、工程B)におけるD−フルクトースのフラン誘導体への変換の間に、酸触媒として使用されることを特徴とする、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。 - 均一酸触媒が、硫酸または塩酸であることを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 不均一酸触媒が、イオン交換体であることを特徴とする、請求項23または24に記載の方法。
- イオン交換体が、モンモリロナイトまたはAmberliteであることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- ルイス酸触媒が、CrCl 2 、AlCl 3 およびSiO 2 −MgCl 2 からなる群から選択されることを特徴とする、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- フラン誘導体が、式
- 生成されるフラン誘導体がさらに変換されることを特徴とする、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 生成されるフラン誘導体であるヒドロキシメチルフルフラールが、式
- FDCAが酸化されることを特徴とする、請求項30に記載の方法。
- FDCAがポリエチレンフラノエートの製造のために酸化されることを特徴とする、請求項31に記載の方法。
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