JP6184984B2 - 上皮幹細胞の機能性を保存可能な活性物質の評価方法 - Google Patents
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Description
本発明による評価方法は、ケラチン物質を使用する。
本発明による評価方法は、前に定義した単離ケラチン物質の存在下にもたらされる少なくとも1つの活性物質を使用する。
本発明による評価方法は、未処理対照ケラチン物質と比較して、低酸素の生物学的マーカーとしての少なくともカルボニックアンヒドラーゼIXの発現を観察することによって、単離ケラチン物質上で低酸素状態を模倣する活性物質の能力を観察することにより、上皮幹細胞の機能性の保存に対する1つ又は複数の活性物質の効果を研究することを目的とする。
本発明の例示のため、本発明による評価方法の複数の例を下に挙げた。かかる例は、本発明の範囲を限定するものではなく、ケラチン物質に対する、低酸素の生物学的マーカーとしてのカルボニックアンヒドラーゼIXの刺激作用を示すために、当業者はそれ自体既知の他の方法を使用できる。
本発明による評価方法に対応する活性物質の例示として、ピリジンジカルボン酸及び一定の誘導体、特にエステル及びアミドを挙げることができる。例として、プロリルヒドロキシラーゼを抑制するために好適であると知られる化合物を使用し、この場合、以下の一般式(I)のピリジンジカルボン酸の誘導体又はその塩の1つから選択される化合物を使用し、
- R1及びR2は、互いに独立して、OH、OR'、-NH2、-NHR'又は-NR'R"を表し、R'及びR"は、互いに独立して、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状のC1〜C18アルキル基又はアリール基を表し、このアリール基又はアルキル基は、任意選択で少なくとも1つのOH基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基で置換され、又は出願EP1352629に言及されているとおりR'及びR"は合わせてヘテロ環を表し、特にジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートを使用した。
この第1の方法は、ジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの非存在及び存在下で、低酸素の生物学的マーカーであるカルボニックアンヒドラーゼIXに特異的な抗体を使用した免疫蛍光標識化後に、毛包を光学蛍光顕微鏡で観察した。
この第2の評価方法は、RT-qPCR法を使用して、ヒト頭皮皮下組織のレベルで顕微解剖により単離され、低酸素条件(3%酸素分子)下又は21%酸素分子で、ジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの非存在(対照)又は存在下で、エクスビボの培地中に4時間置かれた毛球上の、発現が低酸素シグナルにより改変されるカルボニックアンヒドラーゼIXをコードする遺伝子のトランスクリプトーム解析を実施する。
この第3の例は、ウエスタンブロッティング法を基準として使用して、HIF1-アルファタンパク質の発現/安定化のレベルの解析を実施する。要約すれば、正常酸素条件下では、HIF-1アルファタンパク質がプロリン残基上でヒドロキシル化され(プロリルヒドロキシラーゼにより触媒される反応)、ユビキチン化され、その後プロテアソームにより分解される。低酸素条件下では、HIF-1アルファタンパク質はヒドロキシル化されず、その発現レベルは維持される。HIF-1アルファの発現/安定化のレベルに対するジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの効果を特徴づけるため、タンパク質抽出物を、低酸素条件下又は正常酸素条件下で、ジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの非存在又は存在下で培地中に維持され置かれたヒト毛包の外鞘に由来するケラチノサイトの培養物上で調製した。HIF-1アルファタンパク質の免疫検出は、細胞が正常酸素条件(21%酸素)と比較して、低酸素条件(3%酸素)下の培地中で培養される時に、このタンパク質の発現レベルが増加することを明らかにする。同様に、正常酸素条件下、ジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの存在下で培養することは、検出されるタンパク質の量の増加を誘導する。この点において、HIF-1アルファタンパク質の発現/安定化に対する正常酸素条件下でのジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの効果は、低酸素条件の効果を模倣すると言ってもよい。
活性物質で処理された又は処理されていない上皮幹細胞の質のこの評価は、例えば、低酸素条件下及びジエチルピリジン-2,4-ジカルボキシレートの非存在又は存在下でそれぞれ、所定の集団内で細胞クローンを生成可能な細胞の頻度に対する、また得られるクローン形態に対する、この活性物質の影響を観察する、ケラチノサイト(上皮幹細胞を含む)についてのCFE(コロニー形成効率)試験により確立できる。
本発明者らは、上皮幹細胞とカルボニックアンヒドラーゼIXとの共局在を観察することができたのであり、幹細胞は低酸素環境中に浴している。特に、低酸素の生物学的マーカーの発現を、毛包の外鞘の下部リザーバーともまた呼ばれる、毛包の外鞘の近位領域の基底層において観察できる。
Claims (8)
- 上皮幹細胞の機能性の保存が可能な、少なくとも1つの活性物質のインビトロ評価方法であって、正常酸素状態においてケラチン物質を活性物質で処理後、ケラチン物質において低酸素状態を模倣する活性物質の能力を決定し、活性物質が、活性物質で処理されていないケラチン物質と比較して、活性物質で処理されたケラチン物質において、低酸素の生物学的マーカーとしての少なくともカルボニックアンヒドラーゼIXの発現を増強できる方法。
- 活性物質が、細胞酸化のレベルとは独立に、HIF-1タンパク質の発現レベルの安定化に作用できる、請求項1に記載の評価方法。
- 活性物質が、HIF-1タンパク質に対して間接的に作用することができる、請求項1又は2 に記載の評価方法。
- 活性物質が、HIF-1のトランスクリプトーム変動を生起できない、請求項1から3のいずれか一項に記載の評価方法。
- カルボニックアンヒドラーゼIXの発現に加えて、活性物質が、活性物質で処理されていないケラチン物質と比較して、活性物質で処理されたケラチン物質において、低酸素の生物学的マーカーとしてのグルコーストランスポーター1(GLUT-1)の発現を増強できる、請求項1から4のいずれか一項に記載の評価方法。
- 低酸素の生物学的マーカーとしての少なくともカルボニックアンヒドラーゼIXの発現が、タンパク質形態にあるカルボニックアンヒドラーゼIXの標識により、及び/又はカルボニックアンヒドラーゼIXのトランスクリプトーム解析により実証される、請求項1から5のいずれか一項に記載の評価方法。
- 低酸素の生物学的マーカーの発現を、毛包の外鞘の近位領域の基底層において観察する、請求項1から6のいずれか一項に記載の評価方法。
- 毛髪密度の維持若しくは増加が可能な、及び/又は、皮膚老化に抗することが可能な、1つ(又は複数)の活性物質を決定するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の評価方法の使用。
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