JP6182227B2 - 経皮投薬装置 - Google Patents

Description

本発明は患者の体内への経皮投薬の分野に係り、特に、皮膚に予め形成された小孔を通じて行う投薬に関するものである。

本明細書においては、表現を簡潔にするため、患者の体内に導入されて治療効果、美容効果又は栄養効果をもたらす生理活性物質の総称として「薬剤」という用語を用いるものとする。患者とは人間または動物である。「経皮」とは、患者の皮膚、又は角膜や口腔内部等、他の投与可能な表面組織を通じて行う投与のことである。

従来より、微小針を徐々にそっと皮膚に接触させる装置を用いて、薬剤の皮膚透過を増進する方法が提案されている。例えば、ローラ上に直接、微小針の配列を形成する方法や、国際公開第ＷＯ２００８／１２５７９８号（特許文献１）に記載されているように、パッチ上に微小針の配列を形成し、該パッチを一式のローラに沿って移動するベルトに固着する方法がそれである。この方法は、平坦に配列された微小針を単に皮膚に押し付ける方法より優れていることが実証されている。その理由は、より小さな挿入力で済み、また、針の配列が一列ずつ挿入されることで、操作者に関わらず一定量の投与が期待できるからである。

皮膚を通じて薬剤を投与する際に主な障壁となるのは、角質層である。角質層は、死んだ皮膚細胞からなる硬い外層である。微小針は中空で角質層を通じて薬液を投与する流路を有するものもあれば、中実で単に投薬剤でコーティングされたものもある。あるいは、中実の微小針を備えた装置を用いて角質層を分断すると共に（又は）当該角質層に小孔を形成し、続いて皮膚表面に塗布される薬剤（例えばゲル状やパッチ状の薬剤）に対する浸透性を高めるものもある。しかしながら、処置対象となる皮膚において、針が貫通する表面積の割合は小さく、続いて塗布される製剤の大部分は小孔に入り込まず皮膚の表面に残留することとなる。これは、医薬品登録を管理するほとんどの機関における、「最小限の薬剤が塗布されるべきであり、また塗布後の残余量も最小限にすべきである」という要件に反する。また、潜在的に高価な製品を浪費することにもなる。

国際公開第ＷＯ２００８／１２５７９８号

本発明は、請求項１に定義する経皮投薬装置を提供する。好ましいが必須でない特徴は従属請求項に定義されている。

予め小孔が形成された箇所のみに薬剤を投与することで、製剤の規定量を正確に投与することができ、投与された薬剤は小孔を通じて移動し、角質層を貫通して体内に取り込まれる。これにより、体内に投与されず皮膚表面に残留する薬剤の浪費を最小限に抑えることができる。特に薬剤が液状である場合は、小孔の開口部に投与される。好適には、薬剤は担持体によって角質層の下の小孔内に直接位置決めされ、そこから他の経皮投薬処置剤と同様に体内へ拡散・分散する。これは中実（粉末状、微粒子状）を含む種々の製剤に適している。

皮膚に小孔を形成する最も簡易な手段は複数の針で構成される。これにより、一般的な機械装置を用いて針と薬剤担持体とを配置し、それらの安定した位置合わせを確実にすることができる。

図１ａおよび図１ｂは、各請求項に記載の発明の範囲に含まれないものの本発明を理解するために有用な第一の参考形態としての経皮投薬装置を用いた患者への投薬処置における二つの工程を示す図である。 図２ａおよび図２ｂは、各請求項に記載の発明の範囲に含まれないものの本発明を理解するために有用な第二の参考形態としての経皮投薬装置を用いた患者への投薬処置における二つの工程を示す図である。 図３ａ〜図３ｄは、本発明の第一の実施形態としての経皮投薬装置を用いた患者への投薬処置における四つの工程を示す図である。 図４ａは、本発明の第二の実施形態としての経皮投薬装置を用いた患者への投薬処置における第一の工程を示す図である。 図４ｂは、本発明の第二の実施形態としての経皮投薬装置を用いた患者への投薬処置における第二の工程を示す図である。 図４ｃは、本発明の第二の実施形態としての経皮投薬装置を用いた患者への投薬処置における第三の工程を示す図である。

図１ａおよび図１ｂは、患者の皮膚４の処置領域上で定位置に固定された枠体２を備えた経皮投薬装置の参考形態の概略図である。枠体２の対向する側面間には、回転軸６が皮膚４の表面と略平行に延びている。回転軸６はブロック８を担持しており、ブロック８の一方の面には微小針１０の配列が、他方の面には微細構造１２の配列が設けられている。二つの配列１０，１２は同一のレイアウトを有している。図１の側面図においては、微小針１０の配列と微細構造１２の配列がそれぞれ一列ずつしか視認できないが、実際にはブロック８の二次元とされた表面一面に広がっている。

微小針１０は、成形やマイクロ機械加工等の任意の方法で形成される。直径は数十マイクロメートルから一ミリメートルを超える範囲とされ、長さは幅の数倍の大きさとされるのが一般的である。長さはまた、皮膚の角質層を貫通するのに充分かつ皮膚のより深部にある神経末端には至らない大きさとされることが好ましい。

微細構造１２は、好適には棒状又は柱状等の長手状の部材とされる。従来の微小針と異なり、微細構造１２は鈍端である。その先端部は、好適には平坦面、即ち微細構造１２の長軸に直交する略平面とされる。微細構造１２は、微小針１０と同様に、任意の種類のプラスチック、セラミック又は金属より製造可能であり、微小針１０が形成した小孔内に薬剤を直接挿入できるような寸法及び形状とされる。そのためには、微細構造１２は、単に薬剤を小孔内へ押し込みつつ角質層の上方に留まるか、あるいは微小針１０が形成した小孔を貫通して皮膚内のさらに深い領域へ薬剤を直接投与できるような形状とすることが考えられる。従って、微細構造１２は、薬剤を押し込むにつれて皮膚内へ挿入可能とされるように、微小針１０が形成した小孔よりも小さくされるか、あるいは、形成された小孔もしくは小孔を形成する針より大きい場合でも小孔を貫通して薬剤を皮膚の深部へ押し込むことができるように、適当な角度をもって、あるいは斜面をもって形成される。

微細構造１２の先端部には、任意の剤形の薬剤が装填される。剤形が中実である場合には、一以上の粒子１４が、粒子を溶解させない接着剤を用いて接着される。あるいは、装填中に粒子１４の劣化または微弱化を引き起こす可能性のある接着剤を用いることを避け、静電引力によって付着させても良い。静電荷を担持体の先端部に集結させ、粒子１４の付着を促すことができる。金属系粒子であれば、磁力を用いて微細構造１２の先端部に装填しても良い。

投薬装置の回転軸６の両端には、装置１６が取り付けられており、回転軸６の患者の皮膚４への接近及び離隔が許容されている。皮膚４への接近移動は、図１ａおよび１ｂに双方向矢印１８で示されているように、指圧によりなされても良い。また、移動は図示しないスロットにより案内されても良いし、回転軸６を皮膚４から離隔させて静止位置に戻す図示しない戻しばねが備えられていても良い。図面は全くの概略図であり、実際には、患者が誤って上向きになった微小針１０又は微細構造１２と接触しないように、カバーを取り付ける必要がある。また、回転軸６を水平に維持する機構を設けることもできる。なお、回転軸６の皮膚への接近及び離隔移動は、手動によらず自動化されていても良く、皮膚への衝撃力を規制する手段を設けることもできる。

この「スタンプ」作動は、先ず、図１ａに示されているように、微小針１０を皮膚４側に向け、角質層を貫通させて、図１ｂに示される小孔２０の配列を形成することによって実施される。次に、図１ｂの曲線矢印２２で示すように、ブロック８を回転軸６回りに１８０°回転させると、今度は微細構造１２が皮膚４側に向き、先程形成された小孔２０に正確に位置合わせされている。この状態で再び同じスタンプ作動を実施することにより、微細構造１２が各小孔２０に挿入され、装填された薬剤１４を小孔２０内の所定の深さ位置に投入する。

ブロック８の構造は、微小針１０の配列一つと、そこから１８０°離隔した微細構造１２の配列一つに限定されない。微小針１０と微細構造１２の配列が複数とされ、円柱の表面や、角柱の表面回りに所定の角度を置いて配置されていても良い。その場合は、手動あるいは自動でブロック８を適切な角度をもって回転させる割出し手段を設けて、所期の配列が皮膚４側を向くように、ブロック８を正確に位置合わせすることとなる。このようにすれば、一式の小孔２０に対して、二種類以上の薬剤を連続して投与することができる。

微小針１０と微細構造１２の配列は、別個のパッチとして形成されてブロック８の表面に取り付けられても良いが、その場合は充分正確に位置決めされることが条件となる。あるいはまた、微小針１０と微細構造１２の配列が図示しないベルトの表面上に交互に設けられて円柱形のブロック８に巻回され、円柱の回転手段によってベルトを所定の距離だけ前進させることで次の配列を正確な位置に合わせるようにしても良い。

図２ａおよび図２ｂは、別の参考形態としての経皮投薬装置の概略図である。本実施形態では、微小針１０と微細構造１２の配列を交換する手段が、曲線矢印３２で示されているように、皮膚４に対して略垂直とされた回転軸３０回りの回転を含んで構成されている。詳細には示されていないが、双方向矢印３４で示すように、前述のスタンプ作動と同様、（図面上で見て）左側の配列を皮膚４に接触させ、その後引き抜く手段が設けられている。先ず、微小針１０の配列が皮膚４に押し込まれて引き抜かれ、小孔３６が形成される。次に、装置が回転軸３０回りで回転し、薬剤粒子１４を担持する微細構造１２の配列を小孔３６の位置と一致させる。そして再びスタンプ作動を実施し、薬剤１４を小孔３６内へ投与する。

回転軸３０は、伸縮自在に圧縮可能な構造とされて、左側の配列を皮膚４に接触させ、図示しない戻しばねによって静止位置に戻すようにしても良い。皮膚が平坦な場合、そのような構造では、同時に右側の配列が皮膚の別の領域に接触しやすく、これは避けなければならない。その領域を保護する手段を設けるか、あるいは右側の配列を左側の配列より高くする装置を形成することが考えられる。そのような装置は、例えば、回転軸３０を垂直から僅かに傾斜させつつ、左側の作動中の配列は皮膚４の表面と平行に保つものである。

配列の位置交換は回転作動に限定されない。本発明に従う構造とされた装置では、微小針１０の配列が摺動して所定位置から引き抜かれると共に、微細構造１２の配列が摺動して該所定位置に挿入される形態も可能であり、好ましくは、それらが一回の動作で行われる。

図３ａ〜図３ｄには、本発明に従う構造とされた第一の実施形態としての経皮投薬装置が示されている。本実施形態では、小孔４４を形成した微小針４６がまだ小孔４４内に残っている状態で、微細構造４０が薬剤４２を小孔４４内に導入する。図面には同一の複数の針で構成された配列の一部として一本の針だけが一般的な形で示されているが、これに限定されない。図３ａは、微小針４６が患者の皮膚４の上方で待機している様子を示している。微細構造４０の平坦な先端部４８には、薬剤４２の粒子が装填されている。（薬剤４２は微粒子状である必要はなく、中実状である必要もない。）図３ｂに示されているように、微細構造４０は格納位置にあることから、薬剤４２が皮膚４に接触することなく、微小針４６は皮膚４の表面を貫通することができる。こうして、先ず微小針４６が皮膚４の外層に小孔４４を形成する。

次に、微細構造４０が図３ｂに示す格納位置から針４６の表面に沿って図３ｃに示す投入位置まで移動し、針４６によって形成された小孔４４に入り込む。これにより、薬剤４２が微細構造４０の鈍体とされた先端部４８から小孔４４内の、患者に吸収される適切な深さ位置へ投入される。そして、図３ｄに示されるように、微小針４６と微細構造４０の両方が皮膚４から引き抜かれることで小孔４４が速やかに閉塞され、埋め込まれた薬剤４２がそこに留まることとなる。

図３ａ〜図３ｄに示された実施形態においては、微小針４６は円柱形又は円錐形とされている必要はなく、平坦な断面を有していても良いし、あるいは略楔形とされて、一つ以上の平坦な側面を有していても良い。これにより、より広い表面積で微細構造４０を支えることが可能となる。また、微小針４６の側面には少なくとも一つの長手状の溝部が設けられていても良い。これにより、小孔４４内に薬剤４２を通す隙間ができ、薬剤４２が皮膚のより深部まで流下するのを促進できる。

図４ａ〜図４ｃには、本発明の第二の実施形態に従う構造とされた携帯型の経皮投薬装置の断面図が概略的に示されている。この装置は、外側ケース５０を備えており、外側ケース５０は二つの部品、即ち上部５１と下部５２で構成されている。上下部５１，５２は、図示されているように、互いに係合するようになっており、鉛直方向で相対的に摺動可能とされている。後述するように、摺動は圧縮ばねにより規制されている。装置の使用に際しては、下部５２の略平坦とされた下面５４が患者の皮膚に載置されるようになっている。また、上部５１の上面５６は使用者の手で押圧されるようになっており、更なる快適性や操作性を与えるために略平坦面又は湾曲面とされていても良い。外側ケース５０の上下部５１，５２の間にはキャビティ５７が形成されている。また、上部５１の内壁からキャビティ５７内へカム面５８が突出形成されている。

外側ケース５０の下面５４の中央開口部は、使い捨ての挿入体６０を収容可能な形状とされている。挿入体６０は、使用に際しては図示しない留め具やクリップ等の手段によって装置内の所定位置に保持され、その後手動で解除することによって取り外されて交換可能とされている。また、装置内に収容された状態では、挿入体６０は、その全体が外側ケース５０の枠内に収まっており、挿入体６０に取り付けられた針６２の列だけが、その先端を下面５４の直下に突出させて患者の皮膚の外層を貫通できるようになっている。（針６２の列は図４ａ〜図４ｃの平面に直交して延びているため、視認できるのは一本のみであるが、投与される薬剤が充分な効能を有する場合は、針は列とされている必要はなく、一本のみでも良い。）

挿入体６０は、二つの部品、即ち上部６４と下部６６で構成されている。上下部６４，６６は、図示されているように、互いに係合しており、鉛直方向で相対的に摺動可能とされている。挿入体６０の下部６６の上面にはペグ６８が設けられており、上部６４の下面に設けられた凹所７０と位置合わせされている。そして、これらペグ６８と凹所７０によって第一の圧縮ばね７２の台座が構成されている。（なお、ペグ６８と凹所７０の形成位置は逆でも良く、ばね７２の台座として他の手段を採用しても良いことは言うまでもない。）

さらに、挿入体６０には、一式の傾斜したチャネル７４が形成されている。各チャネル７４は、各針６２に対して一つずつ設けられており、挿入体６０の上部６４に形成された上側チャネル７６と、下部６６に形成された下側チャネル７８で構成されている。各下側チャネル７８は、対応する針６２が突出する位置付近で挿入体６０の底面８０と交差している。また、各上側チャネル７６には、長手状の薬剤担持体８２が配設されている。担持体８２の先端部８４は、チャネル７６の断面全体を実質的に塞いでいる。担持体８２の上端部８６は、挿入体６０からキャビティ５７内へ突出している。図示されているように、上端部８６は先端部８４に比して幅広とされて、表面に力を加え易いようになっていても良い。力を加えると、担持体８２は上側チャネル７６に沿って摺動可能とされる。

挿入体６０の上部６４の上面にはペグ８８が設けられており、挿入体６０と外側ケース５０の上部５１の内壁との間で作動する第二の圧縮ばね９０の台座を構成している。なお、第二の圧縮ばね９０は外側ケース５０内の図示しない凹所に配設されていても良い。また、ペグ８８と任意の凹所の形成位置は逆でも良く、ばね９０の台座として他の手段を採用しても良いことは言うまでもない。

図４ａは、装置の静止状態を示しており、第一及び第二の圧縮ばね７２，９０が最大限に延びている。外側ケース５０の上部５１は下部５２から離隔している。挿入体６０の上部６４も下部６６から離隔しているため、各チャネル７４の上側チャネル７６は下側チャネル７８と位置合わせされていない。また、担持体８２は上側チャネル７６からやや後退した位置にあり、その上端部８６がキャビティ５７内に突出してカム面５８に対して接近または係合している。図示しない一定量の薬剤が各上側チャネル７６に装填され、持ち運びや保管の際に挿入体６０から流出することがないように、薬剤担持体８２の先端部８４の頂部と、対向する挿入体６０の下部６６の壁部９２の間で保持される。

本装置を使用して患者に投薬する際は、外側ケース５０の上面５６に指圧を及ぼす。こうすることにより、針６２が患者の皮膚の外面を貫通し、薬剤が入り込む小孔を形成する。第一の圧縮ばね７２は第二の圧縮ばね９０より弱いばねとされているため、指圧を及ぼし続けると、図４ｂに示されているように、先に圧縮されるのは第一の圧縮ばね７２である。これにより、挿入体６０の上下部６４，６６が当接し、傾斜したチャネル７４の上側及び下側チャネル７６，７８が互いに位置合わせされる。すると、上側チャネル７６内に保持されていた薬剤が解放されて、下側チャネル７８に流れ込む。

外側ケース５０の上面５６に更なる圧力が及ぼされると、挿入体６０の上下部６４，６６が係合していることから第一の圧縮ばね７２はそれ以上圧縮されず、続いて第二の圧縮ばね９０の圧縮が始まる。そして、外側ケース５０の上部５１が下部５２の方へ移動することにより、カム面５８が薬剤担持体８２の上端部８６に作用し、各担持体８２が押し込まれて上側チャネル７６に沿って摺動する。そして、各担持体８２がピストンの要領で薬剤を上側チャネル７６から下側チャネル７８へ排出する。下側チャネル７８の下端部は、針６２が形成した小孔に位置合わせされていることから、薬剤は小孔に直接投与され、そこで患者の皮膚を通じて取り込まれる。

図４ｃは、第二の圧縮ばね９０が最大限に圧縮され、薬剤担持体８２がチャネル７４内に完全に押し込まれ、外側ケース５０の上部５１が下部５２と係合した状態を示している。なお、図示しない留め具が設けられて、使用後には装置がこの完全に圧縮された状態を維持するようになっていても良い。そうすることにより、装置が使用済みであることが明らかとなり、挿入体６０が新たな投与剤を装填したものに交換されるまで、再使用不可とすることができる。

なお、本発明の本実施形態においては、薬剤はチャネル７４によって位置管理されるため、担持体８２の先端部８４に付着させる必要はない。従って、薬剤は、必要に応じて、流体形状とされていても良い。また、担持体８２の先端部８４は、対応する皮膚の小孔に対して、必ずしもごく近くまで接近する必要はなく、薬剤を充分に奥まで押し込んで小孔へ到達させるものであれば良い。

更にまた、図面上では、針６２は挿入体６０に固設されて、常時底面８０から延出している形態が示されているが、装置を使用するまでの間、針６２の先端を保護するか、針６２を挿入体６０内に格納しておく図示しない手段を設けても良い。その場合は、格納された針は手動で、あるいは外側ケース５０の上面５６に圧力が及ぼされた際に自動的に延出させることができる。例えば、針が挿入体６０の上部６４に取り付けられて、下部６６内のガイドに沿って延びていても良い。そして、図４ａの状態から図４ｂの状態に変化する際、上下部６４，６６が共に移動するに従って、針がガイドに沿って移動し、その先端が底面８０から突出することとなる。

Claims (12)

1. 患者の皮膚（４）を貫通する多数の針（４６，６２）を含み、該皮膚（４）に多数の小孔（４４）を形成する手段（４６，６２）と、
   投与する薬剤（４２）が装填され、前記針（４６，６２）とは別体でかつ前記針（４６，６２）の外部に配設されており、それぞれ先端部（４８，８４）を有する長手状の部材である多数の担持体（４０，８２）と、
   前記針（４６，６２）が前記皮膚（４）に留まっている状態で操作可能とされており、各前記担持体（４０，８２）を前記針（４６，６２）の外部に配設した状態で各前記小孔（４４）に作用させて前記薬剤（４２）を該小孔（４４）へ投与する手段と
   を備えたことを特徴とする経皮投薬装置。
2. 各前記担持体（４０）が、対応する前記針（４６）に隣接して前記小孔（４４）に導入されるように配設されている請求項１に記載の経皮投薬装置。
3. 前記薬剤（４２）が前記担持体（４０，８２）の前記先端部（４８，８４）に装填されている請求項１又は２に記載の経皮投薬装置。
4. 前記薬剤（４２）が前記担持体（４０，８２）の前記先端部（４８，８４）に付着されている請求項３に記載の経皮投薬装置。
5. 各前記担持体（８２）に対応するチャネル（７４）が設けられており、該担持体（８２）が該チャネル（７４）に沿って摺動可能であり、前記薬剤が前記担持体（８２）の前記先端部（８４）によって前記チャネル（７４）内に保持されている請求項３に記載の経皮投薬装置。
6. 各前記担持体（４０，８２）が、対応する一つの前記針（４６，６２）に対して移動可能である請求項１〜５の何れか１項に記載の経皮投薬装置。
7. 各前記担持体に対応するチャネルが設けられており、該担持体が該チャネルに沿って摺動可能である請求項６に記載の経皮投薬装置。
8. 前記チャネルが対応する前記針の側面に沿った溝である請求項７に記載の経皮投薬装置。
9. 患者の皮膚（４）を貫通する多数の針（６２）を含み、該皮膚（４）に多数の小孔（４４）を形成する手段（６２）と、
   投与する薬剤（４２）が装填され、前記針（６２）とは別体で、それぞれ先端部（８４）を有する長手状の部材である多数の担持体（８２）と、
   前記針（６２）が前記皮膚（４）に留まっている状態で操作可能とされており、各前記担持体（８２）を前記針（６２）の外部に配設させて各前記小孔（４４）に作用させて前記薬剤（４２）を該小孔（４４）へ投与する手段とを備えており、
   各前記担持体（８２）が、対応する一つの前記針（６２）に対して移動可能である一方、
   各前記担持体（８２）に対応するチャネル（７４）が設けられており、該担持体（８２）が該チャネル（７４）に沿って摺動可能であり、
   前記チャネル（７４）の第一の部位（７６）が形成された第一挿入部（６４）と、前記チャネル（７４）の第二の部位（７８）が形成された第二挿入部（６６）を含んでおり、前記第一および第二挿入部（６４，６６）は、前記チャネル（７４）の前記第一および第二の部位（７６，７８）が位置合わせされていない静止状態と、前記第一および第二の部位（７６，７８）が位置合わせされている作動状態との間で相対移動可能とされていることを特徴とする経皮投薬装置。
10. 前記静止状態では、前記チャネル（７４）の前記第一の部位（７６）が、前記第二挿入部（６６）の対向する壁部によって覆蓋されている請求項９に記載の経皮投薬装置。
11. 各前記担持体（４０，８２）の前記先端部が鈍端とされている請求項１〜１０の何れか１項に記載の経皮投薬装置。
12. 各前記担持体（４０，８２）が棒状、柱状又はピストン状である請求項１〜１１の何れか１項に記載の経皮投薬装置。

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