ES2642152T3 - Dispositivos para la administración de fármacos - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Dispositivos para la administracion transdermica de farmacos Campo tecnico

La invencion versa sobre el campo de la administracion transdermica de farmacos al cuerpo de un paciente. En particular versa sobre la administracion de farmacos a traves de poros creados previamente en la piel. En aras de la brevedad, se utiliza el termino “farmacos” en la presente memoria para hacer referencia a cualquier sustancia biologicamente activa que pueda ser necesario introducir en el cuerpo de un paciente para proporcionar un efecto terapeutico, cosmetico o nutricional. El paciente puede ser humano o un animal no humano. “Transdermico” se refiere a la administracion a traves de la piel del paciente o a traves de cualquier otro tejido de superficie accesible, tal como la cornea o el interior de la cavidad bucal.

Antecedentes de la invencion

Se han descrito procedimientos para mejorar la permeacion dermica de farmacos utilizando un dispositivo que acerca progresivamente las microagujas hasta hacer contacto con la piel, por ejemplo, formando una matriz de microagujas directamente sobre un rodillo o, segun se describe en la solicitud de patente internacional WO 2008/125798, formando una matriz de microagujas sobre un parche fijado a una cinta que discurre sobre un conjunto de rodillos. Este procedimiento ha demostrado ser superior para presionar de manera sencilla una matriz plana de microagujas contra la piel. Eso se debe a que se requiere menos fuerza de insercion y porque, dado que se inserta la matriz de agujas fila a fila, la reproducibilidad de la dosis tambien aumenta independientemente del operador.

La barrera principal para la administracion de farmacos a traves de la piel es el estrato corneo, que es una capa exterior resistente de celulas muertas de la piel. Las microagujas pueden ser huecas para proporcionar un canal para la administracion de un farmaco lfquido a traves del estrato corneo, o pueden ser macizas y estar simplemente recubiertas con el farmaco para la administracion. De manera alternativa, se puede utilizar un dispositivo que comprende microagujas macizas para erosionar el estrato corneo y/o para crear poros a traves de el para aumentar su permeabilidad a un farmaco que es aplicado subsiguientemente a la superficie de la piel, por ejemplo en forma de gel o en un parche. Sin embargo, dado que las agujas solo perforan una pequena porcion del area superficial de la piel que es tratada, la mayorfa de la formulacion del farmaco aplicada subsiguientemente no entra en los poros, sino que permanece en la superficie de la piel.

Esto es contrario a los requisitos de la mayorfa de los organismos que regulan la autorizacion de farmacos que se deba aplicar una cantidad minima del farmaco, y que deberfa haber presente un sobrante mfnimo posterior a la aplicacion. Tambien es derrochador de un producto potencialmente caro.

La solicitud de patente internacional WO 01/49346 divulga un dispositivo que comprende matrices de microagujas en configuraciones apiladas para la administracion de un farmaco lfquido en la piel de un sujeto. Las microagujas tienen la forma de conos huecos. En un ejemplo del dispositivo, una matriz de agujas conicas perforadoras permanece en la piel y se puede insertar una matriz apilada de agujas conicas en las agujas perforadoras para administrar dosis del farmaco en la piel.

Sumario de la invencion

La invencion proporciona un dispositivo de administracion transdermica de farmacos como se define en la reivindicacion 1. En las reivindicaciones dependientes se definen caracterfsticas preferentes pero no esenciales de la invencion.

Administrando el farmaco solamente en las ubicaciones de los poros formados anteriormente, se puede administrar una cantidad controlada de la formulacion del farmaco de manera precisa al lugar en el que pueda atravesar los poros para penetrar el estrato corneo y ser absorbida por el cuerpo. Quedara un derroche mfnimo de farmaco residual en la superficie de la piel y sera inaccesible al cuerpo. El farmaco puede ser suministrado en las bocas de los poros, especialmente si se encuentra en un estado lfquido.

El medio para formar poros en la piel comprende varias agujas. Entonces, se puede utilizar un mecanismo comun para colocar las agujas y los envases del farmaco para garantizar una alineamiento sistematico entre ellos.

Los dibujos

Las Figuras 1a y 1b ilustran dos etapas en el procedimiento de administrar farmacos a un paciente utilizando un primer dispositivo que no se encuentra en el alcance de la invencion reivindicada pero es util para entender la invencion.

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Las Figuras 2a y 2b ilustran dos etapas en el procedimiento para administrar farmacos a un paciente utilizando un segundo dispositivo que no se encuentra en el alcance de la invencion reivindicada pero es util para entender la invencion.

Las Figuras 3a a 3d ilustran cuatro etapas en el procedimiento de administrar farmacos a un paciente utilizando un dispositivo que no se encuentra en el alcance de la invencion reivindicada pero es util para entender la invencion.

Las Figuras 4a a 4c ilustran tres etapas en el procedimiento de administrar farmacos a un paciente utilizando un dispositivo segun una realizacion de la invencion.

Las Figuras 1a y 1b son vistas esquematicas de un dispositivo de administracion transdermica de farmacos que comprende una estructura 2 que se encuentra sujetada en una posicion fija sobre un area de tratamiento de la piel 4 de un paciente. Se extiende un eje 6 entre lados opuestos de la estructura 2 en una orientacion generalmente paralela a la superficie de la piel 4. El eje transporta un bloque 8 con una matriz de microagujas 10 en una cara y una matriz de microestructuras 12 en la cara opuesta. Las dos matrices 10, 12 comparten una disposicion identica. En la vista lateral de la Figura 1, solo hay visible una unica fila de microagujas 10 y una unica fila de microestructuras 12 pero en la practica cada matriz se extendera sobre una superficie bidimensional del bloque 8.

Se pueden formar las microagujas 10 utilizando cualquier procedimiento adecuado, tal como el moldeado o la micromecanizacion. Pueden tener un diametro en el intervalo de unas decenas de micrometros a mas de un milfmetro; y, normalmente una longitud algo mayor que su anchura. Preferentemente, la longitud es suficiente para penetrar el estrato corneo de la piel, pero no lo suficientemente grande para que las agujas alcancen las terminaciones nerviosas que estan mas profundas en la piel.

Preferentemente, las microestructuras 12 son elementos alargados, tal como varillas o postes. A diferencia de las microagujas convencionales, estas estan conformadas para tener puntas romas. Preferentemente, las puntas son planas, es decir generalmente planarias y perpendiculares a los ejes largos de las microestructuras 12. Se pueden producir las microestructuras 12, como las microagujas 10, de cualquier tipo adecuado de plastico, ceramica o metal, y deberfan tener una dimension y una forma que permitan la insercion del farmaco directamente en el poro creado por la microaguja. Para lograr esto, la microestructura puede permanecer por encima del estrato corneo, actuando puramente para obligar al farmaco a traves del poro, o puede conformarse de tal manera que sea capaz de penetrar el poro ya creado por la microaguja, administrando, asf, el farmaco directamente en una region mas profunda dentro de la piel. Por lo tanto, la microestructura puede ser mas pequena que el poro creado por la microaguja para permitir que sea insertada en la piel mientras fuerza el farmaco a atravesarla, o puede tener un angulo o ser biselada, de forma que aunque la microestructura sea mayor que el poro creado, o mayor que las agujas utilizadas para crear los poros, seguira pudiendo penetrar el poro y empujar el farmaco mas profundamente en la piel.

Se puede cargar un farmaco con cualquier formulacion adecuada sobre las puntas de las microestructuras 12. Si la formulacion se encuentra en forma solida, se pueden acoplar una o mas partfculas 14 a las puntas utilizando un adhesivo en el que las partfculas son insolubles. Se pueden acoplar las partfculas 14, de manera alternativa, a traves de atraccion electroestatica para evitar el uso de cualquier adhesivo que pueda provocar la degradacion o el debilitamiento de las partfculas durante el almacenamiento. La carga estatica se concentrara en las puntas de los envases y puede fomentar que se acoplen ahf las partfculas 14. Se pueden cargar las partfculas a base de metal sobre las puntas de las microestructuras utilizando atraccion magnetica.

Se monta cada extremo del eje 6 del dispositivo de administracion de farmacos en un mecanismo 16 que permite que el eje 6 tenga un movimiento de vaiven con respecto a la piel 4 del paciente. Se puede efectuar el movimiento hacia la piel mediante presion manual, segun se muestra mediante el par de flechas de doble punta 18 en las Figuras 1a y 1b. El movimiento puede ser guiado mediante una ranura (no mostrada); y se pueden proporcionar resortes (no mostrados) de retorno para retraer el eje 6 de la piel 4 hasta su posicion de reposo. Se entendera que el dibujo es puramente esquematico. En la practica, habrfa que proporcionar una cubierta para evitar un contacto accidental del usuario con las microagujas 10 o las microestructuras 12 que estan orientadas hacia arriba. Se podrfa proporcionar un mecanismo para garantizar que el eje 6 permanece nivelado. El movimiento de vaiven del eje 6 con respecto a la piel podrfa estar automatizado en vez de ser efectuado manualmente; y se podrfan proporcionar medios para regular la fuerza de impacto con la piel 4.

Se lleva a cabo esta accion de “estampado” con las microagujas 10 orientadas hacia la piel 4, segun se muestra en la Fig. 1a para perforar el estrato corneo y crear una matriz de poros 20, mostrada en la Fig. 1b. Entonces, se hace rotar 180° el bloque 2 en torno al eje 6, segun se muestra mediante una flecha curvada 22, de forma que, ahora, las microestructuras 12 esten orientadas hacia la piel 4 y perfectamente alineadas con los poros 20 formados de antemano. Entonces, se repite la misma accion de estampado, de forma que las microestructuras 12 entren en los respectivos poros 20 y cada una deposite su carga del farmaco 14 en una profundidad determinada de antemano en el poro 20.

El bloque 8 no esta limitado a una unica matriz de microagujas 10 y a una unica matriz de microestructuras separadas 180°. Podrfa haber multiples matrices tales distribuidas angularmente en torno a la superficie de un cilindro o en las caras de un prisma. Entonces, se podrfan proporcionar medios de graduacion para girar el bloque 8

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manual o automaticamente mediante un angulo adecuado para garantizar la orientacion precisa del bloque 8 con el tipo deseado de matriz orientada hacia la piel 4. De esta manera, se podrfa administrar de manera sucesiva mas de un tipo de farmaco en una unica matriz de poros 20.

Las Figuras 2a y 2b son vistas esquematicas de un dispositivo alternativo de administracion transdermica de farmacos, en el que el medio para intercambiar las matrices de microagujas 10 y de microestructuras 12 implica la rotacion en torno a un eje 30 que es generalmente perpendicular a la piel 4, segun se muestra mediante la flecha curvada 32. Se proporcionan medios (no mostrados en detalle) para permitir que la matriz a mano izquierda (vista en los dibujos) haga contacto con la piel 4 y, entonces, sea retirada, en una accion de estampado similar a la previamente descrita, segun se indica mediante las flechas 34 de doble punta. Primero se empuja la matriz de microagujas 10 en la piel 4 y se retraen para formar los poros 36. Entonces, se gira el dispositivo en torno a su eje 30 para hacer que coincida la matriz de microestructuras 12 que llevan las partfculas 14 del farmaco con los poros 36 y se repite la accion de estampado para administrar el farmaco en los poros 36.

Las Figuras 3a a 3d muestran un dispositivo adicional alternativo de administracion de farmacos, en el que las microestructuras 40 introducen el farmaco 42 en los poros 44 mientras que las microagujas 46 que formaron los poros 44 siguen en su lugar. Las Figuras muestran una unica aguja, que, normalmente pero no de manera excluyente, forma parte de una matriz de agujas identicas. La Fig. 3a muestra una microaguja 46 preparada sobre la piel 4 de un paciente. Una microestructura 40 tiene partfculas de una formulacion 42 de farmaco cargada sobre su punta plana 48. (No es necesario que el farmaco tenga forma particulada o ni si quiera solida). La microestructura 40 se encuentra en una posicion retrafda, de forma que la microaguja 46 pueda penetrar la superficie de la piel 4 sin que haga contacto el farmaco 42 con la piel, segun se muestra en la Figura 3b. La microaguja 46 forma un poro 44 a traves de la capa exterior de la piel 4.

A continuacion, la microestructura 40 avanza de la posicion retrafda mostrada en la Fig. 3b hasta la posicion desplegada mostrada en la Fig. 3c, recorriendo la superficie de la aguja 46 y entrando en el poro 44 que ha sido formado por la aguja. El farmaco puede, con ello, depositarse en el poro 44 desde la punta roma 48 de la microestructura a una profundidad adecuada para ser absorbido por el paciente. Entonces, segun se muestra en la Fig. 3d, la microaguja 46 y la microestructura 40 pueden ambas ser retiradas de la piel, lo cual cierra rapidamente el poro, dejando el farmaco 42 embebido.

En el ejemplo de las Figuras 3a a 3d, no es preciso que las microagujas sean cilfndricas/conicas pero pueden tener una seccion transversal aplanada o tener, en general, forma de cuna para presentar una o mas caras laterales planas. Esto proporciona una superficie mayor en la que se puede apoyar la microestructura 40. Tambien se puede dotar la cara lateral de las microagujas de al menos un surco longitudinal, que proporciona espacio en el poro 44 para que se acomode el farmaco y fomente que el farmaco fluya por el surco mas profundamente en la piel.

Las Figuras 4a a 4c muestran una seccion transversal de manera esquematica mediante un dispositivo portatil, segun una realizacion de la invencion. El dispositivo comprende una carcasa exterior 50 que esta formada de dos partes, concretamente una parte superior 51 y una parte inferior 52. Se acoplan las partes superior e inferior 51, 52 entre sf, de forma que sean capaces de un movimiento deslizante relativo en la direccion vertical (segun se ilustra). Ese movimiento esta regulado por los resortes de compresion, segun se expondra a continuacion. Se pretende que una cara inferior 54 generalmente plana de la parte inferior 52 descanse contra la piel de un paciente durante el uso del dispositivo. Se pretende que se presione la cara superior 56 de la parte superior 51 con la mano de un usuario y que pueda ser plana o curvada, de forma que se proporcione una comodidad o un control adicional. Las partes superior e inferior 51, 52 de la carcasa forman una cavidad 57 entre ellas. Se prolonga una superficie 58 de leva desde una pared interior de la parte superior 51 hasta la cavidad 57.

Se conforma una abertura central en la cara inferior 54 de la carcasa, de forma que pueda recibir un inserto desechable 60. Los medios tales como un enganche o pinza (no mostrado) mantienen el inserto en su posicion en el dispositivo durante su uso y, entonces, pueden ser liberadas manualmente para permitir que se retire y sustituya el inserto 60. Cuando esta en posicion en el dispositivo, el inserto 60 se encuentra por entero en los lfmites de la carcasa, a excepcion de una fila de agujas 62 que esta montada en el inserto y las puntas de las agujas se prolongan justo por debajo de la cara inferior 54, de forma que puedan penetrar la capa exterior de la piel de un paciente. (La fila de agujas 62 se extiende perpendicularmente al plano de las Figuras 4a-4c, de modo que solo es visible una de ellas. Si el farmaco que ha de suministrarse es lo suficientemente potente, podrfa darse el caso que solo se requiera una unica aguja, en vez de una fila de ellas).

El inserto 60 esta formado de dos partes, concretamente una parte superior 64 y una parte inferior 66. Las partes superior e inferior 64, 66 se acoplan entre sf, de forma que sean capaces de un movimiento de deslizamiento relativo en la direccion vertical (segun se ilustra). Se alinea una espiga 68 en una superficie superior de la parte inferior 66 del inserto con un rebaje 70 en una superficie inferior de la parte superior 64 del inserto. La espiga 68 y el rebaje 70 proporcionan asiento para un primer resorte 72 de compresion. (Se entendera que las posiciones de la espiga 68 y del rebaje 70 podrfan intercambiarse o que se podrfan utilizar otros medios para asentar el resorte 72).

En el inserto 60 hay formado un conjunto de canales inclinados 74. Hay un canal 74 correspondiente a cada una de las agujas 62. Cada canal 74 comprende un canal superior 76 formado en la parte superior 64 del inserto y un canal

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inferior 78 formado en la parte inferior 66 del inserto. Cada canal inferior 78 cruza la cara inferior 80 del inserto 60 en aproximadamente el punto en el que sale la correspondiente aguja 62. Ubicado en cada canal superior 76 hay un envase alargado 82 de farmaco. Una punta 84 del envase ocupa sustancialmente toda la seccion transversal del canal 76. Se prolonga un extremo superior 86 del envase desde el inserto 60 hasta la cavidad 57 de la carcasa superior 51. Segun se muestra, el extremo superior 86 puede ser mas ancho que la punta para proporcionar una superficie sobre la cual se puede aplicar una fuerza facilmente. Bajo la influencia de esa fuerza, el envase 82 puede deslizarse a lo largo del canal superior 76.

Una espiga 88 sobre una superficie superior de la parte superior 64 del inserto proporciona asiento para un segundo resorte 90 de compresion, que actua entre el inserto 60 y una pared interior de la parte superior 5l de la carcasa exterior 50. El segundo resorte 90 puede asentarse en un rebaje (no mostrado) en la carcasa y se entendera que se podrfan intercambiar las posiciones de la espiga 88 y el rebaje opcional o que se podrfan emplear otros medios para asentar el resorte 90.

La Figura 4a muestra el dispositivo en su configuracion de reposo, cuando los resortes primero y segundo 72, 90 de compresion se encuentran en su extension maxima. La parte superior 51 de la carcasa exterior 50 esta separada de la parte inferior 52. La parte superior 64 del inserto 60 esta separada de la parte inferior 66 y, como resultado, la porcion superior 76 de cada canal 74 no esta alineada con la porcion inferior 78. Se retira parcialmente el envase 82 del canal superior 76, de forma que se prolongue su extremo superior 86 hasta la cavidad 57 y se encuentre cerca de la superficie 58 de leva o acoplada con la misma. Se carga una dosis del farmaco (no mostrado) en cada uno de los canales superiores 76 y se contiene mediante la punta 84 del envase 82 el farmaco en su extremo superior y mediante una pared opuesta 92 de la parte inferior 66 del inserto, de forma que el farmaco no pueda escapar del inserto 60 durante su transporte y su almacenamiento.

Para utilizar el dispositivo y administrar el farmaco a un paciente, se aplica presion manual sobre la cara superior 56 de la carcasa exterior 50. Esto provoca que las agujas 62 penetren la superficie exterior de la piel del paciente y formen poros a traves de los cuales el farmaco puede entrar. El primer resorte 72 de compresion es mas debil que el segundo resorte 90 de compresion, de forma que segun continua la presion manual el primer resorte 72 de compresion sea el primero en comprimirse, segun se muestra en la Figura 4b. Esto pone en contacto las partes superior e inferior 64, 66 del inserto 60 y hace que las porciones superior e inferior 76, 78 de los canales inclinados 74 se alineen entre si, liberando el farmaco que ha estado contenido en el canal superior 76 para que fluya al canal inferior 78.

Segun se aplica presion adicional sobre la cara superior 56 de la carcasa exterior 50, el acoplamiento entre las partes superior e inferior 64, 66 del inserto 60 evita una compresion adicional del primer resorte 72 de compresion, de forma que el segundo resorte 90 de compresion empiece, entonces, a comprimirse. Esto permite que se mueva la parte superior 51 de la carcasa exterior 50 hacia la parte inferior 52. Al hacerlo, la superficie 58 de leva empieza a actuar contra los extremos superiores 86 de los envases 82 del farmaco y obliga a cada envase 82 a deslizarse a lo largo de su canal superior 74 y a expulsar el farmaco del mismo hacia el canal inferior 78 a manera de un piston. Ahora, el extremo inferior del canal inferior 78 esta alineado con el poro que ha sido formado por la aguja 62, de forma que se suministre el farmaco directamente en el poro, lugar por el que puede atravesar la piel del paciente.

La Figura 4c muestra la configuracion cuando el segundo resorte 90 ha sido comprimido al maximo, el envase 82 del farmaco ha sido empujado completamente en el canal 74 y se ha acoplado la parte superior 51 de la carcasa exterior 50 con la parte inferior. Se puede proporcionar un enganche (no mostrado) para mantener el dispositivo en esta configuracion completamente comprimida despues del uso, de forma que sea obvio que ha sido utilizado y no se intente volver a utilizar hasta que se haya sustituido el inserto 60 con una nueva dosis del farmaco.

Se hara notar que en esta realizacion de la invencion, no es preciso que el farmaco este adherido a la punta 84 del envase debido a que se controla la ubicacion del farmaco mediante el canal 74. Por lo tanto, el farmaco puede tener, opcionalmente, forma lfquida. Ademas, la punta 84 del envase no tiene por que acercarse demasiado al poro asociado en la piel, siempre y cuando empuje el farmaco lo suficientemente hacia delante como para alcanzar el poro.

Aunque se muestren las agujas 62 fijadas al inserto 60 y extendiendose permanentemente desde su cara inferior 80, se pueden proporcionar medios (no mostrados) para proteger las puntas de las agujas 62 o para mantenerlas retrafdas dentro del inserto 60 hasta que el dispositivo este preparado para ser utilizado. Entonces, se pueden extender las agujas retrafdas manualmente o se pueden extender de manera automatica cuando se aplica presion sobre la cara superior 56 de la carcasa exterior 50. Por ejemplo, podrfan montarse las agujas en la parte superior 64 del inserto 60 y discurrir a traves de gufas en la parte inferior 66. Entonces, al moverse las dos partes 64, 66 conjuntamente al cambiar de la configuracion de la Fig. 4a a la de la Fig. 4b, las agujas se moveran a lo largo de las gufas hasta que sus puntas se prolonguen desde la cara inferior 80.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un dispositivo de administracion transdermica de farmacos que comprende:

   medios que comprenden un numero de agujas (62) para perforar la piel de un paciente para formar un numero de poros en la piel;

   5 un numero de envases (82), siendo cada envase un elemento alargado que tiene una punta (84);

   un canal (74) asociado con cada envase (82), a lo largo del cual el envase (82) puede deslizarse con respecto a una de las agujas correspondientes (62); y medios operables mientras las agujas (62) permanecen en la piel para deslizar cada envase (82) a lo largo del canal (74) asociado hacia un poro para administrar el farmaco al poro;

   caracterizado porque:

   10 se carga un farmaco que ha de administrarse por el dispositivo en las puntas (84) de los envases (82); y el farmaco esta contenido dentro del canal (74) por la punta (84) del envase (82).
2. 2. Un dispositivo segun la reivindicacion 1, que comprende una primera parte (64) de inserto que define una primera porcion (76) del canal (74) y una segunda parte (66) de inserto que define una segunda porcion (78) del canal (74), siendo capaces las partes primera y segunda (64, 66) de inserto de tener un movimiento relativo entre

   15 una configuracion de reposo en la que las porciones primera y segunda (76, 78) del canal (74) no estan alineadas y una configuracion operativa en la que las porciones primera y segunda (76, 78) del canal (74) estan alineadas.
3. 3. Un dispositivo segun la reivindicacion 2, en el que en la configuracion de reposo, la primera porcion (76) del canal (74) esta cerrada por una pared opuesta a la segunda parte (66) de inserto.