CN103153387B - 透皮药物输送装置 - Google Patents

Abstract

一种透皮药物输送设备包括在预设的图案中刺穿患者皮肤（4）以形成孔（20）的针（10）或其他构件，以及位于同样图案中的可装载输送的药物的载体（12）。提供将载体（12）加载到孔的构件以将药物（14）通过孔（20）输送到皮肤（4）表面下面的位置。载体（12）可以停留在孔（20）外面，在针（10）被移走后被引入到孔（20）或当针（20）仍在的时候沿着针（20）插入到孔（20）。

Description

透皮药物输送装置

技术领域

本发明涉及透皮输送药物进入患者身体的领域，尤其涉及通过预先在皮肤上制造的孔输送药物的领域。

为了简介起见，在本说明书使用的术语“药物”适用于任何可能需要被引入到患者身体以提供治疗、美容或者营养效果的生物学活性物质。该患者可以是人类或者是非人类动物。“透皮的”适用于通过患者的皮肤的输送或者通过其他可进入的表面组织如角膜或者口腔内部的输送。

背景技术

通过使用逐渐移动微针接触皮肤的装置来加强皮肤药物渗透作用的方法已经被描述，例如通过直接在滚轴形成微针阵列，或者如国际专利申请WO2008/125798中描述的，通过在固定于在一组滚轴上运行的带的盖板上形成微针阵列。该方法已经被证明比简单地将平面微针阵列压到皮肤上好。这是由于需要更小的插入力和由于考虑到针阵列是一行一行地插入，药剂量的再现性与操作者无关地增加。

通过皮肤输送药物的主要障碍是角质层，该角质层是坚韧的死皮细胞外层。该微针可以是中空的，以提供通道来输送液体药物通过该角质层，或者它们可以是固体的并简单地涂有要输送的药物。可选地，一个包括固体微针的装置可用于破坏角质层和/或用于制造穿过该角质层的孔，以提高其对随后例如以凝胶或者补丁的形式被施加到皮肤表面的药物的渗透性。然而，由于针只穿透被治疗皮肤表面区域的一小部分，大部分随后被施加的药物配方没有进入到孔里面而保留在皮肤的表面。这与多数药物注册主管机构对应施加的最少药物量的要求相反，并且最小的剩余量必须在申请后介绍。同时也是对潜在的昂贵产品的浪费。

发明内容

本发明提供一种如权利要求1所定义的透皮药物输送装置，优选的但是非必要的特征被定义于从属权利要求中。

通过仅输送药物到先前形成的孔的位置，受控的药物配方的数量可以精确地通过穿透该角质层的孔输送到其能经过的地方且可以被身体吸收。留在皮肤表面且不能到达身体的药物损耗将最小。该药物可以输送到该孔口，特别是如果该药物是处在液体状态时。优选地，该药物被该载体直接定位进入该孔。如其它透皮输送疗法一样，该药物可从该角质层下面扩散，并通过身体散开。其适用于各种状态的药物配方，包括固态（粉末的或微粒的）药物。

用于在皮肤上形成多个孔的最简单的构件包括多个针。共用的机械装置可以接着用来定位针和药物载体以保证它们之间的一致排列。然而其它机械的或者非机械的构件如激光烧蚀构件可用于在皮肤上预定的位置上形成孔。

附图说明

图1a和1b为本发明第一实施例的用装置输送药物给患者的方法的两个步骤;

图2a和2b为本发明第二实施例的用装置输送药物给患者的方法的两个步骤；

图3a和3d为本发明第三实施例的用装置输送药物给患者的方法的四个步骤；

图4a和4c为本发明第四实施例的用装置输送药物给患者的方法的三个步骤。

具体实施方式

图1a和1b为具有框架2的透皮药物输送装置的示意图。该框架2被保持在一个患者皮肤治疗区域的固定位置。轴6在框架2对边之间在大体上平行于皮肤表面的方向延伸。该轴运送一面具有微针10的阵列且反面具有微结构12的阵列的块体8。两个阵列10,12具有相同的布局。在图1的侧视图中，仅仅微针10的单行和微结构12的单行是可见的，但是实际上每个阵列均在块体8的二维平面上延伸。

该微针10可使用任何合适的方法如成型或微加工形成。它们可具有一个在从几十微米到超过一毫米范围的直径和大于它们的宽度通常为几倍的长度。该长度优选为足够穿透皮肤的角质层但不大于能够让该针达到比皮肤更深的神经末梢的长度。

该微结构12优选为长部件如杆或柱。不同于传统的微针，该微针形成有钝的尖端。该尖端优选是平的，也就是说，大体上是平面的且垂直于该微结构12的长轴。该微结构12与该微针相似，可由任何合适类型的塑料，陶瓷或者金属制造，且需具有允许插入的药物直接进入由微针创造的孔的尺寸和形状。为了实现这一目标该微组织可以保持在角质层以上，纯粹起迫使药物通过该孔的作用，或者它可被成形使得它能够穿透该已被该微针制造的孔以直接输送该药物到该皮肤中更深的区域。该微结构因此可比由微针创建的孔小以允许它插入皮肤以令其迫使药物通过皮肤；或者它可以是倾斜的或被斜切的，使得虽然该微结构比创建的孔大或比用于创建孔的针大，它仍然是能够穿透该孔以及将药物推动进入皮肤更深处。

任何合适配方的药物均可装在该微结构12的尖端上。如该配方是固体形式的，该配方的一个或者多个粒子14可通过使用不能溶解该粒子的粘合剂被附着到该尖端上。可选地该粒子14可通过静电附着以避免使用任何可能在存储过程中引起粒子的退化或削弱的粘合剂。静电荷将被集中到该载体的尖端并可促进该粒子14附着到该载体的尖端。利用磁引力金属基的粒子可被装在该微结构的尖端。

药物输送装置的轴的每端均被安装在机构16中，该机构允许该轴朝向患者的皮肤4移动或者远离该皮肤。如图1a和图1b中的双箭头18所示，朝向该皮肤的运动可通过人工压力完成。该运动可通过槽（图中未示出）引导，以及可以提供复位弹簧（图中未示出）以缩回轴6远离皮肤4回到其初始位置。可以理解附图纯粹是示意性的。在实践中，必须要提供上方面向微针10或者微结构12的盖防止用户的意外接触。可以提供一个确保轴6保持水平的机构。轴6朝向或者远离该皮肤的运动可以自动而不是手动完成，以及可以提供调整冲击到皮肤4的力的构件。

此“冲压”动作首先用面对皮肤4的微针10执行，如图1a所示，以刺穿角质层，并创建如图1b所示的孔阵列20。然后块体2绕轴6转动180度，如弯曲箭头22所示，因此微结构12现在面对皮肤4，并与预先形成的孔20完全对齐。然后重复同样的冲压动作以便微结构12进入各自的孔20且每个微结构放置其负载的药物14到孔20内的预定深度。

块体8并不限于单个微针阵列10和单个与微针阵列相隔180度的微结构。可能是多个成角度分布于圆柱体的表面或棱镜的面的那样的阵列。然后可提供索引装置将块体8的手动或自动地通过一个适当的角度，以确保块体8用所需阵列类型面向皮肤4的精确定位。以这种方式，一个以上类型的药物可以依次输送到单组孔20。

假设它们被充分地精确定位，微针阵列10和微结构阵列12可以以单独的补丁形成以贴在块体8的表面上。可选地，微针阵列10和微结构阵列12可沿缠绕在圆柱块体8的皮带（图中未示出）的表面交替设置，用转动该圆柱的构件来推动皮带通过一个预定的距离并将一个阵列带到正确的位置。

图2a和2b是另一种透皮药物输送装置的示意图，在该装置中，用于交换微针阵列10和微结构阵列12的构件涉及绕大体上垂直于皮肤4的轴30的转动，如弯箭头32所示。提供构件（未详细示出）以允许左手阵列（如附图中所示）接触到皮肤4并随后被撤回，与前面所述冲压动作类似，如双箭头34所示。首先，微针阵列10被推入皮肤4并缩回以形成孔36。然后，该设备绕其轴30转动将携带药物颗粒14的微结构阵列12带到与孔36重合的地方并且重复冲压动作以输送药物进入孔36。

轴30也可以构成为能够伸缩挤压以带动左手阵列与皮肤接触，用回位弹簧（未示出）将阵列转回返回到其初始位置。如果皮肤是平的，那样的设置往往会让右手阵列同时地接触皮肤的另一不同区域，这是必须要避免的。可提供屏蔽该皮肤区域的构件或该设备可以设置成右手阵列高于左手阵列，例如调整轴30的角度令其稍远离垂直，同时将左边的活动阵列保持平行于皮肤的表面。不仅仅是旋转运动能够交换阵列的位置。本发明的装置可使微针阵列10滑出位置且使微结构阵列12滑入位置，优选地，两者处在同一运动。

图3a至图3d示出了本发明不同实施例的药物输送装置，在该药物输送装置中，当形成孔44的微针46仍处于皮肤上，该微观结构将药物42引入到孔44。这些图显示单个针，这是典型的但并不排除具有相同针的阵列的其他部分。图3a显示了处于患者皮肤上的微针46。微结构40将药物配方颗粒42装到其平的尖端48。（该药物是颗粒状或甚至是固态是非必要的。）微结构40处于缩回位置所以微针46能穿透皮肤4的表面而药物42不与皮肤接触，如在图3b所示。微针46形成通过皮肤4外层的孔44。

接下来，微结构40如图3b所示的缩回位置前进到如图3c所示的部署位置中，沿针46的表面行走并进入已经由针形成的孔44。该药物以此能够从微结构的平的尖端被放置到孔44中一个合适的深度以能够被患者吸收。如图3d所示，微针46以及微结构40然后可同时被从皮肤撤回，那样迅速关闭孔并留下嵌入式药物42。

在图3a至3d的实施例中，微针不需要是圆柱形或圆锥形的，但可以有一个扁平的横截面或大致楔形以呈现一个或多个平的侧面。这提供了一个该微观结构40能够承受的较大表面。微针的侧面也可以设置有至少一个纵向槽，该纵向槽在孔44中提供空间以容纳药物和激发药物流下该槽进到皮肤更深处。图4a到4c展示了本发明再一实施例的手持式装置的示意横截面。该装置包括一个外壳50，其由两部分形成，即上部51和下部52。上部51和下部52彼此接合，以便能够在垂直方向上相对滑动运动（如图所示）。如下面将要讨论的，该运动由压缩弹簧控制。下部52的大致平坦的下表面54用于在使用该设备的过程中靠在患者皮肤上。上部51的上表面56用于被用户的手按压，且可以是大体平坦的或弯曲的，以提供额外的舒适或控制。外壳的上部51和下部52在它们之间形成的空腔57。凸轮表面58从上部51的内壁突出到空腔57。

中心开口被形成于外壳的下表面54中，以便该中心开口可以接收一次性刀片60。构件如挂钩或夹子（图中未示出），在使用过程中将插入件在装置中固定，然后可以手动释放以允许插入件60进行拆卸和更换。当在设备中固定，除了单行针62被安装于插入件并且针的尖端突出于下表面54正下方以便它们能穿透病人的皮肤的外层，插入件60完全位于外壳边界中。（该行针62垂直地延伸到图4a-4c的平面，所以只有其中一个是可见的。如果要输送的药物十分有效的，可以只需要单个针，而不是一排针）。

插入件60又两部分形成，即上部64和下部66。上部和下部64,66彼此接合，以便能够在垂直方向上相对滑动运动（如图所示）。位于插入件下部66的上表面的栓68与位于插入件上部64的下表面的凹部70对齐。栓68和凹部70给第一压缩弹簧72提供位置。（可以理解的是，栓68和凹部70的位置可以交换，或者可以采用其他安放弹簧72的构件。）

插入件60中形成有一组倾斜的通道74。一个通道74对应于一个针62。每个通道74包括形成于插入件的上部64的上通道76和形成于插入件下部66下通道78。每个下通道78与插入件60的下表面80相交于与相应的针62出现的地方相近的点。长的药物载体82位于在每个上通道76中。载体的尖端84基本上占据通道76的整个横截面。载体的上端86从插入件60突出到上壳体51的空腔57。如图所示，上端部86可以比尖端宽以提供可以容易地施加力的表面。在该力的影响下，载体82可以沿上通道76滑动。

位于插入件的上部64的上表面的栓88给第二压缩弹簧90提供位置，该第二压缩弹簧90作用于插入件60和外壳体50的上部51的内壁之间。第二弹簧90可以设置于盖中凹部（图中未示出），且可以理解的是栓88和可选的凹部的位置是可以交换的或者可以采用其他安放弹簧90的构件。

图4a示出该装置的初始状态，当所述第一和第二压缩弹簧72,90被最大限度地延长。外壳体50的上部51与下部52分隔开。插入件60的上部64与下部66分隔开，最终每个通道74的上部76没有与下部分78对齐。载体82从上通道76部分撤回，因此载体的上端86伸入空腔57并接近或与凸轮表面58接合。一剂药物（未示出）被装载入每个上通道76且容纳于药物载体82的前端的尖端84和插入件的下部66相对的壁92，因此在运输和贮存过程中，药物无法从插入件60漏出。

要该设备输送药物给患者，手工压力被施加到外壳体50的顶部的面56。会使针62穿透患者皮肤的外表面并形成药物进入的孔。第一压缩弹簧72是弱于第二压缩弹簧90，所以，如在图4b所示，只要手动压力继续施加首先被压缩的是第一压缩弹簧72。这让插入件60的上部64和下部66接触，并使倾斜通道74的上部76和下部78彼此对齐，释放已容纳上通道76的药物流入到下部通道78。

由于额外的压力被施加于外壳体50的顶部的面56，插入件60上部64和下部66的接合防止第一压缩弹簧7的2进一步压缩，所以第二压缩弹簧90接着开始压缩。这允许外壳体50的上部51朝移动下部52。在这样做时，凸轮表面58开始对抗药物载体82的上端86，并迫使每个载体82沿上通道74滑动，并以活塞方式从那里向下通道78排出药物中。下通道78的下端现与由针62形成的孔对齐，因此药物被直接输送该孔，药物在该孔中能通过该患者的皮肤。

图4c示出的构造，当第二弹簧90被最大限度地压缩，药物载体82已被完全推入通道74并且外壳体50的上部51已经与下部接合。可以提供挂钩（图中未示出）以保持器件在使用后处于完全压缩的构造，所以该装置已经使用是显而易见的，在插入件60被替换成新一剂药物之前，将不会作出重新使用它的尝试。

值得注意的是，在本发明此实施例中，因为药物的位置是由通道74控制的，药物没有被粘附到载体的尖端84的。因此，该药物可任选地为流体形式。另外，载体的尖端84并不是必须非常地接近皮肤中的关联的孔，只要它将在其前面的药物充分推到该孔。

虽然针62被显示为固定到插入件60上，并永久地从它的底面80延伸，但是可以提供用于屏蔽的针62的尖端的或用于将针一直缩于插入件60内部直到装置已经准备好使用的构件。然后当压力被施加到在外壳体50的顶部的面56时，该缩回的针可以手动或者自动延长。例如，针可以安装在插入件60的上部64，并贯穿于下部66的导轨。然后，上部和下部64,66一起移动，从图4a的构造变化到图4b构造，针头将沿导轨移动，直到它们的尖端从底面80凸出。

Claims (9)

1.一种透皮药物输送装置包括：

包括多个用于刺穿患者的皮肤(4)的针(10)以在该皮肤(4)上形成多个孔(20，36，44)的构件；

多个用于盛载被输送的药物(14)的载体(12)；以及

该针(10)从皮肤(4)上移走后可操作将各个载体(12)加载到孔(20，36，44)以将药物(14)输送到该孔(20，36，44)的构件。

2.一种如权利要求1所述的透皮药物输送装置，其特征在于，多针(10)设置成第一阵列，且多个载体(12)设置成具有与第一阵列同样布局的第二阵列。

3.一种如权利要求2所述的透皮药物输送装置，其特征在于，还包括将第一阵列移离治疗位置并将第二阵列移到治疗位置的交换构件。

4.一种如权利要求3所述的透皮药物输送装置，其特征在于，该交换构件包括围绕该第一阵列和第二阵列转动的轴(6)，该轴大体上平行于该皮肤(4)表面。

5.一种如权利要求3所述的透皮药物输送装置，其特征在于，该交换构件包括围绕该第一阵列和第二阵列转动的轴(30)，该轴大体上垂直于该皮肤(4)表面。

6.一种如权利要求3所述的透皮药物输送装置，其特征在于，还包括该第一阵列和第二阵列位于其上的带，其中该交换构件包括将该带移动通过一段预设的并垂直于该带的长度的距离的构件。

7.一种如权利要求3所述的透皮药物输送装置，其特征在于，该交换构件包括沿大体上平行于该皮肤(4)表面的方向滑动该第一阵列和第二阵列的构件。

8.一种如前述权利要求任一项所述的透皮药物输送装置，其特征在于，每个载体(12)均为具有可以加载该输送药物(14)的尖端的长部件。

9.一种如权利要求8所述的透皮药物输送装置，其特征在于，每个载体(12)的尖端均为钝的。