JP6173327B2

JP6173327B2 - イミダゾピリダジン化合物

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Publication number: JP6173327B2
Application number: JP2014537649A
Authority: JP
Inventors: ヨハネスコルネリウスヘルマン，; アンドレアスカグルスタッター，; マシューシー．ルーカス，; フェルナンドパディジャ，; ユタワーナー，; シャオフーチャン，
Original assignee: エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-10-29
Publication date: 2017-08-02
Anticipated expiration: 2032-10-29
Also published as: MX343561B; RU2014120374A; WO2013064445A1; US20130109661A1; MX2014005110A; US9169259B2; RU2662443C2; BR112014008126A2; KR20140095513A; EP2773645A1; JP2014532632A; CA2849194A1

Description

プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節し；特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは細胞シグナル伝達の重要な調節因子の一つであるため、キナーゼ活性の小分子阻害剤で細胞機能を調節し、よって良好な医薬品設計のターゲットを作るための手段を提供する。キナーゼ媒介疾患過程の治療に加えて、キナーゼ活性の選択的かつ有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の研究と治療上の関心がある他の細胞標的の同定にもまた有用である。

ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体型チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化ＢＣＲに結合すると活性化し、よってＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を惹起する。ＳＹＫの欠損マウスはＢ細胞の発達において初期のブロックを示す。従って、細胞におけるＳＹＫ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその効果を介した自己免疫疾患の治療法として提案される。

ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるＳＹＫの役割に加えて、それはまたＦｃεＲＩ媒介性肥満細胞脱顆粒化及び好酸球活性化において重要な役割を果たしている。従って、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー性疾患に関与している。ＳＹＫは、そのＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲＩのリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流のシグナル伝達に不可欠である。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、不完全な脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す。これは、肥満細胞においてＳＹＫ活性を阻害する薬理作用物質についてもまた示されている。ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、喘息の動物モデルにおいて好酸球及び好中球の抗原誘発性浸潤を阻害する。ＳＹＫ欠損好酸球はまたＦｃεＲ刺激に応答した活性化不良も示す。従って、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発炎症性疾患の治療に対して有用であろう。

ＳＹＫ経路の調節を伴う治療により利益を得ることが考えられる多数の病態に鑑みると、ＳＹＫ経路を調節する新規化合物及びこれらの化合物の使用方法が、多種多様な患者にかなりの治療的恩恵をもたらすに違いないことは、直ぐに分かる。ここに提供されるものは、ＳＹＫ経路を標的にすることにより、又はＳＹＫキナーゼの阻害によって、自己免疫及び炎症性疾患の治療的処置に使用される新規化合物である。

本出願は、式Ｉ

［上式中、
Ａは、一又は複数のＡ'で置換された、ピリジル、ピロリジニル、又はピラゾリルであり；
各Ａ'は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、二環式ヘテロシクロアルキルで、低級アルキルで置換されていてもよいものであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；
各Ｒは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^１、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１、−Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＲ^１、ＣＨ_２Ｒ^１、ＣＨ_２ＮＨＲ^１、又は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ^１であり；
あるいは２つのＲが共同して、二環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ^１はＨ又はＲ^１’であり；
Ｒ^１’は、低級アルキル、フェニル、インドリル、インダゾリル、ヘテロアリール低級アルキル、又はヘテロシクロアルキルで、一又は複数のＲ^１”で置換されていてもよいものであり；
各Ｒ^１”は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノ、ジアルキルアミノ、又はオキソであり；
ｐは、０、１、又は２である］
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は自己免疫状態を治療する方法を提供する。

本出願は、少なくとも一の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と混合して、治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。

定義
ここで使用される「ａ」又は「ａｎ」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す；例えば、化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用することができる。

「ここで上に定義した通り」との語句は、発明の要約又は最も広い請求項において与えられている各基についての最も広い定義を意味する。以下に提供される全ての他の実施態様では、各実施態様に存在し得、明示的に定義がなされていない置換基は、発明の概要において与えられた最も広い定義を保持する。

本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ要旨においてであれ、「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」との用語はオープンエンドの意味を有していると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分もまた含んでもよいことを意味する。

ここで使用される場合、別の定義が特に示されていないならば、単語「又は」は、「及び／又は」の「包括的」意味で使用されており、「何れか／又は」の「排他的な」意味ではない。

「独立して」との用語は、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すためにここでは使用される。従って、Ｒ"が２回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のＲ"が炭素であり得、両方のＲ"が窒素であり得、あるいは一方のＲ"が炭素で他方が窒素であり得る。

任意の変数が、本発明において用いられ又は請求される化合物を示し記述する任意の部分又は式に１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容される。

結合の端部の記号「＊」又は結合を貫いて引かれた「- - - -」は、各々、官能基又は他の化学部分が、それが一部分である分子の残りに結合する点を意味する。従って、例えば、

である。

環系の中へ引かれた結合は（明確な頂点に接続された場合とは異なり）、結合が適切な環原子の何れにも結合してもよいことを示している。

ここで使用される「任意成分の（optional）」又は「場合により（〜してもよい）（optionally）」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素原子又は置換基を含めることができることを意味する。

「任意の（optional）結合」との語句は、結合が存在しても存在しなくてもよく、その記載が単結合、二重結合、又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「不在」であると標記される場合、置換基に結合している原子が直接結合されている。

「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。一般に、「約」なる用語は、２０％の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するためにここでは使用される。

所定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、二以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、二原子間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を分離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じせしめる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ−←→−Ｃ(−ＯＨ)＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−←→−Ｃ(−ＯＨ)=Ｎ−)及びアミジン(−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＨ−←→−Ｃ(−ＮＨＲ)=Ｎ−)互変異性体を含む。後者の２種は、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物の全ての互変異性体を包含する。

ここで使用される技術的及び科学的用語は、別段の定義がない限りは、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論及び材料がここで参照される。薬理学の一般原理を記載している標準的な参考文献は、Goodman 及び GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。特に断らない限り、以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬等は商業的供給源から入手可能である。

ここに記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等のように化学的に関連した組み合わせを形成するように互いに加えることができる。「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される少なくとも一ないし二種の置換基によって置換される、上で定義されたアルキル基を意味することを意図している。よって、例えば、「フェニルアルキル」は、一から二のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、よってベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、一から二のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２,３−ジヒドロキシブチル、２−(ヒドロキシメチル)、３−ヒドロキシプロピル等を含む。従って、ここで使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−(アル)アルキルなる用語は、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを意味する。(ヘテロ)アリール又は(ヘタ)アリールなる用語はアリール又はヘテロアリール基の何れかを意味する。

ここで使用される「スピロシクロアルキル」なる用語は、例えば、スピロ[３.３]ヘプタン等、スピロ環式シクロアルキル基を意味する。ここで使用されるスピロヘテロシクロアルキルなる用語は、例えば２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン等のスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。

ここで使用される「アシル」との用語は、Ｒが水素又はここで定義された低級アルキルである式−Ｃ(=Ｏ)Ｒの基を意味する。ここで使用される「アルキルカルボニル」との用語は、Ｒがここで定義されたアルキルである式Ｃ(=Ｏ)Ｒの基を意味する。Ｃ_１−６アシルとの用語は、Ｒ基が６個までの炭素原子を含む基−Ｃ(=Ｏ)Ｒを意味する。ここで使用される「アリールカルボニル」との用語は、Ｒがアリール基である式Ｃ(=Ｏ)Ｒの基を意味し；ここで使用される「ベンゾイル」との用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。

ここでで使用される「エステル」との用語は、Ｒがここで定義される低級アルキルである式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲの基を示す。

ここで使用される「アルキル」との用語は、１から１０の炭素原子を含む非分枝又は分枝鎖で、飽和の一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」との用語は、１から６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を示す。ここで使用される「Ｃ_１−１０アルキル」は１から１０個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む低級アルキル基が挙げられる。

「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される一から二の置換基によって置換される、上で定義されたアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ'がフェニル基でありＲ"がここで定義されるアルキレン基である基Ｒ'Ｒ"を意味し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」との用語は、Ｒ'がアリール基である点を除いて同様に解釈される。「（ヘタ)アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」との用語は、Ｒ'がアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。

「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」なる用語は、一又は複数の炭素原子が一又は複数ハロゲン原子で置換されている、１個から６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状炭化水素残基を意味する。

ここで使用される「アルキレン」又は「アルキレニル」なる用語は、別の定義がなされない限り、１から１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、(ＣＨ_２)_ｎ）又は２から１０個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空いた原子価は同じ原子に結合しない。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１,１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。

ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、その異性体を含む、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りで、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである）を意味する。ここで使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたように「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を示す。ここで使用される「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ_１−１０であるＯ−アルキルを意味する。

「ＰＣｙ_３」なる用語は３環状部分で三置換されたホスフィンを意味する。

「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」なる用語は、一又は複数の炭素原子が一又は複数のハロゲン原子で置換されている低級アルコキシ基を意味する。

ここで使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、異なった炭素原子上の１から３の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、ここで定義されたアルキル基を示す。

ここで使用される「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」なる用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールがここで定義された通りである式−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒの基を意味する。ここで使用される「ヘテロアルキルスルホニル」なる用語は、Ｒがここで定義された「ヘテロアルキル」である式−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒの基を意味する。

ここで使用される「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ'が水素又はＣ_１−３アルキルであり、アルキル及びアリールがここで定義された通りである式−ＮＲ'Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒの基を意味する。

ここで使用される「シクロアルキル」なる用語は、３から８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。ここで使用される「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、炭素環が３から７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。

ここで使用される「カルボキシ−アルキル」なる用語は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているという理解の下で、水素原子がカルボキシルで置換されているアルキル部分を意味する。「カルボキシ」又は「カルボキシル」なる用語は−ＣＯ_２Ｈ部分を意味する。

ここで使用される「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環又は部分的に不飽和の環にあるという理解の下、一又は複数のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子が導入され、残りの環原子が炭素である、１環あたり４から８個の原子を含む少なくとも一の芳香環又は部分的に不飽和の環を有する５から１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。当業者によく知られているように、ヘテロ環は全てが炭素のその対応環よりも芳香性が少ない。よって、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基はある程度の芳香族特性を有していさえすればよい。

ヘテロアリール部分の例としては、５から６個の環原子と１から３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ[１,３]オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリンで、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される一又は複数、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。二環式部分の例には、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５,６,７,８−テトラヒドロ[１,６]ナフチリジニル、及びベンズイソチアゾールが含まれる。二環式部分は何れかの環において置換されていてもよいが、結合点はヘテロ原子を含む環上にある。

ここで使用される「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、一又は複数の環炭素原子と一又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ(＝Ｏ)０−２から選択される）を含む、１環当たり３から８個の原子の一又は複数の環、好ましくは１から２の環又は３つの環からなる、一価の飽和環状基を意味し、ここで結合点は炭素原子又はヘテロ原子の何れかを通じてであり、場合によっては独立して、他の定義がない場合は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される一又は複数、好ましくは１又は２又は３の置換基で置換されうる。複素環基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含む。
ここで使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、一又は複数の（Ｎ、Ｏ又はＳ(＝Ｏ)_０−２から選択される）環ヘテロ原子を含む、１環当たり３から８個の原子の、スピロ環式系を含む一又は複数の環、好ましくは１から２の環からなり、場合によっては、他の定義が示されない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びそのイオン形態から選択される一又は複数、好ましくは１又は２の置換基で独立して置換されうる一価の飽和環式基を示す。複素環基の例には、限定されるものではないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル、及びそのイオン形態が含まれる。また、例は、二環式、例えば３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、又はオクタヒドロ−ピラジノ[２,１−ｃ][１,４]オキサジンでありうる。

ＳＹＫの阻害剤
本出願は、式Ｉ

本出願は、式Ｉ

［上式中、
Ａは、一又は複数のＡ'で置換された、ピリジル、ピロリジニル、又はピラゾリルであり；
各Ａ'は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ピロリジニル、ピペリジニルで、低級アルキルで置換されていてもよいものであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；
各Ｒは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^１、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１、−ＯＲ^１、又は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ^１であり；
あるいは２つのＲが共同して、二環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ^１はＨ又はＲ^１’であり；
Ｒ^１’は、低級アルキル、フェニル、インドリル、インダゾリル、ヘテロアリール低級アルキル、又はヘテロシクロアルキルで、一又は複数のＲ^１”で置換されていてもよいものであり；
各Ｒ^１”は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノ、又はオキソである］
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本出願は、Ａが一又は複数のＡ'で置換されたピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｂがフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ａ'が一又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ａ'がメチルピロリジニル又はジメチルピロリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ａ'が低級アルコキシである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、ＲがＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ^１である、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒが−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^１である、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、ｎが０であるか、又は２つのＲが共同して二環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環系を形成する、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、一又は複数のＲ^１”で置換されていてもよい、フェニル、インドリル、又はインダゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、
(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミン；
(５−エチル−ピリジン−２−イル)−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イル)−アミン；
(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル)−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
８−(２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸メチルエステル；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−(３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンゾイルアミノ)−安息香酸；
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸ナトリウム；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
(２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イル)−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸メチルエステル；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
(６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
[６−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
３−{８−[６−(２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
[６−((Ｒ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
３−[８−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
３−{８−[６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
２−メチル−３−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
[６−(３−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−ベンズアミド；
[６−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
[６−(２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
{１−[６−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)−ピリジン−２−イル]−ピロリジン−２−イル}−メタノール；
[６−(２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[２−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−ベンズアミド；
[６−(３,３−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
[６−(２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
３−{８−[６−(２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
[６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
３−[８−(３,５−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
[６−(３−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
(３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン；
[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
[６−(２−クロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−ｏ−トリル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−[６−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−アミン；
３−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
３−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
(６−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
[６−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
４−{３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−ベンズアミド；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミド；
４−{３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ベンゾイルアミノ}−２−メトキシ−安息香酸；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ベンズアミド；
３−{８−[６−(３,３−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−{８−[６−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−[８−(４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−[６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−アミン；
１−(７−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン；
３−{８−[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸メチルエステル；
３−{８−[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−{８−[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
(３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−フェニル)−メタノール；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−[６−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−[６−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−アミン；
[６−(３−クロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
Ｎ−{１−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペリジン−３−イル}−テレフタルアミド酸；
１−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペリジン−３−カルボン酸（１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−アミド；
４−({１−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペリジン−３−カルボニル}−アミノ)−安息香酸；
４−({１−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピロリジン−３−カルボニル}−アミノ)−安息香酸；
Ｎ−{１−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピロリジン−３−イル}−テレフタルアミド酸；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−フェノール；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
[６−(４−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンゾニトリル；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−アミン；
[６−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン；
[６−(３−アミノメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル]−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−フェノール；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[４−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン；
{６−[３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
{６−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[３−(ピペリジン−４−イルアミノメチル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン；
[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−{６−[３−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル}−アミン；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；及び
３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド；
(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミン
からなる群から選択される化合物を提供する。

本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全疾患治療剤から選択される付加的な治療剤を投与することを更に含む、上述した方法を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症性状態を治療する方法を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、白血病、アルツハイマー病、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性甲状腺疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、癌、糖尿病、異種移植、臓器移植による合併症、Ｉ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡を含む免疫疾患を治療する方法を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物と組合せて、治療的有効量の抗炎症性化合物を、治療を必要とする患者に同時投与することを含む、炎症性状態を治療する方法を提供する。

本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物と組合せて、治療的有効量の免疫抑制化合物を、治療を必要とする患者に同時投与することを含む、免疫疾患を治療する方法を提供する。

本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される付加的な治療剤を更に含む、上述した薬学的組成物を提供する。

本出願は、Ｓｙｋに関連した疾患の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、関節リウマチの治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
ここに記載の化合物、方法、又は組成物。

本発明に包含され、本発明の範囲内に入る代表的な化合物の例を次の表にまとめる。これらの例と続く調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施することを可能にするために提供される。それらは本発明を限定するものと考えてはならず、単にその例示的かつ代表的なものである。

一般に、この出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成については、ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータシステムのＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０又はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）のアップリケ−ションであるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅに基づいている。示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合は、示された構造に、より重みが与えられることになる。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は波線で示されていない場合、その構造又は構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。

表Ｉは、一般式Ｉによる化合物の例を示すものである。
表Ｉ

合成
一般スキーム
イミダゾピリダジンコアの合成の代表的一般スキーム：

薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体に製剤化することができる。経口与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ、又は懸濁液の形態でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路のなかでも、連続（静脈内点滴）、局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでいてもよい）頬側、経鼻、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合も有効である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の度合いや活性成分に対する患者の応答に応じて調整ができる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の一又は複数の化合物、並びにその薬学的に使用可能な塩は、一又は複数の一般的な賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、薬学的組成物及び単位投薬量の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投薬剤形は、更なる活性化合物又は成分を伴って又は伴わないで、一般的な割合の一般的な成分を含み得、また単位剤形は、用いるべき毎日の意図された投薬量範囲に合った適切な有効量の活性成分を含みうる。薬学的組成物は、経口用途のための、錠剤や充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤、もしくは充填カプセル；又は直腸又は膣内投与のための坐剤の形態；又は非経口用途のための滅菌注射液の形態として用いることができる。典型的な調製物は約５％から約９５％の一又は複数の活性化合物（ｗ／ｗ）を含むであろう。「調製物」又「剤形」なる用語は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者であれば、活性成分が標的器官又は組織や所望される投与量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調製物中に存在しうることが分かるであろう。

ここで使用される「賦形剤」との用語は、薬学的組成物を調製する際に有用で、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない化合物を意味し、獣医学用途並びにヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択される一又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。

「薬学的に許容可能な」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であるものを意味し、獣医学用途並びにヒトの薬学的用途に許容されるものを含む。

活性成分の「薬学的に許容可能な塩」形態はまた非塩形態では存在しなかった活性成分に所望の薬物動態学的特性を最初に付与し得、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に積極的にさえ影響を及ぼしうる。化合物の「薬学的に許容可能な塩」との語句は、薬学的に許容されかつ親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成され、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２.２.２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるときに形成され；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する塩が含まれる。

固形形態調製物には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る一又は複数の物質でありうる。散剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧密化される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体形態調製物は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。

液体製剤がまた経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固形形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えば水性プロピレングリコール溶液中で調製することができ、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、水中に活性成分を溶解させ、適切な着色料、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、水中の微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤で分散させることによって調製することができる。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注入又は連続注入のような注射による）用に処方され得、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入又は保存料を添加した多用量容器の単位投薬量形態で提供されうる。組成物は、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のように、懸濁液、溶液又は油性又は水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、例えば、保存、湿潤、乳化、安定化及び／又は分散剤のような処方用薬剤を含みうる。あるいは、活性成分は、例えば、適切なビヒクル、例えば滅菌の発熱物質非含有水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤を用いて製剤化することがでる。ローションは水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、一又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、薬剤、増粘剤、又は着色料を含んでいる。口内局所投与に適した製剤は、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ（lozenges）；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ（pastilles）；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均一に分散させる。溶融した均一混合物を、ついで簡便なサイズの型に注ぎ、冷却し、固化させる。

本発明の化合物は、膣投与用に処方することができる。活性成分に加えてかかる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることが当該分野で知られている。

本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。溶液又は懸濁液は、一般的な手段、例えばスポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、溶液又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者に投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。

本発明の化合物は、特に気道及び鼻腔内投与を含むエアゾール投与用に処方することができる。化合物は、一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粉化によって、当該技術分野で知られた手段によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは簡便にはレシチンなどの界面活性剤をまた含んでもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供することがきる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末がインヘラーによって投与されうる例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジによって単位投薬量形態で提供することができる。

所望される場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティグを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に処方することができる。化合物の持続放出が必要な場合及び治療レジメンに対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらのデリバリーシステムは有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に結合されている。対象の化合物はまた浸透促進剤、例えばアゾン(１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン)と組み合わせることができる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。

薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に適した製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本明細書の教示内で製剤を改変し、本発明の組成物を不安定にしないで又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。

例えば、水又は他のビヒクルにおいてそれらをより可溶性にするための本発明の化合物の改変は、当業者の技量の範囲内である軽微な改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成されうる。患者における有益な効果の最大化のために本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを変更することもまた当業者の技量の範囲内である。

ここで使用される「治療的有効量」との用語は、個体における疾患の症状を軽減するために要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の症例における個別の要件に調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が治療さている他の薬剤、投与の経路及び形態及び関係する医療従事者の好みや経験などの多数の要因に応じて広い範囲内で変わりうる。経口投与では、１日当たり約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であるはずである。好ましい１日投与量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。よって、７０ｋｇのヒトへの投与では、投薬量範囲は、１日あたり約７ｍｇから０．７ｇであろう。毎日の投薬量は、単一投薬量として又は分割投薬量で、典型的には１日当たり１から５回の投薬の投与量で、投与することができる。一般的に、治療は化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始される。その後、個々の患者にとっての最適な効果に達するまで、用量は少しずつ増加させられる。ここに記載の疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識、経験及び本願の開示に依拠して、与えられた疾患及び患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができるであろう。

薬学的調製物は単位投薬量形態であることが好ましい。このような形態では、調製物は、適量の活性成分を含んでいる単位用量に細分割される。単位投薬量形態は包装調製物出あり得、該包装は、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの離散量の調製物を含む。また、単位投薬量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ自体であってもよく、あるいは包装形態の適切な数のこれらの何れかでありうる。

製剤
様々な経路で送達される薬学的調製物が次の表に示されるようにして処方される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は式Ｉの化合物の一又は複数を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含むカプセルに分配する；１カプセルが１日の全投与量に近似する。

成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。ついで、製剤を乾燥させ、適切な打錠機で錠剤（活性化合物を約２０ｍｇ含有）に成形する。

成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成する。

活性成分を注射用水の一部に溶解する。ついで、十分量の塩化ナトリウムを、溶液を等張にするために撹拌しながら添加する。残りの注射用水を加えてバランスさせ、０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に融解させ、水蒸気浴で混合し、２．５ｇの総重量を含む鋳型に注ぐ。

水以外の全ての成分を混合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。約６０℃の十分量の水を激しく撹拌しながら添加し、成分を乳化させ、ついで計約１００ｇになるように水を添加する。

鼻腔スプレー製剤
約０．０２５−０．５％の活性化合物を含む幾つかの水性懸濁液を鼻腔スプレー製剤として調製する。該製剤は、場合により、例えば、マイクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー製剤は、典型的には、１作動当たり約５０−１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達されうる。典型的な投与スケジュールは、４−１２時間毎に２−４スプレーである。

適応症及び治療方法
ここに記載された化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＳＹＫ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、ＳＹＫ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性である疾患を含む、キナーゼ阻害に応答性である一又は複数の疾患を治療するのに有用であり得る。何らかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＳＹＫと本発明の化合物の相互作用により、ＳＫＹ活性が阻害され、よってこれらの化合物の薬学的有用性がもたらされると考えられる。従って、本発明は、ＳＹＫ活性の阻害、及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の疾患に罹患したヒトなどの哺乳動物を治療する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に、ここに記載の少なくとも一つの化学物質の有効量を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、実験的に、例えば化合物の血中濃度を測定することにより、あるいは理論的に生物学的利用能を計算することによって、確認され得る。ＳＹＫに加えて、影響を受ける可能性がある他のキナーゼには、限定されるものではないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。

キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御する注目すべき役割をシグナル伝達経路において果たしている。異常なキナーゼ活性は、多数の癌、自己免疫及び／又は炎症性疾患、及び急性炎症反応を含む広範囲の疾患に関与している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規薬剤を同定するための重要な機会を提供するものである。

本出願は、式Ｉの化合物と組合せて、治療的有効量の抗炎症性化合物を、治療を必要とする患者に同時投与することを含む、炎症性状態を治療する方法を提供する。

本出願は、式Ｉの化合物と組合せて、治療的有効量の免疫抑制化合物を、治療を必要とする患者に同時投与することを含む、免疫疾患を治療する方法を提供する。

略語
共通に使用される略語は、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ)、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号(ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ）、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ)、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１,２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ)、１,１'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン（ｄｐｐｅ）、１,１'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ)、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、塩化マグネシウムイソプロピル（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−(メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、ｔ−ブチルエーテルメチル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２)、パラジウム（ＩＩ）酢酸（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、パラジウム（Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ピリジン）、１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１'−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン（Ｑ−ホス）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、sec−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ９、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ)、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−(Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１,１'−ビス−２,２,６,６−テトラメチルヘプタン−２,６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）を含む。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオを含む常套的命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、それらの慣用的意味を有する。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。

一般条件
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏(℃)である。示され及び／又は所望される生成物を生じせしめる反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよい、すなわち、最終的に示され及び／又は所望される生成物の形成に至る、混合物中に生成される一又は複数の中間体が存在していてもよいことが理解されるべきである。前述の略語は調製及び実施例で使用されうる。全ての名前は、ＡＵＴＯＮＯＭ又はＣｈｅｍＤｒａｗを使用して得られた。

以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施するために与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその例示及び代表例であると考えられるべきである。

調製例
実施例１：６−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン

６−クロロピリダジン−３−アミン（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３９ｇ、４６４ｍｍｏｌ）及びメタノール（５７６ｍＬ）の懸濁液にＢｒ_２（１１．９ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、３０分かけて室温で滴下して加えた。混合物を１６時間攪拌し、ついで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３１．５ｇ、６５％）を淡いオレンジ色の固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 207.9,209.9, t_R = 1.189分。

工程２
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

イソプロパノール（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１５．７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１,１−ジエトキシエタン（１３．９ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１７．２ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１７．２ｇ、９８％）をオレンジ色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 231.9, 233.9, t_R = 1.46分。

工程３
６−クロロ−Ｎ−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン（０．６６８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（０．１０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に添加し、０．５時間攪拌した。混合物にＮ_２下で８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで１００ｍＬの水を添加し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、６−クロロ−Ｎ−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．５１３ｇ、９９％）を淡褐色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 314.1 , t_R = 1.738分。

工程４
６−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間撹拌しつつ、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、粗生成物（１３５ｍｇ）を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ、注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、淡黄色固形物を得た。混合物をメタノールに溶解し、ついで、濃ＨＣｌを３滴加え、混合物を５分間撹拌し、ついで真空中で濃縮して、最終生成物６−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、３７％）をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.40 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2.１Ｈz), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.12 - 8.06 (m, 3H), 7.6１− 7.56 (m, 4 h), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz). LC-MS: 356, [M+H]+, t_R = 1.822分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで99.96%, t_R = 7.247分。

実施例２：Ｎ−(５−エチルピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−クロロ−Ｎ−(５−エチルピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−エチルピリジン−２−アミン（３９４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ_２下、ＮａＨ（１２９ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、更に０．５時間撹拌した。この混合物に８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を加え、反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）とついでブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ濾過した後、それを濃縮し、６−クロロ−Ｎ−(５−エチルピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（７８５ｍｇ、粗物質）を黄色固形物として得、これを更に精製せずに直接使用した。LC-MS: [M + 1]⁺= 274，t_R =1.726分。

工程２
Ｎ−(５−エチルピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(５−エチルピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（３２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン（２２１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（２３１ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４９９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下で２０時間、１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）により精製し、Ｎ−(５−エチルピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（８４ｍｇ、２２％）を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.68 - 7.55 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.75 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.8 Hz). LC-MS: 316, [M+H]+, t_R = 1.827分, HPLC: 214nmで99.73% , 254nmで99.88% , t_R = 3.262分。

実施例３：６−フェニル−Ｎ−(６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で３０分間、２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（７４０ｍｇ、９４％）を淡黄色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 178.1, t_R = 0.974分。

工程２
６−クロロ−Ｎ−(６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．７２５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１１ｇ、鉱油中に６０％の分散液、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。この混合物に、Ｎ_２下、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．３８４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、エーテル（８０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６−クロロ−Ｎ−(６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１３ｇ、２４．１％）を黄色固形物として得た。 LC-MS: [M+H]⁺, 329.0，331.0 , t_R = 1.912分。

工程３
６−フェニル−Ｎ−(６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン）（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間攪拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、粗生成物を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製して、白色固形物を得た。これをメタノールに溶解し、濃ＨＣｌを３滴加えた。５分後、混合物を真空中で濃縮し、最終生成物（１３５ｍｇ、５８．３％）をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 2.１Ｈz), 8.25 (d, 1H, J = 2.１Ｈz), 8.1４− 8.10 (m, 2H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.6５− 7.61 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 8.１Ｈz), 7.20 (d, 1H, J = 8.１Ｈz), 3.78 - 3.74 (m, 4 h), 2.02 - 3.00 (m, 4 h), 1.8５− 1.83 (m, 2H).。LC-MS: 371, [M+H]+, t_R = 2.016分, HPLC: 214nmで100% , 254nmで100% , t_R = 7.5 分。

実施例４：６−フェニル−Ｎ−(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−クロロ−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．２４ｇ、鉱油中６０％の分散液、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物に、Ｎ_２下、６−クロロ−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．９３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌し、ついで、４５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液と４５ｍＬのエーテルの間で分配した。有機層を水（３０ｍＬ×３）及びＮａＣｌ飽和溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、６−クロロ−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１．０４ｇ、９９％）を淡褐色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 264.1，266.2, t_R = 1.601分。

工程２
６−クロロ−Ｎ−(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

水（０．３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２５０℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２００：１）により精製して、６−クロロ−Ｎ−(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２９ｍｇ、１８％）を明黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 315.0, t_R = 1.837分。

工程３
６−フェニル−Ｎ−(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（５ｍＬ）及び水で（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間攪拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１８０：１）により精製し、粗生成物を黄色固形物として得た。固形物を更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製して、淡黄色固形物を得た。これをメタノールに溶解し、濃ＨＣｌを３滴加えた。混合物を５分間撹拌し、真空下で濃縮し、最終生成物６−フェニル−Ｎ−(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（４６ｍｇ、７８％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.0４− 7.96 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 4 h),６.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz),６.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.5４− 3.49 (m, 4 h), 2.08 - 2.03 (m, 4 h). LC-MS: [M+H]⁺, 357.1, t_R = 1.912分, HPLC: 214nmで95.34%, 254nmで99.67%, t_R = 7.083分。

実施例５：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

水（０．３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−メチルピロリジン（６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２００：１）により精製し、６−クロロ−Ｎ−(６−(２−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１０５ｍｇ、６３．８％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 329.1, tR = 2.019分。

工程２
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間攪拌しながら、１００℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１８０：１）により精製し、粗生成物を得た。これを更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）によって精製して、明黄色固形物を得た。これをメタノールに溶解し、濃ＨＣｌを３滴加えた。混合物を５分間撹拌し、真空中で濃縮し、明黄色固形物（８０ｍｇ、４０％）をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J =2.4 Hz), 8.10 (d, 1H, J =1.8 Hz), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 4 h), 6.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 2.20 - 1.80 (m, 4 h), 1.20 (d, 1H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 371, t_R = 1.97分, HPLC: 214nmで97.57%, 254nmで99.43%, t_R = 7.473分。

実施例６：Ｎ−(６−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（２．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）、２−クロロアクリロニトリル（２．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．１７ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、１２時間撹拌しながら８０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３９ｇ、３７％）を褐色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 140.2, t_R = 0.696分。

工程２
Ｎ−(６−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．０６０ｇ、鉱油中６０％の分散液、２．５ｍｍｏｌ分散液）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。この混合物に、Ｎ_２下、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．２３３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、１５ｍＬのＭＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と１５ｍＬのエーテルとの間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ×３）及びＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ−(６−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１６８ｇ、２３％）を淡褐色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 291.1, t_R = 1.648分。

工程３
Ｎ−(６−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮ−(６−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間撹拌しつつ、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１８０：１）により精製し、粗生成物を得た。この固形物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により更に精製し、白色固形物を得た。これをメタノールに溶解し、ついで、濃ＨＣｌを３滴加えた。混合物を５分間撹拌し、真空中で濃縮し、最終生成物Ｎ−(６−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（７２ｍｇ、３９％）をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.26 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 4 h), 6.62 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 1.61 (s, 9H)。LC-MS: [M+H]⁺, 333, t_R = 1.648分, HPLC: 214nmで98.3%, 254nmで99.29%, t_R = 6.1分。

実施例７：８−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの合成

工程１
６−クロロ−８−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２,２−ジメチルピロリジン（０．２４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．０６０ｇ、鉱油中に６０％の分散液、２．５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。この混合物に、Ｎ_２下で８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．２３３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、１５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液と１５ｍＬのエーテルとの間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ×３）及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６−クロロ−８−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１４０ｇ、２２％）を明褐色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 251.1, t_R = 1.698分。

工程２
８−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−８−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間撹拌しつつ、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２００：１）により精製し、８−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリジンアジン（６５ｍｇ、４０％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, 4 h), 6.54 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 2.08 - 2.06 (m, 4 h), 1.70 (s, 6H)。LC-MS: [M+H]⁺, 293, t_R = 1.76分, HPLC: 214nmで95%, 254nmで95.55%, t_R = 3.943分。

実施例８：３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチルの合成

工程１
３−(６−アミノピリダジン−３−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチル（１５．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２．２２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（７．３５ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１２．３ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で６時間撹拌しつつ、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、３−(６−アミノピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（７．４ｇ、８４％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 230.1, t_R = 1.111分。

工程２
３−(６−アミノ−５−ブロモピリダジン−３−イル)安息香酸メチル

１５０ｍＬの丸底フラスコに、３−(６−アミノピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍＬ）を配した。この懸濁液にＢｒ_２（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で約３０分間かけて滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌した後、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、３−(６−アミノ−５−ブロモピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（１．２ｇ、３９％）を淡いオレンジ色の固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 308.0, t_R = 1.377分。

工程３
３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３−(６−アミノ−５−ブロモピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１,１−ジエトキシエタン（０．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（０．６２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０時間、８０℃に加熱した。室温に冷却後、溶液を真空で濃縮した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル(０．６ｇ、５６％)を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 332.0, 333.9, t_R = 1.520分。

工程４
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８５１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２４０ｍｇ、６４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 1.99 (brs, 1H), 1.21 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 429, t_R = 2.055分, HPLC: 214nmで96.86%, 254nmで96.95%, t_R = 3.763分。

実施例９：３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌しながら、４０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ついで追加の水（１０ｍＬ）を添加し、この溶液を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。生じた固形物を濾過して、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．１６０ｇ、７８％）を淡黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 13.25 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 415, t_R = 1.68分, HPLC: 214nmで98.2%, 254nmで98.37%, t_R = 6.21分。

実施例１０：４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸の合成

工程１
４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−イミダゾール（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝４０：１〜１００：１）により精製し、４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、６１％）を黄色油として得た。 [M+H]⁺, 590.2, t_R = 2.283分。

工程２
４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸（３０ｍＬ、８５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 4 h), 7.59 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.19 - 3.17 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.44 (brs, 1H), 0.92 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 534, t_R = 1.660分, HPLC: 214nmで96.17% , 254nmで96.09%, t_R = 4.541分。

実施例１１：３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸ナトリウムの合成

水中のＮａＯＨの溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ、１．２ｍＬ）を３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加し、固形物が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸ナトリウム（２０ｍｇ、７６％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, D₂Ｏ): δ 7.98 - 7.77 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 6.80 (brs, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.39 (brs, 1H), 2.91 (brs, 1H), 2.63 (brs, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 4 h), 0.60 (s, 3H)。

実施例１２：３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（２４ｍｇ、４８％）を黄色油として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.4４− 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.08 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 414, t_R = 1.633分, HPLC: 214nmで98.33%, 254nmで97.74%, t_R = 5.64分。

実施例１３：Ｎ−(６−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−フェニルピリダジン−３−アミン

ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．８３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．８９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（２．９４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．９１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、６−フェニルピリダジン−３−アミン（２．０６ｇ、７８％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 172.1, t_R = 1.04分。

工程２
４−ブロモ−６−フェニルピリダジン−３−アミン

１５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フェニルピリダジン−３−アミン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．４４ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）を配した後、この懸濁液にＢｒ_２（２．３１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を室温で約３０分間かけて滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌し、ついで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、４−ブロモ−６−フェニルピリダジン−３−アミン（１．２ｇ、３３％）を淡いオレンジ色の固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 250.0, t_R = 1.487分。

工程３
８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

イソプロパノール（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フェニルピリダジン−３−アミン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１,１−ジエトキシエタン（０．８８４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１．０９ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、溶液を真空で濃縮した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．６ｇ、４６％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 274.0, t_R = 1.541分。

工程４
６−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン（５９６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、６−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（３７６ｍｇ、４９％）を褐色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 192.2, t_R = 1.266分。

工程５
Ｎ−(６−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、６−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、粗生成物を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、淡黄色固形物を得た。これをメタノールに溶解し、濃ＨＣｌを３滴加え、混合物を５分間撹拌した後、真空中で濃縮し、Ｎ−(６−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８ｍｇ、１０％）をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.60 (brs, 3H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.07 - 1.66 (m, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 5.7Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 2.081分, HPLC: 214nmで99.49%, 254nmで99.48%, t_R = 3.588分。

実施例１４：４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチルの合成

工程１
４−(６−アミノピリダジン−３−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（３．２４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチル（９．８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１．１９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（７．９５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で４時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、４−(６−アミノピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（２．８ｇ、４８％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 230.1, t_R = 1.213分。

工程２
４−(６−アミノ−５−ブロモピリダジン−３−イル)安息香酸メチル

２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−(６−アミノピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）を配し、この懸濁液にＢｒ_２（１．９５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で約３０分間かけて滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌した後、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、４−(６−アミノ−５−ブロモピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（１．６４ｇ、４３．６％）を淡いオレンジ色の固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 309.9, t_R = 1.397分。

工程３
４−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

イソプロパノール（５０ｍＬ）中の４−(６−アミノ−５−ブロモピリダジン−３−イル)安息香酸メチル（１．６４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１,１−ジエトキシエタン（０．９８４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１．２１５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、溶液を真空で濃縮した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、４−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（６４０ｍｇ、３６％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 333.9, t_R = 1.637分。

工程４
４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

４−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（１６８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１２０ｍｇ、４５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 5H), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.4 Hz ), 6.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 - 4. 21 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 3H), 1.78 - 75 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。 LC-MS: [M+H]⁺, 429, t_R = 1.989 分, HPLC:214nm で94.6%, 254nmで96.8%, t_R = 5.255分。

実施例１５：４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を４時間撹拌しながら、４０℃に加熱した。溶液を真空中で約１０ｍＬになるまで濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。水（１０ｍＬ）を添加し、この溶液を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。生じた固形物を濾過して、４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．１８５ｇ、８７％）を淡黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.12 (d, 1H, J = 6.3 Hz)。 LC-MS: [M+H]⁺, 415, t_R = 1.652分, HPLC: 214nmで98.19% , 254nmで97.87%, t_R = 5.967分。

実施例１６：４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミドの合成

４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−(ピリジン−４−イル)エタンアミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−イミダゾール（３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を１６時間室温で攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ×３）で粉砕し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−ピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミド（１２ｍｇ、２４％）を黄色油として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.7４− 8.70 (m, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 4 h), 7.68 (s, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.11 - 1.99 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 519, t_R = 1.333分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 5.008分。

実施例１７：４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）中の４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジオキサン溶液（２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍのアンモニア、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（１３ｍｇ、２９％）を黄色油として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.68 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.7４− 1.70 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 414, t_R = 1.547分, HPLC: 214nmで99.34%, 254nmで99.33%, t_R = 5.357分。

実施例１８：６−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルボロン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、粗生成物を黄色固形物として得、これをついでクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、６−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（６２ｍｇ、７５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.58 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.4４− 7.39 (m, 3H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.11 (s, 2H), 6.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.14 (d, 1H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 415, t_R = 1.965分, HPLC: 214nmで99.31%, 254nmで99.64%, t_R = 6.821分。

実施例１９：６−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１２０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（１３４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物を、先ずクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）、ついで再度（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、６−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（３７ｍｇ、２５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 13.31 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.21 (brs, 1H), 3.58 (brs, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.69 (brs, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 411, t_R = 1.672分, HPLC: 214nmで95.88%, 254nmで98.36%, t_R = 5.913分。

実施例２０：
３−(８−(６−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
３−(８−(６−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（１−(６−アミノピリジン−２−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール（１７６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、３−(８−(６−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１８５ｍｇ、６９％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 223.2, [2M+H]⁺, 445.2, t_R = 1.737分。

工程２
３−(８−(６−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１８５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１６７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を４時間撹拌しながら、４０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、ついで水（１０ｍＬ）を加え、溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。生じた固形物を濾過して、３−(８−(６−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．０９６ｇ、５４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.84 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz),6.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.96 (brs, 2H), 3.61 (brs, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 4 h)。LC-MS: [M+H]⁺, 431, t_R = 1.459 分, HPLC: 214nmで99.27%, 254nmで99.49%, t_R = 5.08分。

実施例２１：(Ｒ)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
(Ｒ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)−２−メチルピロリジン（５１１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、(Ｒ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（５８１ｍｇ、８２％）を淡黄色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 178.2, t_R = 1.049分。

工程２
(Ｒ)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、(Ｒ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、(Ｒ)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（７８ｍｇ、３５％）を白色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 8.76 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.55 - 7.35 (m, 5H), 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.72 (brs, 1H), 1.16 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 371, t_R = 1.994分, HPLC: 214nmで99.27%, 254nmで99.26%, t_R = 4.72分。

実施例２２：(Ｒ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸塩酸塩の合成

工程１
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸(Ｒ)−メチル

３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸(Ｒ)−メチル（１１０ｍｇ、４３％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 429.1, t_R = 2.064分。

工程２
(Ｒ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸塩酸塩

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸(Ｒ)−メチル（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、ついで混合物を４０℃に加熱した。４時間後、溶液を真空中で濃縮した。水（５ｍＬ）を残留物に添加し、混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。生じた固形物を濾過により収集した。固形物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、淡黄色固形物を得た。これをメタノールに溶解し、濃ＨＣｌを３滴加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで真空中で濃縮し、最終生成物(Ｒ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸塩酸塩（０．０３５ｇ、４６％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 - 8.16 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.20 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 415, t_R = 1.625分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 6.27分。

実施例２３：３−(８−(６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,４−ジオン

ベンジルアミン（２．５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を氷冷された３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,４−ジオン（２．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）に滴下して加え、ついで混合物を１．５時間撹拌しながら１７０℃に加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物をイソプロパノールから結晶化させ、３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,４−ジオン（３．７２ｇ、８３％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 202.1, t_R = 1.478分。

工程２
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン

Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中に７０％）（２４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２下で０℃に冷却し、ついで３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,４−ジオン（３．７２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０分間０℃で撹拌し、ついで４時間還流下で撹拌した。水（５０ｍＬ）を冷却した溶液に加え、混合物をセライトを通して濾過した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン（３．０ｇ、９４％）を淡赤色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 174.2, t_R = 0.546分。

工程３
３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン塩酸塩

３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物を、４気圧のＨ_２下、２４時間、室温で撹拌した。溶液を濾過し、ｐＨ＝４になるまで有機層にＨＣｌガスをバブリングした。溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン塩酸塩（１．８３ｇ、８８％）を白色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 84.2, t_R = 0.313分。

工程４
６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン塩酸塩（５７６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８０８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−アミン（５３５ｍｇ、７６％）を無色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 176.2, t_R = 1.042分。

工程５
３−(８−(６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−アミン（１９８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、粗生成物を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、３−(８−(６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（７０ｍｇ、２２％）を淡黄色固形物として得た。[M+H]⁺, 427.1, t_R = 1.926分。

工程６
３−(８−(６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の３−(８−(６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、混合物を４時間攪拌しながら４０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残留物に加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。生じた固形物を濾過により収集し、３−(８−(６−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．０４５ｇ、６７％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 4 h), 1.72 (s, 2H), 0.78 (s, 1H), 0.22 (s, 1H)。LC-MS: [M+H]⁺, 413, t_R = 1.665分, HPLC: 214nmで95.09%, 254nmで95%, t_R = 5.831分。

実施例２４：(Ｓ)−２−メチル−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
(Ｓ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（１ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び(Ｓ)−２−メチルピロリジン（１．０３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、(Ｓ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（１．５ｍｇ、８３％）を無色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 178.2, t_R = 1.066分。

工程２
(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（２５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２７２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１２４ｍｇ、２９％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 329.0, t_R = 1.951分。

工程３
２−メチル−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸(Ｓ)−メチル

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチル（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（７３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１２１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、２−メチル−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸(Ｓ)−メチル（７２ｍｇ、４３％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 443.2, t_R = 1.880分。

工程４
(Ｓ)−２−メチル−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の(Ｓ)−２−メチル−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、混合物を４時間攪拌しながら４０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。生じた固形物を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、最終生成物(Ｓ)−２−メチル−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（４１ｍｇ、５９％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.0４− 4.00 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 0.86 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。 LC-MS: [M+H]⁺, 429, t_R = 1.619分, HPLC:214nmで100%, 254nmで99.42%, t_R = 5.838分。

実施例２５：Ｎ−(６−(３−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−(３−メチルシクロペンチル)ピリジン−２−アミン

水（０．５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び３−メチルピロリジン（４０８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、６−(３−メチルシクロペンチル)ピリジン−２−アミン（６３０ｍｇ、８９％)を無色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 178.2, t_R = 1.080分。

工程２
６−クロロ−Ｎ−(６−(３−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、６−(３−メチルシクロペンチル)ピリジン−２−アミン（２７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２７２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、６−クロロ−Ｎ−(６−(３−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（３０１ｍｇ、７０％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 329.1, t_R = 1.949分。

工程３
Ｎ−(６−(３−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(３−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２８７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で１６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、Ｎ−(６−(３−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１３４ｍｇ、４０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.93 - 7.39 (m, 5H), 6.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.14 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。 LC-MS: [M+H]⁺, 371, t_R = 2.057 分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 4.787分。

実施例２６：４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．３ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、５,６−ジメトキシピリジン−２−アミン（０．１６７ｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．８８４ｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．５１８ｇ）を未同定の不純物を含む黄色固形物として得た。LC-MS: [M + H]⁺= 406，t_R =1.766分。

工程２
４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリミジン−６−イル)安息香酸メチル（０．１３５ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でＮａＯＨ（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整し、ついで濃縮し、濾過した。固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させ、４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．１０１ｇ、７７％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 4 h), 7.69 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺, 391.9, t_R = 1.454分, HPLC: 214nmで98.08%, 254nmで95.71%, t_R = 3.628分。

実施例２７：４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミドの合成

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−(ピリジン−４−イル)エタンアミン（１６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×２ｍＬ）及びブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、濾過して、４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミド（４３ｍｇ、７２％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.96 (s, 1H), 8.71 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.53 - 8.46 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 4 h), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7.2 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 496, t_R = 1.226分, HPLC: 214nmで98.86%, 254nmで98.46%, t_R = 3.144分。

実施例２８：４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（７６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、４−(２−アミノエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン（６４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２２３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌し、ついでジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２×２ｍＬ）及びブライン（２×２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００−３００メッシュ、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１０）により精製し、４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミド（４４ｍｇ、４４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 11.35 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 4 h), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.16 (s, 1H), 6.08 (d, 1H, J = 6.3Hz), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.69 - 2.67 (m, 2H)。LC-MS: [M+H]⁺, 512, t_R = 1.412分, HPLC: 214nmで98.19%, 254nmで97.49%, t_R = 7.244分。

実施例２９：Ｎ−(５−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．３ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び２,５−ジメチルピロリジン（０．６６４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００−３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０）により精製し、６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．３８３ｇ、４％）を黄色油として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 192，t_R = 1.048分。

工程２
Ｎ−(５−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱した。真空中で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製し、所望の生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、Ｎ−(５−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂの]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（４０ｍＬ、２６％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.71 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 4 h), 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.12 (brs, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 2.162分, HPLC: 214nmで96.33% , 254nmで98.73%, t_R = 5.154分。

実施例３０：Ｎ−(６−(２−エチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−(２−エチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．３ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び２−エチルピロリジン（０．６６４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中で２０５℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０）で精製して、６−(２−エチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．５７ｇ、６７％）を黄色油として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 192，t_R = 1.100分。

工程２
Ｎ−(６−(２−エチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６−(２−エチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製し、濃ＨＣｌの添加により酸性化し、Ｎ−(５−(２−エチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、２０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.9４− 7.92 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 4 h), 6.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.88 (brs, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 0.65 (t, 3H, J = 6.6 Hz)。 LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 2.064分, HPLC: 214nmで98.89%, 254nmで98.40%, t_R = 8.047分。

実施例３１：(１−(６−(６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール塩酸塩の合成

工程１
(１−(６−アミノピリジン−３−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール

水（０．３ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−イルメタノール（０．６７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中、密封管において２０５℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で精製して、(１−(６−アミノピリジン−３−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール（０．７８５ｇ、９１％）を黄色油として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 194，t_R =0.968分。

工程２
(１−(６−(６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール塩酸塩

ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（１−(６−アミノピリジン−３−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール（０．０８５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて６０％のアセトニトリル／４０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製し、所望の生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、(１−(６−(６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール塩酸塩（６８ｍｇ、４４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 11.06 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.9４− 7.91 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 4 h), 6.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (brs, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 4 h), 2.06 - 1.91 (m, 4 h)。 LC-MS: [M+H]⁺, 387, t_R = 1.646分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 3.695分。

実施例３２：Ｎ−(６−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．３ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び２,２−ジメチルピロリジン（０．６７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中、密封管において２０５℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）で精製して、６−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０３５ｇ、４％）を黄色油として得た。 LC-MS: [M + 1]⁺= 192，t_R = 1.048分。

工程２
Ｎ−(６−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０４２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、６−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０３５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製し、所望の生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、Ｎ−(６−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−ｐ−トイルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（２１ｍｇ、３２％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 4 h), 6.67 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.62 (t, 1H, J = 6.9 Hz). 1.92 - 1.90 (m, 4 h), 1.23 (s, 6H)。LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 2.057分, HPLC: 214nmで96.85%, 254nmで97.34% , t_R = 8.063分。

実施例３３：４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、４−(２−アミノエチル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５ｍＬ×２）、ついでブライン（５ｍＬ×２）で洗浄した。乾燥し濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、２００〜３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）によって精製し、４−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)エチル)ベンズアミド（２７ｍｇ、２１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 4 h), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.69 (t, 2H, J = 6.6 Hz). LC-MS: [M+H]⁺, 526, t_R = 1.367分, HPLC: 214nmで98.9%, 254nmで99.36%, t_R = 4.615分。

実施例３４：Ｎ−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．２ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、３,３−ジメチルピロリジン塩酸塩（０．７３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中、密封管において２０５℃に加熱した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）により精製し、６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．６７ｇ、７８％）を黄色油として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 192，t_R = 1.187分。

工程２
Ｎ−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、Ｎ−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（３６ｍｇ、２６％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.68 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4 h), 6.72 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.51 (t, 1H, J = 6.9 Hz). 3.30 (s, 2H), 1.81 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.13 (s, 6H)。 LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 2.099分, HPLC: 214nmで96.88%, 254nmで97.82%, t_R = 8.077分。

実施例３５：Ｎ−(６−(２−(Ｍトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．２ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び２−(メトキシメチル)ピロリジン（０．６１７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中、密封管において２０５℃に加熱した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）により精製し、６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．６８ｇ、７４％）を黄色油として得た。LC-MS: [M + 1]⁺=208，t_R = 1.052分。

工程２
Ｎ−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０９１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製し、所望の生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、Ｎ−(５−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−ｐ−トリルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（４１ｍｇ、２６％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.11 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 4 h), 6.45 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24 (brs, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 4 h)。LC-MS: [M+H]⁺, 401, t_R = 1.974分, HPLC: 214nmで99.50%, 254nmで99.43%, t_R = 6.735分。

実施例３６：３−(８−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
３−(８−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０８３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０１９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０８３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）によって精製し、３−(８−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．０５０ｇ）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 459，t_R = 1.985分。これは幾らかの未同定の不純物を含んでおり、更なる精製をすることなく直接使用した。

工程２
３−(８−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．１５５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４０℃でＮａＯＨ（１３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、混合物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整し、ついで濃縮し、濾過した。収集した固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させ、３−(８−(６−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．０３７ｇ、２工程かけて２８％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.21 (brs, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.3４− 3.32 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 4 h)。LC-MS: [M+H]⁺, 445, t_R = 1.714分, HPLC: 214nmで95.14%, 254nmで95.00%, t_R = 5.9分。

実施例３７：６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（３０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．８４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．２４７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５３６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．２１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）によって精製し、６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１．２ｇ、８５％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 329，t_R =1.930分。

工程２
６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（０．０８２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０５８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０９７ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）によって精製し、６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４８ｍｇ、３８％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 13.25 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H, J1= 8.7 Hz, J2= 1.8 Hz), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.44- 3.39 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 411, t_R = 1.619分, HPLC:214nmで98.4%, 254nmで97.91%, t_R = 5.848分。

実施例３８：３−(８−(６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．２ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び３,５−ジメチルピペリジン（０．６１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間マイクロ波オーブン中、密封管において２０５℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により精製し、６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．７６ｇ、８３％）を黄色油として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 206，t_R = 1.240分。

工程２
３−(８−(６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル塩酸塩

ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．０６８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．２９３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）によって精製し、ついで分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により更に精製した。生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、ついで濃縮し、３−(８−(６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル塩酸塩（０．０２５ｇ、１８％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 457，t_R =2.284分。

工程３
３−(８−(６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸塩酸メチル（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４０℃でＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水性層をｐＨ＝４に調整し、ついで濃縮した。固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させ、３−(８−(６−(３,５−(ジメトキシピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（０．０１７ｇ、７０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 4.22 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.33 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 1.92 - 1.41(m, 4 h), 0.80 - 0.69 (m, 6H)。LC-MS: [M+H]⁺, 443, t_R = 1.825分, HPLC: 214nmで98.43% at , 254nmで99.05%, t_R = 6.85分。

実施例３９：６−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．０２５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０４８ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、６−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２５ｍｇ、４１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4 h), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.4４− 3.35 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.7４− 1.71 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 401, t_R = 1.961分, HPLC: 214nmで95.06%, 254nmで98.71%, t_R = 7.643分。

実施例４０：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２ｍＬ）、ついでブライン（２×２ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ真空中で濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０）によって精製し、更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（６ｍｇ、１０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H, J1 = 6.6 Hz, J2 =1.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.0４− 8.01 (m, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 5.1 Hz)。.LC-MS: [M+H]⁺, 458, t_R = 1.52 min, HPLC: 214nmで96.29%, 254nmで96.47%, t_R = 5.332分。

実施例４１：Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン−１−オール（１０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２ｍＬ）、ついでブライン（２×２ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０）によって精製し、更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（８．７ｍｇ、１４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 - 8.00 (m, 4 h), 7.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 3.5４− 3.48 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 1.81 (brs, 1H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 472, t_R = 1.654分, HPLC: 214nmで99.36%, 254nmで98.85%, t_R = 5.697分。

実施例４２：（３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン−１−オール（１２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２００−３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：３０）によって精製し、（３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン（３０ｍｇ、５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.84 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 3H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 7.44 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.79 - 3.44 (m, 10H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.79 (brs, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 484, t_R = 1.738分, HPLC: 214nmで99.76%, 254nmで99.56%, t_R = 5.698分。

実施例４３：(Ｓ)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（０．１０７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）によって精製し、(Ｓ)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５１ｍｇ、２５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.83 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4 h), 6.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.6４− 3.60 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 3H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 371, t_R = 2.015分, HPLC: 214nmで99.09%, 254nmで99.69%, t_R = 4.691分。

実施例４４：Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５,６−ジメトキシピリジン−２−アミン（０．０９２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：６）によって精製し、Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４９ｍｇ、２６％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 348, t_R = 1.735分, HPLC: 214nmで98.28%, 254nmで98.33%, t_R = 5.85分。

実施例４５：６−(２−クロロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程２
６−(２−クロロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０５８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．１４５ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）によって精製し、ついで分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により更に精製した。生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、濃縮し、６−(２−クロロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（８１ｍｇ、４０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.66 - 7.48 (m, 5H), 6.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.4４− 3.38 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.76 - 1.38 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz) LC-MS: [M+H]⁺, 405, t_R = 1.971分, HPLC: 214nmで98.88%, 254nmで98.93%, t_R = 7.63分。

実施例４６：Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）によって精製し、更に分取ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により更に精製し、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（４１ｍｇ、４２％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H, J1 = 6.9 Hz, J2 = 1.8 Hz), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 - 4.25(m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.5４− 3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.25 - 2.00 (m, 3H), 1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 485, t_R = 1.062 分, HPLC: 214nmで99.08%, 254nmで99.16%, t_R = 4.868分。

実施例４７：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．０４５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２９５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０９７ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）によって精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５１ｍｇ、４４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.2４− 3.21 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 1.95分, HPLC: 214nmで99.76%, 254nmで100%, t_R = 4.68分。

実施例４８：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、２−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０５８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０９７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、残留物を更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製した。生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、ついで濃縮し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（３８ｍｇ、２６％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.9４− 7.66 (m, 4 h), 7.48 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 0.78 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 439, t_R = 1.91分, HPLC: 214nmで98.98%, 254nmで99.36%, t_R = 6.99分。

実施例４９：(Ｓ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸（０．０９６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０５７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０９５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、更に分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）で、９分間かけて６０％のアセトニトリル／４０％の水（０．１％のＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）に線形的に進む）により精製し、(Ｓ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（３２ｍｇ、２５％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.16(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.4４− 3.39 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 415, t_R = 1.669分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 6.01分。

実施例５０：(Ｓ)−４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

工程１
(Ｓ)−４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸（０．０６６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０４６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．１０３ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、２００〜３００メッシュ、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１０）によって精製し、(Ｓ)−４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（９０ｍｇ、２５％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 415，t_R = 1.660分。これは未同定の不純物を含んでおり、更なる精製をすることなく直接使用した。

工程２
(Ｓ)−４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びジオキサン（１００ｍＬ）中の(Ｓ)−４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（９０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和するまでＮＨ_３ガスをバブリングし、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：５０）により精製して、(Ｓ)−４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（３８ｍｇ、４７％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H), 7.9４− 7.86 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.10 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 414, t_R = 1.505分, HPLC:214nmで 97.48%, 254nmで97.67%, t_R = 6.027分。

実施例５１：(Ｓ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の(Ｓ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（７６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３９ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和するまでＮＨ_３ガスをバブリングし、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：５０）により精製して、(Ｓ)−３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（３８ｍｇ、４７％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 414, t_R = 1.594分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 4.417分。

実施例５２：(Ｓ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール（０．１１９ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０５２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０８７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．１４５ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）によって精製し、(Ｓ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５８ｍｇ、５１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.71 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.4４− 3.40 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]⁺, 428, t_R = 1.997 min, HPLC: 214nmで95.07%, 254nmで98.34%, t_R = 4.349分。

実施例５３：Ｎ−(６−((２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−((２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．６６８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２６１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．２２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．３７２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．６２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１６時間９０℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製した。生成物を含む画分を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、真空中で濃縮し、Ｎ−(６−((２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５７ｍｇ、２工程かけて９％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 8.87 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 3H), 7.59 - 7.47 (m, 4 h), 6.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.23 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.6４− 1.62 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.07(s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 385, t_R = 2.023分, HPLC: 214nmで96.85%, 254nmで96.97%, t_R = 8.147分。

実施例５４：４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸の合成

工程１
４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、５％）を黄色固形物として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 567, t_R = 1.820分。

工程２
４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついでＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、生成物４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)安息香酸（２８ｍｇ、３９％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.71 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 510.9, t_R = 1.505分, HPLC: 214nmで97.21%, 254nmで99.12%, t_R = 6.006分。

実施例５５：３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ベンズアミド塩酸塩の合成

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製した。生成物を含む画分を濃ＨＣｌを用いて酸性化し、ついで真空中で濃縮し、３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ベンズアミド塩酸塩（１１ｍｇ、１１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.59 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 5H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺, 506.9, t_R = 1.478分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100% , t_R = 3.792分。

実施例５６：３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−オキソイソインドリン−５−イル)ベンズアミドの合成

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−アミノイソインドリン−１−オン（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−オキソイソインドリン−５−イル)ベンズアミド（２６ｍｇ、２０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.68 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.2４− 8.08 (m, 4 h), 7.82 - 7.64 (m, 4 h), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.39 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 521.9, t_R = 1.434分, HPLC: 214nmで96.12%, 254nmで96.79%, t_R = 3.673分。

実施例５７：４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)−２−メトキシ安息香酸の合成

工程１
４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)−２−メトキシ安息香酸メチル

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)−２−メトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、４７％）を褐色液として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 555.1, t_R = 1.701分。

工程２
４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)−２−メトキシ安息香酸

１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)−２−メトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、３ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾過し、固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄して、４−(３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド)−２−メトキシ安息香酸（２４ｍｇ、２５％）を褐色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.62 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.75 - 7.67 (m, 4 h), 7.50 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 541, t_R = 1.548分, HPLC: 214nmで95.24%, 254nmで95.03%, t_R = 7.943分。

実施例５８：３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−オキソインドリン−５−イル)ベンズアミド塩酸塩の合成

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−アミノインドリン−２−オン（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、残留物を得、０．５ｍＬのＨＣｌで処理し、懸濁液を５分間撹拌した。濃縮し、３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−オキソインドリン−５−イル)ベンズアミド塩酸塩（２．３ｍｇ、２％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.67 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.20 - 8.12 (m, 3H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.5４− 7.44 (m, 2H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.03(s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (s, 2H)。LC-MS: [M+H]⁺, 522, t_R = 1.48分, HPLC: 214nmで99.05% , 254nmで96.91%, t_R = 5.184分。

実施例５９：３−(８−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
３−(８−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、３−(８−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１１０ｍｇ、８３％）を褐色固形物として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 443，t_R = 2.065分。

工程２
３−(８−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬに濃縮し、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾過し、得られた固形物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、３−(８−(６−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（２７ｍｇ、１７％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.23 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00 (brs, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.23 (s, 6H)。LC-MS: [M+H]⁺, 429, t_R = 1.73分, HPLC: 214nmで98.58%, 254nmで98.61%, t_R = 6.606分。

実施例６０：３−(８−(６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
３−(８−(６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（５ｍＬ）中の３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０７６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、３−(８−(６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１５０ｍｇ、５６％）を褐色固形物として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 443，t_R = 2.092分。

工程２
３−(８−(６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。ついで混合物を５ｍＬに濃縮し、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾過し、固形物を水（２ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）で洗浄し、３−(８−(６−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（８６ｍｇ、５９％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.79 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 3H), 7.75 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.12 (s, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.7４− 1.68 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 429, t_R = 1.708分, HPLC: 214nmで97.23%, 254nmで95.49%, t_R = 6.248分。

実施例６１：３−(８−(６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
３−(８−(６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチルの合成

ジオキサン（５ｍＬ）中の３−(８−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．４４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、２００〜３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、３−(８−(６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２００ｍｇ）を褐色液として得た。LC-MS: [M + 1]⁺= 457.3，t_R = 2.145分。これは未同定の不純物を含んでおり、更なる精製をすることなく直接使用した。

工程２
３−(８−(６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。ついで混合物を５ｍＬに濃縮し、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、３−(８−(６−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（１８ｍｇ、９％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.18 - 8.12 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.59 - 3.57 (m, 4 h), 1.38 - 1.36 (m, 4 h), 0.98 (s, 6H)。LC-MS: [M+H]⁺, 443, t_R = 1.788分, HPLC: 214nmで100%, 254nmで100%, t_R = 6.762分。

実施例６２：６−(３,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０１８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０９６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、密封管中で１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、６−(３,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８ｍｇ、１４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.22 (brs, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.7４− 1.70 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 431, t_R = 1.769 分, HPLC: 214nmで98.38%, 254nmで99.04%, t_R = 7.213分。

実施例６３：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（３５４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の生成物をその遊離塩基として得た。１ｍＬのＨＣｌを残留物に添加し、混合物を５分間撹拌した。ついで混合物を濃縮し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（２５ｍｇ、６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.74 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 5H), 1.72 - 1.70 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 426, t_R = 1.923分, HPLC: 214nmで99.64%, 254nmで99.62%, t_R = 6.052分。

実施例６４：１−(７−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノンの合成

工程１
１−(７−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７１５ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化アセチル（２２１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、１−(７−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン（５００ｍｇ、８３％）を黄色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 254, t_R = 1.533分。

工程２
１−(７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン

１−(７−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン）（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２（１２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３４８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、１−(７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン（３００ｍｇ、粗物質）を黒色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 301.2, [2M+H]⁺ ,603.4,t_R = 1.569分。これは未同定の不純物を含んでおり、更なる精製をすることなく直接使用した。

工程３
１−(７−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−(７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン（５００ｍｇ、粗）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間１００℃に加熱し、ついで真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、１−(７−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)エタノン（２０ｍｇ、１６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.87 - 8.83 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 2H), 7.3４− 7.31 (m, 1H), 6.30 - 6.19 (m, 2H)，4.78 - 4.74 (m, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.21 - 1.19 (m, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 468, t_R = 1.726分, HPLC: 214nmで96.93%, 254nmで99.52%, t_R = 6.04分。

実施例６５：３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチルの合成

工程１
６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン

水（０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）中の（６−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン（７３０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間マイクロ波オーブン中で１５０℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（５４０ｍｇ、５５％）を褐色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 220, t_R = 1.228分。

工程２
Ｎ−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（５７３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−アミン（５４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（１４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、１５時間撹拌しながら加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、Ｎ−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４００ｍｇ、粗物質）を褐色油として得た。LC-MS: [M+H]⁺, 371.1, t_R = 2.23分。

工程３
３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のＮ−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチル（４２５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３４３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、１５時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（６０ｍｇ、１２％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H). 0.93 (s, 9H)。LC-MS: 471, [M+H]+, t_R = 2.275分, HPLC: 214nmで96.55%, 254nmで96.14%, t_R = 5.449分。

実施例６６：３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、ついで混合物を３時間撹拌しながら４０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ついで水（１０ｍＬ）を添加し、水性相を２ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ＝２に調節した。生じた固形物を濾過し、水（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５０ｍｇ、９３％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.13 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.86 (s, 9H)。LC-MS: [M+H]⁺, 457, t_R = 1.859分, HPLC: 214nmで96.72%, 254nmで98.12%, t_R = 4.654分。

実施例６７：３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミドの合成

３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（２５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン溶液中の０．５Ｍのアンモニウム（２ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、３−(８−(６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアミド（６ｍｇ、２４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.79 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s,1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.12 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).。LC-MS: [M+H]⁺, 456, t_R = 1.72分, HPLC: 214nmで99.11%, 254nmで99.64%, t_R = 4.22分。

実施例６８：（３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェニル)メタノールの合成

６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸（３５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６２５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン／水（５０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、５分間窒素をバブリングして脱気し、ついで３時間攪拌しながら１００℃で加熱し、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）により精製し、（３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェニル)メタノール（３００ｍｇ、８１％）を白色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.62 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.59 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.70 (brs, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 401, t_R = 1.679分, HPLC: 214nmで99.87%, 254nmで99.85%, t_R = 5.87分。

実施例６９：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアルデヒド

(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェニル)メタノール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２４時間撹拌しながら４０℃まで加熱し、濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、ついで濾液を真空中で濃縮し、固形物を得、これを、ジクロロメタンで溶出する酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーにより精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアルデヒド（９ｍｇ、４５％）をオレンジ色の固形物として得た。LC - MS: 399 [M + H]⁺, t_R = 1.88 分。

工程２
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌し、ついでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と続いてＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。１５時間後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール４０／１）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１７ｍｇ、２１％）をオレンジ色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 4 h), 2.51 - 2.47 (m, 4 h), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 4 h), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 468, t_R = 1.397分, HPLC: 214nmで99.52%, 254nmで98.65%, t_R = 5.76分。

実施例７０：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）と続いてＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。１５時間後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９０／１）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８ｍｇ、２３％）をオレンジ色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.25 - 4.17 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 1H), 3.17 (brs, 4 h), 2.08 - 1.97 (m, 7H), 1.72 (brs, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 4.5 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 454, t_R = 1.367分, HPLC: 214nmで99.54%, 254nmで99.89% , t_R = 5.164分。

実施例７１：(Ｓ)−６−(３−クロロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を、５分間窒素をバブリングして脱気し、ついで３時間攪拌しながら１００℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール８０：１）により精製して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により更に精製して生成物を得、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ついで濃ＨＣｌ（２ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、(Ｓ)−６−(３−クロロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（１５ｍｇ、６％）をオレンジ色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 3H), 7.65 - 7.46 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.7４− 1.73 (m, 1H), 1.16 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC-MS: [M+H]⁺, 405, t_R = 2.26分, HPLC: 214nmで99.61%, 254nmで95.33%, t_R = 5.36分。

実施例７２：４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸の合成

工程１
１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間１６０℃に加熱した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１２０：１）により精製して、１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１５％）を褐色固形物として得た。LC-MS: 470 [M+1]⁺, t_R= 1.44分。

工程２
６−(３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を２５℃で６時間撹拌した。残留物を濃縮し、粗６−(３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミントリフルオロ酢酸塩（３５０ｍｇ、粗物質）を褐色液として得、これを更に精製せずに直接使用した。LC-MS: 370 [M+1]⁺, t_R= 1.09分。

工程３
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸メチル

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−(３−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミントリフルオロアセテート（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４−(メトキシカルボニル）安息香酸（１７１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３１１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮し、ついで分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸メチル（５０ｍｇ、１０％）を白色固形物として得た。LC-MS: 532 [M+1]⁺, t_R = 1.58分。

工程４
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸

１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３時間攪拌した。残留物を５ｍＬまで真空中で濃縮し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に調整した。残留物を濃縮し、ＭｅＯＨで粉砕し、生成物４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸（１５ｍｇ、３１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.36 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.19 (s, 2H), 8.06 - 7.92 (m, 4 h), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.18 - 4.07 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H)。LC-MS: [M+H]⁺, 518, t_R = 1.295分, HPLC:214nmで 95.24%, 254nmで95.25%, t_R = 4.981分。

実施例７３：１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成

１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５−アミノイソインドリン−１,３−ジオン（２５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。ＰＯＣｌ_３（２０滴）を添加し、１０分間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）で精製し、生成物を得た。ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、ついで混合物を真空中で濃縮し、１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１０ｍｇ、２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 11.23 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.91 (s, 3H), 7.56 (s, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.10 - 2.06 (s, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 543, t_R = 1.406分, HPLC: 214nmで98.08%, 254nmで98.69%, t_R = 5.25分。

実施例７４：４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド)安息香酸の合成

工程１
１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボン酸

６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びピペリジン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２下、２時間１６０℃で加熱した。室温に冷却後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、１５％）を赤色固形物として得た。LC-MS: 399 [M+1]⁺, t_R= 1.261分。

工程２
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を濃縮し、粗４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、粗）を褐色液として得、これを更に精製せずに直接使用した。LC-MS: 574 [M+1]⁺, t_R = 1.720分。

工程３
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド)安息香酸

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）により精製し、４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド)安息香酸（５ｍｇ、４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.36 (s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.14 (brs, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 4 h), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (brs, 2H), 2.0４− 1.57 (m, 3H)。LC-MS: [M+H]⁺, 517.9, t_R = 1.366分, HPLC: 214nmで95.06%, 254nmで95.20%, t_R = 4.927分。

実施例７５：４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボキサミド)安息香酸の合成

工程１
１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボン酸

６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．２６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間１８０℃に加熱した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、６％）を赤色固形物として得た。LC-MS: 385 [M+1]⁺, t_R= 1.258分。

工程２
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボキサミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を濃縮し、粗４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボキサミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、粗物質）を褐色液として得、これを精製せずに直接使用した。LC-MS: 560 [M+1]⁺, t_R = 1.510分。

工程３
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボキサミド)安息香酸

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボキサミド)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）で精製し、４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−カルボキサミド)安息香酸（６ｍｇ、４％）を黄色固形物として得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.54 (s, 1H), 8.88 (brs, 2H), 7.95 - 7.82 (m, 4 h), 7.49 - 6.69 (m, 3H), 4.06 - 3.57 (m, 6H), 3.19 - 3.02 (m, 5H), 2.05 (brs, 2H)。LC-MS: [M+H]⁺, 504, t_R = 1.269分, HPLC: 214nmで96.47%, 254nmで97.69%, t_R = 4.72分。

実施例７６：４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸の合成

工程１
１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間１６０℃に加熱した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、８％）をオフホワイト色固形物として得た。 LC-MS: 456 [M+1]⁺, t_R= 1.396分。

工程２
６−(３−アミノピロリジン−１−イル)−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の懸濁液を６時間２５℃で加熱した。残留物を濃縮し、６−(３−アミノピロリジン−１−イル)−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８０ｍｇ、粗）を赤色液として得た。これを精製せずに直接使用した。LC-MS: 356 [M+1]⁺, t_R= 1.187分。

工程３
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸メチル

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−(３−アミノピロリジン−１−イル)−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−(メトキシカルボニル）安息香酸（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸メチル（１００ｍｇ、３８％）を褐色液として得た。LC-MS: 518 [M+1]⁺, t_R = 1.327分。

工程４
４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸

１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。残留物を〜５ｍＬまで真空中で濃縮し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。粗混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）で精製し、４−(１−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピロリジン−３−イルカルバモイル)安息香酸（９．５ｍｇ、１０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 10.29 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 5H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.28 - 1.98 (m, 5H)。LC-MS: [M+H]⁺, 504, t_R = 1.236分, HPLC: 214nmで98.3%, 254nmで98.4%, t_R = 4.52分。

実施例７７：４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノールの合成

工程１
４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０２５ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、９５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製し、４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（０．０３ｇ、５１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 (brs, 1H), 3.57 (brs, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.69 (brs, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 387 [M + H]⁺, 385 [M - H]^-, t_R = 1.59分。HPLC: 214 nmで96.77%, 254 nmで97.82% , t_R = 6.12分。

実施例７８：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン３−イルボロン酸（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０２５ｇ、４４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.20 (s, 1H), 8.7４− 8.72 (m, 2H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.27 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.79 (brs, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC/MS: 372 [M + H]⁺, t_R = 1.71分。HPLC: 214 nmで98.37%, 254 nmで99.69%, t_R = 4.70分。

実施例７９：６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製し、６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０２５ｇ、４３％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.85 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.30 (brs, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.81 (brs, 1H), 1.24 (d, 3H, J = 6.0 Hz) LC/MS: 389 [M + H]⁺, t_R = 2.03分。HPLC: 214 nmで95.87%, 254 nmで99.64%, t_R = 4.79分。

実施例８０：４１５８３−１３１、つまり３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンゾニトリルの合成

工程１
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンゾニトリル

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル及び酢酸エチル３：１）により精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンゾニトリル（０．０３ｇ、５０％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 - 7.36 (m, 4 h), 6.17 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。LC/MS: 396 [M + H]⁺, t_R = 1.91分。HPLC: 214 nmで95.63%, 254 nmで98.93%, t_R = 4.59分。

実施例８１：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(ピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(ピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(ピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０２５ｇ、４４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.75 - 8.70 (m, 3H), 8.15 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.77 (brs, 1H), 1.24 (t, 3H, J = 6.3 Hz)。 LC/MS: 372 [M + H]⁺, 370 [M - H]^-, t_R = 1.68分。HPLC: 214 nmで100%, 254 nmで100%, t_R = 4.57分。

実施例８２：６−(５−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−(５−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．０２８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製し、６−(５−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０３ｇ、４９％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz),4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 1.81 (brs, 1H), 1.23 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC/MS: 402 [M + H]⁺, t_R = 1.73分。HPLC: 214 nmで99.91%, 254 nmで99.92%, t_R = 5.59分。

実施例８３：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

手順：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−(２−ブロモエチル)ピロリジン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）で精製した。分取溶媒を、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調節した後、蒸発乾固させ、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（０．０１５ｇ、２４％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.78 (s,1H), 6.35 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.2４− 7.22 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.46 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.30 (brs, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 5H), 3.5４− 3.50 (m, 1H), 3.30 (brs, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 8H), 1.82 (brs, 1H), 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 484 [M + H]⁺, t_R = 1.10分。 HPLC: 214 nmで100% ,254 nmで100%, t_R = 5.01分。

実施例８４：６−(３−(アミノメチル)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
６−(３−(アミノメチル)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴下して加えた。２時間後、０．３ｍＬの水を更にゆっくりと添加し、更に３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）で精製した。分取溶媒を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調節し、蒸発させ、６−(３−(アミノメチル)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（０．０７ｇ、５３％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 3H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 6.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.37 - 4.29 (m, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.2４− 2.12 (m, 3H), 1.87 (brs, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 400 [M + H]⁺, t_R = 1.03分。HPLC: 214 nmで100% , 254 nmで100%, t_R = 4.72分。

実施例８５：６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）と続いてＰｄ_２(ｄｂａ)_３（２１ｍｇ）及びＸ−ホス（９ｍｇ）を、窒素下、撹拌しながら添加した。混合物を窒素下で１５時間還流した。冷却後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（３０ｍｇ、３８％）を固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 4 h), 6.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 1.75 (brs, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 427 [M + H]⁺, t_R = 2.51分。HPLC: 214 nmで95.63% , 254 nmで99.19% , t_R = 99.79%分。

実施例８６：３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノールの合成

工程１
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（３４５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３５６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と続いてＰｄ_２(ｄｂａ)_３（１９３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びＸ−ホス（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、窒素下、撹拌しながら添加した。混合物を窒素下で１６時間還流した。冷却後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（５６５ｍｇ、８７％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSＯ): δ 9.61 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.4４− 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.55 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.66 (brs, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC/MS: 387 [M + H]⁺; 385 [M - H]^-, t_R = 1.72分。HPLC: 214 nmで95.63% , 254 nmで95.18%, t_R = 2.72分。

実施例８７：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
メタンスルホン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル

手順：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−(ピペリジン−１−イル)エタノール（１．２９ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）に溶液に塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を得、これを精製又は特性付けせずに次の工程に使用した（１．９ｇ、９１％）。

工程２
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２０ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.31 - 4.21 (m, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.5４− 3.48 (m, 1H), 2.85 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.57 (brs, 4 h), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 5H), 1.48 (brs, 2H), 1.26 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。LC/MS: 498 [M + H]⁺, t_R = 1.15分。HPLC: 214 nmで99.14% , 254 nmで99.51%, t_R = 3.97分。

実施例８８：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
メタンスルホン酸２−モルホリノエチル

手順：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−モルホリノエタノール（１．３１ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。生成物を精製又は特徴付けすることなく次の工程に使用した（２ｇ、９５％）。

工程２
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２０ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.0４− 7.02 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.25 - 4.20 (m, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 4 h), 3.68 (brs, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.87 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64 (brs, 4 h), 2.1４− 2.06 (m, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 4 h), 1.50 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 500 [M + H]⁺, t_R = 1.13分。 HPLC: 214 nmで95.85%, 254 nmで95.41%, t_R = 5.12分。

実施例８９：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２０ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (s, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 4 h), 7.57 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.84 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.56 (brs, 4 h), 2.20 - 2.03 (m, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 4 h), 1.50 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 498 [M + H]⁺, t_R = 1.13分。HPLC: 214 nmで99.24%, 254 nmで99.34%, t_R = 5.70分。

実施例９０：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４０ｍｇ、８０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (s, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 4 h), 7.57 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.0４− 7.01 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 4 h), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.87 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.65 - 2.62 (m, 4 h), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC/MS: 500 [M + H]⁺, t_R = 1.11分。HPLC:214 nmで99.73% , 254 nmで99.60%, t_R = 99.73%分。

実施例９１：６−(３−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
メタンスルホン酸２−(ジエチルアミノ)エチル

手順：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−(ジエチルアミノ)エタノール（１．７６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．２７ｇ、０．００２２５ｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（２．０５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。生成物を精製することなく次の工程に使用した（２ｇ、６９％）。

工程２
６−(３−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−(ジエチルアミノ)エチル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、６−(３−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８ｍｇ、３７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 3.68 (brs, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4 h), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.77 (brs, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.11 (t, 6H, J = 7.1 Hz)。LC/MS: 486 [M + H]⁺, t_R = 1.48分。HPLC: 214 nmで95.50%, 254 nmで96.62%, t_R = 5.45分。

実施例９２：６−(４−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンの合成

工程１
６−(４−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−(ジエチルアミノ)エチル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた、濾過し濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、６−(４−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２０ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.59 (s, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 4 h), 7.58 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.57 (brs, 2H), 4.27 (brs, 1H), 3.67 (brs, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 4 h), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.80 (brs, 1H), 1.45 (t, 6H, J = 6.9 Hz),, 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz).。LC/MS: 486 [M + H]⁺, t_R = 1.12分。HPLC: 214 nmで98.72%, 254 nmで99.10%, t_R = 5.46分。

実施例９３：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−((ピペリジン−４−イルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

手順：
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び３−シアノフェニルボロン酸（３３６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３２２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ_２(ｄｂａ)_３（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＸ−ホス（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下、撹拌しながら添加した。混合物を窒素下で１５時間還流しながら撹拌した。冷却後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製し、３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンゾニトリル（３１０ｍｇ、５２％）を黄色油として得た。LC-MS: 396.2 [M+H]⁺, t_R = 1.89分。

工程２
６−(３−(アミノメチル)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、生成物（２１０ｍｇ、８８％）を油として得、これを精製することなく直接使用した。LC/MS: 400.3 [M+H]⁺, t_R = 1.33分。

工程３
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

手順：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のピペリジン−４−オン塩酸塩（１．５３ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び(Ｂｏｃ)_２Ｏ（２．６２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し濃縮した後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７５％）を白色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.71 (t, 4 h, J = 6.2 Hz), 2.44 (t, 4 h, J = 6.3 Hz), 1.49 (s, 9H)。

工程４
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−１−カルボンキシレート

手順：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−(３−(アミンメチル)フェニル)−Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３（８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１２ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、４８％）を黄色油として得た。LC/MS: 583.3 [M+H]⁺, t_R = 1.52分。

工程５
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−((ピペリジン−４−イルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩

手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−１−カルボンキシレート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のＨＣｌガス中に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−((ピペリジン−４−イルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（３５ｍｇ、１０９％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO+D₂Ｏ): δ 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 5H), 2.95 (t, 2H, J = 12.3 Hz), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.68 (m, 6H), 1.06 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。LC/MS: 486 [M + H]⁺, t_R = 0.85分。HPLC: 214 nmで100%, 254 nmで99.89%, t_R = 4.58分。

実施例９４：Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩の合成

工程１
４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

手順：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−(ピペラジン−１−イル)エタノール（１．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び(Ｂｏｃ)_２Ｏ（２．４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（１．５２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し濃縮した後、生成物（２ｇ、８７％）を油として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.74 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.56 (t, 4 h, J = 5.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.66 (t, 4 h, J = 5.0 Hz), 1.44 (s, 9H)。LCMS: 所望の質量についての分子イオンは観察されず。

工程２
４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

手順：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−カルボン酸（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９４％）を得た。これを精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.38 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.49 - 3.44 (m, 4 h), 3.09 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.58(t, 4 h, J = 5.0 Hz), 1.49 (s, 9H). LCMS:所望の質量についての分子イオンは観察されず。

工程３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート

手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノール（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた、濾過し濃縮した後、残留物を石油エーテルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、３３％）を粗製油として得た。LC-MS: 599.4 [M+H]⁺, t_R = 1.53分。

工程４
Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガスをバブリングすることにより飽和させたジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕＣ１８１５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入、流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初、１０％のアセトニトリル／９０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）で、９分間かけて６０％のアセトニトリル／４０％の水（０．１％のＴＦＡ、ｖ／ｖ）に線形的に進む）で精製し、Ｎ−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(３−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン塩酸塩（１５ｍｇ、７１％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO + D₂Ｏ): δ 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4 h), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.51 (brs, 2H), 4.25 (brs, 1H), 3.69 - 3.37 (m, 12H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.72 (brs, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 499 [M + H]⁺, t_R = 1.08分。HPLC: 214 nmで99.25% , 254 nmで99.12%, t_R = 4.99分。

実施例９５：３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸の合成

工程１
６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン

ＤＭＦ（７２ｍｌ）中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び５,６−ジメトキシピリジン−２−アミン（１．３９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。混合物に水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、ついで室温に加温した。１５時間後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ついで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。不溶性固形物を濾過した。濾液を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、得られた残留物をメタノールから結晶化させ、６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、９１．２％）を淡褐色の針状物として得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.26 (br. s., 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.12 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H); LC/MS: 305.9 [MH]⁺。

工程２
３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸エチル

６−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（６１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸エチル（８２８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＸ−ホス（３８１ｍｇ、８００μｍｏｌ）を、ジオキサン（２９．４ｍｌ）及び水（２．９４ｍｌ）と合わせ、淡黄色の懸濁液を得た。混合物から排気し、アルゴンを３回充填し戻し、ついでＰｄ_２(ｄｂａ)_３（１８３ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加し、６０分間マイクロ波中で１２５℃に加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１６０ｇ、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、２０分間にわたる勾配）により精製し、３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸エチル（２８４ｍｇ、６７７μｍｏｌ、３４％）をオフホワイト色の粉末として得た。 ¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 - 8.68 (m, 2 H) 8.20 (dd, J=13.79, 7.74 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.71 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.45 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 3.82 - 3.97 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.18 Hz, 3 H); LC/MS: 420.2 [MH]⁺。

工程３
３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸

３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸エチル（１５０ｍｇ、３５８μｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）に溶解した。これに水（９ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８５．６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を４時間攪拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮し、粗酸を得、これをイソプロピルアルコール及びメタノールから再結晶させ、３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（１２３ｍｇ、３１４μｍｏｌ、８８％）を淡褐色粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.97 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.17 - 8.30 (m, 2 H) 8.05 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 2 H) 7.41 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H); LC/MS: 391.8 [MH]⁺ 。

実施例９６：３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミドの合成

３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸（５８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４２．６ｍｇ、２２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と合わせ、淡黄色の懸濁液を得た。１時間後、透明な黄色溶液が生成されていた。ＤＩＰＥＡ（４７．９ｍｇ、６４．７μＬ、３７０μｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３１．２ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。集めた固形物を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ、５０ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏＶｅｒｓａＦｌａｓｈ、ジクロロメタン中０−５％メタノール、１５分間にわたる勾配）により精製し、残留物を得、これをメタノールから再結晶させ、３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド（２２ｍｇ、４２．０μｍｏｌ、２８％）をオフホワイト色の粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 10.60 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.36 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.16 - 8.27 (m, 2 H) 8.10 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.51 Hz, 4 H) 7.61 - 7.76 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 2.79 (d, J=4.53 Hz, 3 H); LC/MS: 524.1 [MH]⁺。

生物学的実施例
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ_５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合させた標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、１０の半対数希釈と４０μＬの反応容積である８サンプルを用いてＩＣ_５０決定のため９６ウェルフォーマットで実施される。アッセイは、天然に生じるホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン−１１ａａＤＹ*Ｅ）に由来するＮ末端ビオチン化ペプチド基質中への放射標識^３３ＰγＡＴＰの取り込みを測定する。リン酸化産物が、ＥＤＴＡを用いストレプトアビジン被覆ビーズが加えられた反応の終了時に検出された。代表的な結果は上の表ＩＩにある。

アッセイプレート：９６ウェルマルチスクリーン０．６５μｍフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）
ストレプトアビジン被覆ビーズ：（１：１００）に希釈した５０ｍＭのＥＤＴＡ／ＰＢＳ中のストレプトアビジンセファロースＴＭ、懸濁液５．０ｍＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号：１７−５１１３−０１）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中の化合物０．００３−１００ｕＭ
酵素：脾臓チロシンキナーゼのＳＹＫＲＰＡ精製、切断コンストラクトａａ３６０−６３５、原液１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ｋＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、ＱＣＢの特別注文の天然に生じるホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）、原液２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭに由来している。
ＡＴＰ：アデノシン−５'−三リン酸２０ｍＭ（ＲＯＣＨＥカタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度２０μＭ
バッファー：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）最終濃度：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン画分Ｖ、脂肪酸不含（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、カタログ番号９１００２２１）、０．１％の最終濃度に希釈
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００ｍＭ、（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ
ＤＴＴ：１,４−ジチオスレイトール（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ
ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度１０ｍＭ
アッセイ希釈バッファー（ＡＤＢ）：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭのβ−グリセロリン酸、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄バッファー：２ＭのＮａＣｌを伴う１０ｇ／ＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）＋１％リン酸。

実験方法：
４０μＬの体積で、２６μＬのＡＤＢ希釈の精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］を［１０％］ＤＭＳＯ中の４μＬの１０×濃度の試験化合物［通常は１００μＭ−０．００３μＭ］と混合し、混合物をＲＴで１０分間インキュベートした。
キナーゼ反応は、ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］及び^３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含む１０μＬの４×基質カクテルの添加により開始させた。１５分間３０℃でのインキュベーション後、反応を、ＰＢＳ中に２００μＬの５ｍＭのＥＤＴＡ及び２０％ストレプトアビジン被覆ビーズを含む９６ウェルの０．６５μｍのミリポアＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに２５μＬの反応サンプルを移すことによって終了させた。

未結合の放射性ヌクレオチドを、３×２５０μＬの２ＭのＮａＣｌ；２×２５０μＬの２ＭのＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μＬのＨ_２Ｏで真空下で洗浄した。最後の洗浄後に膜／プレートをアダプタープレートに移し、６０℃で１５分間熱乾燥させ、５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、４時間後に放射能の量をトップカウンタでカウントした。

パーセント阻害は非阻害酵素率に基づいて算出した：
阻害％＝１００／（１＋（ＩＣ_５０／阻害剤濃度）^ｎ）
ＩＣ_５０は、ＸＬフィットソフトウェア（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎ社、Guilford, Surrey, UK）での非線形曲線フィットを使用して算出した。

前述の発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実施例によって幾らか詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を実施できることは当業には明らかであろう。従って、上記の説明は例示であって限定するものではないこを意図していることが理解されるべきである。本発明の範囲は、従って、上記の説明を参酌して決定されるべきではなく、代わりに次の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を与えられる均等の全範囲と共に、参酌することによって、決定されるべきである。

本願において引用されている全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されているとの同じ程度にあらゆる目的のためにその全体が出典明示によりここに援用される。

Claims

式Ｉ

［上式中、
Ａは、一又は複数のＡ'で置換された、ピリジルであり；
各Ａ'は、独立して、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、ピロリジニル、ピペリジニルで、Ｃ _１−６アルキルで置換されていてもよいものであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｂは、フェニルであり；
各Ｒは、独立して、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^１、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^１、又は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ^１であり；
Ｒ ^１はＨ又はＲ^１’であり；
Ｒ^１’は、Ｃ _１−６アルキル、フェニル、インドリル、インダゾリル、ヘテロアリールＣ _１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルで、一又は複数のＲ^１”で置換されていてもよいものであり；
各Ｒ^１”は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノ、又はオキソであり、
ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ[１,３]オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール又はオキサジアゾリンであり；
ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル又はイミダゾリニルである］
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
Ａ'が一又は複数のＣ _１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
Ａ'がメチルピロリジニル又はジメチルピロリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ａ'がＣ _１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
ＲがＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ^１である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、一又は複数のＲ^１”で置換されていてもよい、フェニル、インドリル、又はインダゾリルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸メチルエステル；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−(３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンゾイルアミノ)−安息香酸；
３−(８−(６−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)安息香酸ナトリウム；
３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸メチルエステル；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；
４−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
３−{８−[６−(２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−[８−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
２−メチル−３−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ベンズアミド；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−ベンズアミド；
４−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[２−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−ベンズアミド；
３−{８−[６−(２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−[８−(３,５−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
(３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン；
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−{８−[６−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
３−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
４−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
３−{８−[６−((Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
４−{３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−ベンズアミド；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミド；
４−{３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ベンゾイルアミノ}−２−メトキシ−安息香酸；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ベンズアミド；
３−{８−[６−(３,３−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−{８−[６−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−[８−(４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；
３−{８−[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸メチルエステル；
３−{８−[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−安息香酸；
３−{８−[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ベンズアミド；
３−[８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−安息香酸；及び
３−(８−(５,６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド
からなる群から選択される化合物。
少なくとも一の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と混合して、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される付加的な治療剤を更に含有する、請求項９に記載の薬学的組成物。
炎症性又は自己免疫状態の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
炎症性又は自己免疫状態の治療又は予防のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
白血病、アルツハイマー病、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性甲状腺疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、癌、糖尿病、異種移植、臓器移植による合併症、Ｉ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡を含む免疫疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
白血病、アルツハイマー病、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性甲状腺疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、癌、糖尿病、異種移植、臓器移植による合併症、Ｉ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡を含む免疫疾患の治療又は予防のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。