JP6166251B2 - 障害を受けた肝臓の再生を促進させる医薬組成物 - Google Patents
障害を受けた肝臓の再生を促進させる医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6166251B2 JP6166251B2 JP2014500226A JP2014500226A JP6166251B2 JP 6166251 B2 JP6166251 B2 JP 6166251B2 JP 2014500226 A JP2014500226 A JP 2014500226A JP 2014500226 A JP2014500226 A JP 2014500226A JP 6166251 B2 JP6166251 B2 JP 6166251B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- proanthocyanidins
- liver
- bel
- item
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 112
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims description 56
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims description 29
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims description 13
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 claims description 100
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 85
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 54
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 42
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 36
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 claims description 31
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 27
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 18
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 17
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 claims description 10
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 9
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 9
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 9
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PBZMVAYHJDFHIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydrochromene-2,3-diol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1(O)C1=CC=CC=C1 PBZMVAYHJDFHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000218641 Pinaceae Species 0.000 claims description 9
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 claims description 9
- 241000208422 Rhododendron Species 0.000 claims description 9
- 241000220222 Rosaceae Species 0.000 claims description 9
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims description 9
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 claims description 9
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 claims description 9
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 claims description 9
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 claims description 9
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 claims description 8
- 241000219422 Urtica Species 0.000 claims description 5
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 53
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 52
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 42
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 33
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 108700025184 hepatitis B virus X Proteins 0.000 description 22
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 21
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 17
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 12
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 12
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 9
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 9
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 8
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000218215 Urticaceae Species 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 2
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 240000008564 Boehmeria nivea Species 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N Delphinidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1=C3C=C(O)C(=O)C(=C3)O GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 1
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000007242 delphinidin Nutrition 0.000 description 1
- FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N delphinidin chloride Chemical compound [Cl-].[O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical class C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000045 pyrolysis gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005143 pyrolysis gas chromatography mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000009 pyrolysis mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 150000003754 zirconium Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
プロアントシアニジンポリマーのモノマーユニットの構造決定
熱分解ガスクロマトグラフィー質量分析法(PGC/MS)によってプロアントシアニジンのモノマーユニットの構造を検出した。本検出方法では、固体の精製プロアントシアニジン(本発明者が精製した試料)を熱分解ガスクロマトグラフィーの中へ直接注入し、徐々に分解温度(50℃〜500℃)まで温めるか、または即座に単一温度の操作モードで温める。プロアントシアニジンポリマーのモノマーユニット構造は、質量分析法の検出により得られるスペクトルによって決定した。プロアントシアニジンポリマーのマススペクトルおよび構造解析を図2aおよび図2b〜図2eに示す。図2b〜図2eの左部分は、図2aのピークによって表されるm/z値と化学構造を示し、図2b〜図2eの右部分は、左部分のピークのモノマーユニット解析結果を示す。決定されたプロアントシアニジンポリマーのモノマーユニット構造の化学式は、以下の通りである。
精製されたプロアントシアニジンの試料および塩化カリウムを混合し、錠剤にして送信赤外光によって検出した。この結果を図3に示す。その中で、強い吸収ピークは3412.38nm、1610.57nm、1521.40nm、1441.14nm、1284.86および1100.88nmである。
精製されたプロアントシアニジンの試料を高速液体クロマトグラフィー質量分析法(エレクトロスプレイ(+/−)質量分析法 HPLC/ESI+、HPLC/ESI−)(Micromass Quattro/Waters 2690)で分析した。モノマーユニットおよび重合度が1〜6のポリマー並びに164グリコシド(例えば、モノマーユニットの分子量とグリコシドの分子量164)を検出した。精製されたプロアントシアニジンの高速液体クロマトグラフィー質量分析法(+/−)による質量分析結果を図4aおよび図4bに示す。
精製プロアントシアニジン試料を13C−NMRおよび1H−NMRにより分析した。13C−NMRの分析結果を図5a〜図5cに示す。142〜145.7ppmに2重項−2重項のピークが現れているのに加えて他のピークは存在しない。この結果は、モノマーユニットがデルフィニジン(例えばそのB環に3つのOH基を有する)を除くアントシアニジンを有することを示す。この解析結果は、EGA/MSの結果と同様であった。図5b中、R1=HまたはOH、R2=HまたはOHまたはOCH3である。
部分的に精製されたプロアントシアニジンの分子量分布をマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型(MALDI−TOF)質量分析法により分析した。この結果を図7a〜図7cに示す。この分析結果は部分的に精製されたプロアントシアニジンの分子量分布が500〜5,000であることを示す。分子量分布の分析結果では、ポリマーの重合度は2〜18であると推定される。
(1)プロアントシアニジン含有抽出物の調製
ナンバンカラムシ薬用材料の根に繋がる茎と根を水で洗浄し、自然環境の中で乾燥させた。乾燥させた薬用材料を約5mmの厚さにスライスし、4℃で保管した。保管したナンバンカラムシ薬用材料をすり棒ですり潰し、20メッシュのふるいに通した。得られた粉末を95%エタノール(10倍重量)(1:10、w/w)中に分散し、2時間加熱還流した(2回行った)。室温に冷却した後、抽出溶液を集めた。この抽出溶液を遠心分離機によって遠心分離し、ろ過した。ろ過溶液は40℃以下の温度で減圧濃縮機によって濃縮し、凍結乾燥機によって乾燥しプロアントシアニジン含有抽出物を得た。
(2)プロアントシアニジン含有抽出物の調製
乾燥させて4℃で保管した実施例2の薬用材料を、すり棒ですり潰し、20メッシュのふるいを通した。得られた粉末を、逆浸透水(10倍重量)(1:10、w/w)中で分散させ、2時間加熱還流した(2回行った)。室温に冷却した後、抽出物溶液を集めた。50%〜95%エタノールを抽出溶液に加えて冷却し、沈殿させた。上澄みは遠心分離機によって遠心分離し、濾過した。ろ過溶液を40℃以下の温度で減圧濃縮機によって濃縮し、凍結乾燥機によって乾燥させてプロアントシアニジン含有抽出物を得た。
(1)プロアントシアニジン含有抽出物の精製
実施例2または3のプロアントシアニジン含有抽出物をn−ヘキサン(1:10、w/v)に加え、6時間加熱還流(ソックスレー抽出器を使用)し、抽出物中の脂質を取り除いた。得られた固体を70%メタノール溶液および/または0.3%ビタミンC水溶液に溶解し、40℃以下の温度で減圧濃縮機により濃縮し、溶媒を取り除いた。濃縮物をトリクロロメタンに加え(トリクロロメタン:濃縮物=1:1、v/v)、オシレーターを用いて30分間振動させた(抽出を複数回行った)。酢酸エチルを液相に加え(酢酸エチル:液相=1:1、v/v)、30分間振動させた(抽出を複数回行った)。次にこの液相を40℃以下の温度で減圧濃縮機を用いて濃縮した後、凍結乾燥機により乾燥させ部分的に精製されたプロアントシアニジンを得た。
(2)プロアントシアニジン含有抽出物の精製
実施例2または3のプロアントシアニジン含有抽出物を水/エタノール(1:10、w/v)に溶解した。次に、n−ヘキサンを加え(1:10、v/v)、抽出物中の脂質を取り除くために30分間オシレーターを用いて振動させた(抽出を複数回行った)。酢酸エチルを液相に加え(酢酸エチル:液相=1:1、v/v)、30分間振動させた(抽出を複数回行った)。この液相をn−ブタノールに加え(1:10、v/v)、オシレーターを用いて30分間振動させた(抽出を複数回行った)。液相を40℃以下の温度で減圧濃縮機によって濃縮し、凍結乾燥機を用いて乾燥させ、部分的に精製されたプロアントシアニジンを得た。
(3)プロアントシアニジン含有抽出物の精製
実施例4で得た部分的に精製されたプロアントシアニジンをモレキュラーシーブカラムクロマトグラフィー(ゲル透過クロマトグラフィーカラム、セファデックスLH−20、4cm直径×45cm長さ)を用いて再精製した。先ず不純物を取り除くために、様々な極性の溶液を用いて、溶出を行った。次に、部分的に精製されたプロアントシアニジン2.5gを0.5mL 95%エタノールに溶解した。溶解した試料をモレキュラーシーブカラムに注入し、引き続き一連の溶媒(溶離液)を用いて溶出した。様々な溶媒(溶離液)を通して溶出した溶出液を集めた。溶離液は順に300mL 95%エタノール、300mL 95%エタノール/メタノール(1/1、v/v)、300mLメタノール、300mLの50%メタノール水溶液と300mLの50%アセトン水溶液である。300mLの95%エタノール溶離液を通して溶出した溶出液を除いて、他の溶出した溶出液は減圧濃縮機により40℃以下の温度で濃縮した後、凍結乾燥機で乾燥して、部分的に精製されたまたは完全精製されたプロアントシアニジンを得た。乾燥物は−20℃で保管した。
肝臓がん誘発B型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウスの生存率に対する薬物(BEL−X)の効果
実験動物:実験に用いた動物の親の出所(parental provenance)はBBRC12006に公開された雄のB型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウス(C57BL/6J−HBx(A0112系))である。
1.図8に示す通り、20月齢で雄の肝臓がん誘発B型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウスの100%に肝臓がんが生じ、生存率はおよそ64%(Tg 模擬 9−20M)であった。様々な月齢のBEL−X薬物投与マウスの生存率は、それぞれ70%(9−20月齢、Tg BEL−X処理 9−20M)、100%(12−20月齢、Tg BEL−X 処理 12−20M)および58%(15−20月齢、Tg BEL−X処理 15−20M)であった。
B型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウスにおけるHCCの遅延に対するBEL−X薬物の効果
実験動物:実験に用いた動物の親の出所はBBRC12006に公開された雄のB型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウス(C57BL/6J−HBx(A0112系))である。
1.図9に示す通り、通常の非遺伝子導入マウス(Non−Tg 模擬)の肝臓重量と体重の比率は約5%であった。雄のB型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウス(Tg 模擬)の肝臓重量と体重の比率は、20月齢で肝臓がんが発生したため約13%まで増加した。ANOVA統計分析では、遺伝子組み換えマウスと通常の非遺伝子組み換えマウスの肝臓重量と体重の比率の差は有意であった。
(1)HCC誘発B型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウスの肝機能に対する薬物(BEL−X)の影響
1.表1に示す通り、18月齢(Non−Tg 模擬 9−18M)の正常な非遺伝子導入マウスのICG代謝値は、2.25±0.89mg/dLであった。この結果と、18月齢(Non−Tg BEL−X処理 9−18M)のBEL−X投与群との間に有意差はなかった。
(2)HCC誘発B型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウスの肝機能に対する薬物(BEL−X)の効果
1.図10および図11に示す通り、正常な非遺伝子導入マウス(Non−Tg 模擬 9−20M)とB型肝炎ウィルスX遺伝子導入マウス(Tg 模擬 9−20M)における、ALTとASTの相違は12月齢から生じた。BEL−X(Non−Tg BEL−X処理 9−20M)を投与した正常な非遺伝子導入マウス群と非投与群(Non−Tg 模擬 9−20M)との間の肝機能指標に有意差はなかった。
(1)化学物質DENによって引き起こされるラットの肝線維症に対する薬物(BEL−X)の効果
実験のグルーピングおよび実験デザイン:肝線維症と肝臓がんを誘発するために、8週齢のウィスター系ラットにジエチルニトロソアミン(DEN)(100ppm、水中添加)を6週間(D6群)および9週間(D9群)投与した。他の2群では、ラットにDENとBEL−X薬物(1000mg/kg体重)(餌に加え、6週間(D6H6群)と9週間(D9H9群)の間毎日給餌)を同時に与えた。ラットの肝臓がんの程度を様々な時点で分析した。対照群は全過程において、いずれの薬も投与しなかった。各実験群はラット10匹からなる。病理学的切片と染色の後、ヒドロキシプロリンの生化学分析によるアシストにより、肝線維症/肝臓がんの程度を判断した。肝臓のヒドロキシプロリン含有量の上昇を肝線維症の指標として用いた。ヒドロキシプロリン含有量を決定するために、各群のラットの肝臓を、様々な時点で集めた。次に、肝臓を薄片にし、α−SMA免疫染色分析を行った。α平滑筋アクチン(α−SMA)含有量の上昇も肝線維症の別の指標として用いた。9週目には、各群のマウスの肝臓を集め、α−SMA免疫染色を行った。肝細胞を、顕微鏡を使用して観察し、標識物を含む細胞の合計を計算した。
1.図12に示す通り、DENを連続して9週間投与した群(D9群)では、肝臓のヒドロキシプロリン含有量が有意に増加した。この結果は、DENが肝線維症を誘発したことを示す。しかし、BEL−Xを連続して給餌した実験群(D9H9群)では、ヒドロキシプロリン含有量が有意に減少した。この結果は、BEL−Xが化学物質DENによって誘発される肝線維症を予防したことを示す。
(2)化学物質DENによって誘発されるラットの肝線維症に対する薬物(BEL−X)の効果
実験のグルーピングおよび実験デザイン:肝線維症と肝臓がんを誘発するためにジエチルニトロソアミン(DEN)(100ppm、水中添加)を8週齢のウィスター系ラットに投与した。他の3群では、ラットにDENとBEL−X薬物(1000mg/kg体重)を同時に投与した。3〜6週(DEN−BEL−X 3−6)、6〜9週(DEN−BEL−X 6−9)および9〜12週(DEN−BEL−X 9−12)の3つの異なる群それぞれにBEL−Xを投与した。ラットの肝臓がんの程度を適切な時点で分析した。対照群(DEN)では、DEN投与の全過程において薬物を投与しなかった。各実験群は、ラット10匹からなる。肝線維症/肝臓がんの程度は、ヒドロキシプロリンの生化学分析によるアシストにより、視覚的方法により判断した。肝臓のヒドロキシプロリン含有量の上昇を肝線維症の指標として用いた。ヒドロキシプロリン含有量を決定するために各群のラットの肝臓を、12週目に集めた。
1.図14に示す通り、DENを連続して9週間投与した非処理群(DEN)では、肝臓内のヒドロキシプロリン含有量は有意に増加した。この結果は、DENが肝線維症を誘発したことを示す。これに対して、BEL−X群(DEN−BEL−X 3−6とDEN−BEL−X 6−9)への投与初期段階ではヒドロキシプロリン含有量が有意に減少した。この結果は、BEL−Xが化学物質DENによって誘発される肝線維症を回復させたことを示す。
化学物質DENによって誘発される肝線維症のラットの生存率に対する薬物(BEL−X)の効果
実験のグルーピングおよび実験デザイン:8週齢ウィスター系ラットにジエチルニトロソアミン(DEN)(50ppm、水中添加)を10.5週間投与し、肝線維症と肝臓がん(B群)を誘発した。DENとBEL−X薬物(1000mg/kg体重)(餌に加え、それぞれ0〜10.5週(C群)、3〜10.5週(D群)、および6〜10.5週(E群)の間毎日給餌)を同時に与えた。DENの投与を止めて3週間後にBEL−Xを給餌した(F群)。ラットの肝臓がんの程度を適切な時点で分析した。対照群(A群)では、全過程において薬を投与しなかった。実験の間、死亡した動物を記録した。ノンパラメトリック統計により各群の生存率を分析した。
1.図15に示すように、各群の13.5週目(94日目)の生存率を分析した結果、DENのみ投与したB群において、生存率はわずか40%程度であった。これに対して、様々な時期にBEL−Xを投与したものの生存率は80%を超えていた。この結果は、BEL−Xが肝線維症と肝臓がんを発症したラットの生存率を効果的に改善したことを示す。
(1)DEN障害を受けた肝臓について肝切除後の再生に対する薬物(BEL−X)の効果
実験のグルーピングおよび実験デザイン:8週齢ウィスター系ラットにジエチルニトロソアミン(DEN)(100ppm、水中添加)を9週間投与し、肝線維症と肝臓がん(非薬物投与群)を誘発させた。処理ラットには6〜9週間、BEL−X薬物を同時に給餌した(高用量BEL−X群(1000mg/kg体重)と低用量BEL−X群(250mg/kg体重)に分類される)。薬物の投与完了後、9週目に肝葉の50%を切除した。2日後に、肝臓試料を集めて薄片化し、HE染色を行った。次に肝再生の根拠として、肝細胞の有糸分裂を顕微鏡で観察した。肝細胞の有糸分裂を以下のようにして計算した。各ラットから少なくとも3つの薄片を得た。各薄片は10の領域を含む。有糸分裂細胞の数を400X拡大顕微鏡で数えた。最後に、各群のラットの有糸分裂細胞の数の平均値を得た。
1.表2に示す通り、化学物質DENによって肝線維症と肝臓がんを誘発した後、肝切除を行った結果、非薬物投与群のラットの肝臓の有糸分裂数(7.6±4.6)は、高用量または低用量のBEL−X薬物を3週間同時に投与したラットの肝臓の有糸分裂数(12±5.5または13.0±5.6)よりはるかに低かった。この結果は、化学物質DENの障害を受けた肝臓の肝再生を効果的に改善できることを示す。
(2)DEN障害を受けた肝臓について、肝切除後の再生に対する薬物(BEL−X)の効果
実験のグルーピングおよび実験デザイン:肝線維症と肝硬変(DEN群)を誘発するために、ジエチルニトロソアミン(DEN)(100ppm、水中添加)を8週齢ウィスター系ラットに9週間投与した。処理ラットにはBEL−X薬物(1000mg/kg体重)を6〜9週の間(BEL−X群)同時に投与した。対照群はDENとBEL−Xの非投与ラットである。薬物の投与完了後、核磁気共鳴画像法試験を行ない、9週目に肝葉の30%を切除した。DENとBEL−Xの非投与対照群で、同じ手術を行った。2週後に、第2回目の核磁気共鳴画像法試験を行い、ラットを屠殺した。実験の間、死亡した動物を記録した。手術後、各群のラットの摂餌時間および摂取量を観察した。各群のラットの生存率を計算した。
1.図17に示す通り、肝体積の再生率を判断した。対照群では、正常肝臓を有するラットの合計肝再生体積は、切除体積の92±11%であった。DEN群(肝硬変群)では、ラットの合計肝再生体積は切除体積の32±7%であった。BEL−X群(処理群)では、ラットの合計肝再生体積は切除体積の79±6%であった。BEL−X群(処理群)の肝再生の程度は、DEN群(肝硬変群)より有意に増加した。これに対して、対照群のものとは統計的差異はなかった。
Claims (10)
- 有効量のプロアントシアニジンと
薬学的に許容し得る担体または塩とを含有し、
前記プロアントシアニジンのモノマーユニットは下記化学式を有して、
肝線維症と肝臓がんの障害を受けた肝臓の再生を促進させることを特徴とする医薬組成物。
R1がOCH3のとき、R2はOHでR3はHであり、
R1がOHのとき、R2はHでR3はHであるか、
R1がOHのとき、R2はOHでR3はHであるか、または
R1がOHのとき、R2はOHでR3はOHであり、
かつR4は3−(α)−OH、3−(β)−OH、3−(α)−O−糖または3−(β
)−O−糖である。] - 前記プロアントシアニジンのモノマーユニットが互いにC4−C8結合、C4−C6結合、またはC2−C7結合を介して結合している請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記プロアントシアニジンの重合度が2〜30である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記プロアントシアニジンのモノマーユニットは、C2、C3またはC4においてRまたはSの光学異性体を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記プロアントシアニジンのモノマーユニットがフラボノイド化合物を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記フラボノイド化合物がカテキン、エピカテキン、エピアフゼレキン、ガロカテキン、ガロエピカテキン、エピガロカテキン、ガレート、フラボノール、フラバンジオール、ロイコシアニジンまたはプロシアニジンを含む請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記プロアントシアニジンのモノマーユニットがフラバン−3−オールを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記プロアントシアニジンが植物からの抽出物である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記植物が、ツツジ科、バラ科、マツ科、ブドウ科またはイラクサ科に属する植物を含む請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記イラクサ科に属する植物がナンバンカラムシを含む請求項9に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2011/072045 WO2012126178A2 (zh) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | 减缓肝癌恶化、改善肝功能、改善肝纤维化、改善肝硬化、改善肝发炎及促进受损肝脏再生之药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014508785A JP2014508785A (ja) | 2014-04-10 |
JP6166251B2 true JP6166251B2 (ja) | 2017-07-19 |
Family
ID=46879777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014500226A Active JP6166251B2 (ja) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | 障害を受けた肝臓の再生を促進させる医薬組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2689777B1 (ja) |
JP (1) | JP6166251B2 (ja) |
KR (2) | KR101981378B1 (ja) |
CN (1) | CN103442709B (ja) |
AU (1) | AU2011362905B2 (ja) |
CA (1) | CA2830616C (ja) |
DK (1) | DK2689777T3 (ja) |
ES (1) | ES2668785T3 (ja) |
NO (1) | NO2689777T3 (ja) |
PL (1) | PL2689777T3 (ja) |
RU (1) | RU2561688C2 (ja) |
SG (1) | SG193486A1 (ja) |
WO (1) | WO2012126178A2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140179774A1 (en) | 2012-12-26 | 2014-06-26 | Industrial Technology Research Institute | Methods for inhibition of shc-1/p66 to combat aging-related diseases |
CN104774909A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-07-15 | 江苏大学 | 一种原花青素诱导肝癌细胞自噬性死亡的分析方法及应用 |
WO2022080846A1 (ko) * | 2020-10-13 | 2022-04-21 | 서울대학교병원 | 플라본을 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2022205137A1 (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 贝尔克斯生技股份有限公司 | 高聚原花青素组合物及其应用 |
CN115010720B (zh) * | 2022-06-02 | 2023-08-11 | 中国科学院昆明植物研究所 | 中甸艾中倍半萜二聚体及其药物组合物与其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6713506B2 (en) * | 2000-10-11 | 2004-03-30 | University Of South Florida | Tea polyphenol esters and analogs thereof for cancer prevention and treatment |
CN1443533A (zh) * | 2002-03-07 | 2003-09-24 | 程彦杰 | 原花青素类化合物在用于制备解酒保肝产品方面的用途 |
TW200505468A (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-16 | Suntory Ltd | Agent for improving hepato-bililary dysfunction |
EP1718280A4 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-18 | Mars Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR CANCER TREATMENT |
US20070054868A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synergistic polyphenol compounds, compositions thereof, and uses thereof |
JP2008156265A (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Yamagata Prefecture | A型プロアントシアニジンオリゴマー画分及びその製造方法 |
JP2008195672A (ja) * | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Okayama Univ | 経口摂取用組成物及び経口摂取用組成物の製造方法 |
JP4822291B2 (ja) * | 2008-03-14 | 2011-11-24 | 財団法人宮崎県産業支援財団 | 肝線維化抑制剤 |
TWI370736B (en) * | 2008-12-31 | 2012-08-21 | Ind Tech Res Inst | Pharmaceutical composition for treating hepatitis b and heath food for inhibiting hepatitis b virus |
CN101822372A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 财团法人工业技术研究院 | 用以治疗b型肝炎的药学组合物与抑制b型肝炎病毒的保健食品 |
CN101507730B (zh) * | 2009-03-26 | 2011-01-26 | 复旦大学 | 表没食子儿茶素没食子酸酯与柔红霉素的组合物及其应用 |
-
2011
- 2011-03-22 EP EP11861553.3A patent/EP2689777B1/en active Active
- 2011-03-22 JP JP2014500226A patent/JP6166251B2/ja active Active
- 2011-03-22 KR KR1020167033543A patent/KR101981378B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-22 DK DK11861553.3T patent/DK2689777T3/en active
- 2011-03-22 CA CA2830616A patent/CA2830616C/en active Active
- 2011-03-22 KR KR1020137027665A patent/KR20140020966A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-22 CN CN201180069476.5A patent/CN103442709B/zh active Active
- 2011-03-22 SG SG2013069604A patent/SG193486A1/en unknown
- 2011-03-22 AU AU2011362905A patent/AU2011362905B2/en active Active
- 2011-03-22 NO NO11861553A patent/NO2689777T3/no unknown
- 2011-03-22 RU RU2013146602/15A patent/RU2561688C2/ru active
- 2011-03-22 WO PCT/CN2011/072045 patent/WO2012126178A2/zh active Application Filing
- 2011-03-22 ES ES11861553.3T patent/ES2668785T3/es active Active
- 2011-03-22 PL PL11861553T patent/PL2689777T3/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG193486A1 (en) | 2013-10-30 |
PL2689777T3 (pl) | 2018-08-31 |
AU2011362905B2 (en) | 2015-11-12 |
CA2830616C (en) | 2017-02-21 |
WO2012126178A2 (zh) | 2012-09-27 |
CN103442709B (zh) | 2018-10-19 |
CA2830616A1 (en) | 2012-09-27 |
EP2689777B1 (en) | 2018-03-28 |
NO2689777T3 (ja) | 2018-08-25 |
CN103442709A (zh) | 2013-12-11 |
KR20140020966A (ko) | 2014-02-19 |
WO2012126178A3 (zh) | 2012-11-22 |
AU2011362905A1 (en) | 2013-10-31 |
KR20160143868A (ko) | 2016-12-14 |
KR101981378B1 (ko) | 2019-05-22 |
JP2014508785A (ja) | 2014-04-10 |
EP2689777A4 (en) | 2014-09-17 |
EP2689777A2 (en) | 2014-01-29 |
ES2668785T3 (es) | 2018-05-22 |
RU2561688C2 (ru) | 2015-08-27 |
DK2689777T3 (en) | 2018-05-22 |
RU2013146602A (ru) | 2015-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Rawat et al. | An overview of natural plant products in the treatment of hepatocellular carcinoma | |
Suntres | Exploring the potential benefit of natural product extracts in paraquat toxicity | |
TWI331529B (ja) | ||
JP6166251B2 (ja) | 障害を受けた肝臓の再生を促進させる医薬組成物 | |
JP2020100657A (ja) | 肝臓の治療および肝臓の健康維持のための組成物、方法および医薬組成物 | |
RU2697670C9 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая силибин и экстракт корня пуэрарии | |
Wang et al. | Protective effects of Punica granatum (pomegranate) peel extract on concanavalin A-induced autoimmune hepatitis in mice | |
Yang et al. | Inhibitory effects of cocoa tea (Camellia ptilophylla) in human hepatocellular carcinoma HepG2 in vitro and in vivo through apoptosis | |
JP2010155840A (ja) | B型肝炎を治療するための医薬組成物およびb型肝炎ウイルス抑制効果を有する健康食品 | |
KR101887764B1 (ko) | 항비만성 팥 껍질 추출물의 추출방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항비만 조성물 | |
TWI458487B (zh) | 藥學組合物之用途 | |
EP2606883A1 (en) | Uses of n-Butylidenephthalide in Treating a Liver Injury and Improving Liver Function | |
CN108379495B (zh) | 高良姜提取物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝制剂中的用途 | |
US20130123204A1 (en) | Method for treating hepatitis b | |
Ghaffar et al. | The hematological and histological studies for the hepatoprotective-like effect of the hydromethanolic extract and the fractions of Viola serpens Wall. | |
JP2012131789A (ja) | 抗肝炎剤 | |
Bigoniya et al. | Hepatoprotective activity of luteolin from A. millefolium in CCl4 intoxicated rat model | |
A Al-Dabbagh et al. | The protective effect of Trigonella foenum-graecum L. seeds extract in high fat diet-streptozotocin induced hyperglycemic mice | |
Gomez-Zorita et al. | Isorhamnetin: Current knowledge and potential benefits for disease management | |
TW202000208A (zh) | 鳶尾黃酮苷及含有其的萃取物用於製備治療肺部炎症反應之藥物的用途 | |
JP2006514975A (ja) | 相乗的肝保護組成物およびその方法 | |
Mohsina Hamid et al. | Cardioprotective and antilipidemic effect of gemmo therapeutically treated Glycyrrhiza glabra against isoproterenol induced myocardial injury. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151125 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20151222 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20160219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170412 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170622 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6166251 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |