JP6148564B2 - 医療用放射線滅菌対応塩化ビニル樹脂組成物およびそれからなる医療用器具 - Google Patents

Description

本発明は、医療用放射線滅菌対応塩化ビニル樹脂組成物に関する。さらに詳しくは、γ線や電子線などの放射線を照射して滅菌する方法（以下、放射線滅菌と略すことがある。）に対し優れた耐亀裂性を有し、射出成形性にも優れ、そのため医療用輸液セット、医療用血液回路のジョイント部材や医療用容器に好適に用いることのできる医療用放射線滅菌対応塩化ビニル樹脂組成物に関する。

医療用部品は、（１）重金属等の溶出などによって人体に害を及ぼすことがないこと、（２）医療現場において使い勝手が良いこと、（３）使用時まで無菌性が保たれていること、（４）内部液の状況が確認できることなどが必要とされる。

近年、医療用部品の滅菌には、高度の滅菌ができること、及び梱包後の滅菌が可能であり、滅菌作業の迅速化やコスト低減を図ることができることから、コバルト６０などを線源とするγ線を用いる滅菌方法（以下、γ線滅菌と略すことがある。）や電子線を用いる滅菌方法などのいわゆる放射線滅菌が普及している。特にγ線滅菌は、γ線の透過力が大きいため、滅菌を均一に、ロット振れなく行うことができるので、広く普及している。ところがγ線滅菌には、照射された医療用部品に色調変化や亀裂を生じ易いという問題があった。

γ線滅菌により亀裂が生じるようなものに、γ線滅菌を適用できないのはもちろんであるが、医療用部品の場合は色調変化であっても、部品間違いなどの医療事故を誘発する原因になる可能性があるため、そのようなものにγ線滅菌を適用することは好ましくない。

現在、透析回路チューブ、カテーテル、血液バッグ、輸液バッグなどの軟質医療用部品には、軟質塩化ビニル系樹脂組成物が、多用されており、透析回路チューブ等の医療部品と接続して用いられる各種の医療用部品、例えば、注射器、チューブ連結部材、分岐バルブ、速度調節部品などの硬質医療用部品につても、材料学的に同系の材料、即ち硬質塩化ビニル系樹脂組成物を用いたい。

そのため硬質塩化ビニル系樹脂組成物の、放射線滅菌により色調変化や亀裂を生じるという問題の解決のため、いろいろな取組みがなされている（例えば、特許文献１）が、十分ではない。

特開２００７−２１３８号公報

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、医療用塩化ビニル樹脂組成物であって、放射線滅菌、特にγ線滅菌に対する耐亀裂性、耐変色性に優れ、射出成形性が良好であり、医療用材料に要求される溶出性試験において問題がなく、そのため医療用輸液セット、医療用血液回路のジョイント部材や医療用硬質容器などの医療用器具に好適に用いることのできる医療用塩化ビニル樹脂組成物を提供することである。

本発明者は、鋭意研究した結果、塩化ビニル樹脂の可塑剤としてテトラヒドロフタル酸ジエステルを用いると、上記目的が達成されることを見出した。

すなわち、本発明は、第一の発明によれば、
成分（ａ）塩化ビニル樹脂１００質量部、
成分（ｂ）テトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤１質量部以上２０質量部未満、
を含有することを特徴とする医療用塩化ビニル樹脂組成物が提供される。

第二の発明によれば、
上記成分（ｂ）が、炭素数６〜１３の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールを用いて合成されたものであることを特徴とする第一の発明に記載の医療用塩化ビニル樹脂組成物が提供される。

第三の発明によれば、
さらに成分（ｃ）シラン化合物を塩化ビニル樹脂１００質量部に対して０．１〜１５質量部含有することを特徴とする第一の発明または第二の発明に記載の医療用塩化ビニル樹脂組成物が提供される。

第四の発明によれば、
医療用輸液セット又は血液回路のジョイント部材又は医療用容器であって、
第一の発明から第三の発明のいずれか１に記載の医療用塩化ビニル樹脂組成物からなることを特徴とする医療用輸液セット又は血液回路のジョイント部材又は医療用容器が提供される。

本発明の塩化ビニル樹脂組成物は、放射線滅菌、特にγ線滅菌に対する耐亀裂性、耐変色性に優れ、射出成形性が良好であり、医療用材料に要求される溶出性試験において問題がなく、そのため医療用輸液セット、医療用血液回路のジョイント部材や医療用硬質容器などの医療用器具に好適に用いることができる。

本発明の組成物を構成する各成分について、説明する。

成分（ａ）「塩化ビニル樹脂」（必須成分）
本発明の成分（ａ）として用いる塩化ビニル樹脂は、−ＣＨ_２−ＣＨＣｌ−で表される基を有する全ての重合体を指し、塩化ビニルの単独重合体；塩化ビニル・酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル・（メタ）アクリル酸共重合体、塩化ビニル・（メタ）アクリル酸メチル共重合体、塩化ビニル・（メタ）アクリル酸エチル共重合体、塩化ビニル・マレイン酸エステル共重合体、塩化ビニル・エチレン共重合体、塩化ビニル・プロピレン共重合体、塩化ビニル・スチレン共重合体、塩化ビニル・イソブチレン共重合体、塩化ビニル・塩化ビニリデン共重合体、塩化ビニル・スチレン・無水マレイン酸三元共重合体、塩化ビニル・スチレン・アクリロニトリル三元共重合体、塩化ビニル・ブタジエン共重合体、塩化ビニル・イソプレン共重合体、塩化ビニル・塩素化プロピレン共重合体、塩化ビニル・塩化ビニリデン・酢酸ビニル三元共重合体、塩化ビニル・アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル・各種ビニルエーテル共重合体等の塩化ビニルと塩化ビニルと共重合可能な他のモノマーとの共重合体；後塩素化ビニル共重合体等の塩化ビニル単独重合体や塩化ビニル系共重合体を改質したもの；さらには塩素化ポリエチレン等の構造上塩化ビニル樹脂と類似の塩素化ポリオレフィンを包含する。

塩化ビニル樹脂は、数平均重合度が３００以上７０００以下であるのが好ましく、更には４００以上２０００以下の重合度を有していることが望ましい。

本発明の成分（ａ）としては、これらの塩化ビニル樹脂の１種又は２種以上の混合物を用いることができる。

成分（ｂ）「テトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤」（必須成分）
本発明の成分（ｂ）として用いるテトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤は、テトラヒドロフタル酸と脂肪族アルコールとのジエステルである。

上記成分（ｂ）の合成に用いる脂肪族アルコールとしては、炭素数６〜２８の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールが好ましい。より好ましくは炭素数６〜１３の脂肪族アルコールである。炭素数６〜２８、特に炭素数６〜１３の脂肪族アルコールを用いると、放射線滅菌に対する耐変色性、耐亀裂性が特に優れたものになる。

上記成分（ｂ）の合成に用いる脂肪族アルコールとしては、例えば、ヘプタノール、２−エチルヘキサノール、ｎ−オクタノール、イソノナノール、３，５，５−トリメチルヘキサノール、ｎ−デカノール、イソデカノール、ウンデカノール、ドデカノール、トリデシルアルコール、アルフォール６１０（ビスタケミカル・ファーイースト社製）、リネボール７９、同９１１（シェル化学社製）、ダイヤドール７９、同９１１、同１１、同１１３（三菱化成社製）、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール及びこれらのアルコールの反応により得られる二量化アルコール等をあげることができる。

テトラヒドロフタル酸と脂肪族アルコールとをエステル化反応させて、上記成分（ｂ）を得るために用いるエステル化触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、アルキル硫酸等の酸触媒、硫酸アルミニウム、フッ化リチウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化カルシウム、塩化鉄、リン酸アルミニウム等の金属塩、ＺｎＯ_２／Ｃ、ＳｎＯ、ＳｉＯ_２−ＴｉＯ_２、ＺｎＯ、Ｆｅ_２Ｏ_３、ヘテロポリ酸等の金属酸化物、Ａｌ_２Ｏ_３−ＫＯＨ−ＬｉＯＨ、Ａｌ_２Ｏ_３−ＮａＯＨ等のアルミナ−アルカリ複合系、モルデナイト、脱カチオン化Ｙゼオライト等の天然及び合成のゼオライト、ＳＯ_４ ^２−／ＺｎＯ_２、ＳＯ_４ ^２−／ＴｉＯ_２等の固体超酸、カチオン交換樹脂、アニオン交換樹脂等のイオン交換樹脂、テトラアルキルチタネート及びそのポリマー、Ｂｕ_２Ｓｎ（ＯＢｕ）ＯＢ（ＯＢｕ）_２、シュウ酸第１錫等の有機金属等が例示される。

エステル化反応完結後の後処理としては、特に限定されるものではないが、例えば過剰のアルコールを系内から留去し、中和、水洗行程を経て、最後に成分（ｂ）を精製する方法が挙げられる。又、特に精製をせず、過剰のアルコールを系外に留去するだけで、成分（ｂ）として用いることも可能である。

本発明の成分（ｂ）として用いるテトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤のＪＩＳ Ｋ２２８３に準拠し、３０℃において測定した粘度は、１５〜４０ｍＰａ・ｓが、放射線滅菌に対する耐亀裂性や耐変色性と耐溶出性の点で好ましい。

上記成分（ｂ）の配合量は、塩化ビニル樹脂１００質量部に対して、γ線滅菌に対する耐亀裂性や耐変色性、射出成型性、耐溶出性の観点から、１質量部以上である。好ましくは３質量部以上である。また剛性の観点から２０質量部未満である。好ましくは１８質量部以下である。１質量部未満では、γ線滅菌に対する耐亀裂性や耐変色性、射出成型性が不十分である。２０質量部以上では、医療用輸液セットのジョイント部材や医療用硬質容器として求められる剛性を保持できなくなり、例えば、輸液チューブがジョイント部材から抜けやすくなったり、容器の剛性が不足して開栓できなくなったりする。

成分（ｃ）「シラン化合物」（任意成分）
本発明で使用するシラン化合物は、アルコキシシラン化合物、クロロシラン化合物、アセトキシシラン化合物及びオルガノシラン化合物からなる群から選択される１種以上のシラン化合物である。

上記成分（ｃ）を、上記成分（ａ）１００重量部に対して、０．１〜１５重量部用いることにより、γ線滅菌に対する耐亀裂性や射出成型性を向上させることができる。より好ましくは１〜１０質量部である。

アルコキシシラン化合物としては、例えば、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、トリエチルメトキシシラン、トリエチルエトキシシランなどのモノアルコキシシラン化合物；ジメチルジメトキシシラン、ジエチルジメトキシシラン、ジメチルジエトキシシラン、ジフェニルジメトキシシラン、ジフェニルジエトキシシラン、メチルアミノエトキシプロピルジアルコキシシラン、Ｎ−（βアミノエチル）−γ−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシランなどのジアルコキシシラン化合物；メチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、γ−クロロプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、Ｎ−（β−アミノエチル）−γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−（フェニル）−γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、γ−（ポリエチレンアミノ）プロピルトリメトキシシラン、γ−ウレイドプロピルトリエトキシシラン、ヘプタデカフルオロデシルトリメトキシシラン、トリデカフルオロオクチルトリメトキシシラン、ビニルトリス（β−メトキシエトキシ）シラン、β−（３,４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシランなどのトリアルコキシシラン化合物；テトラメトキシシラン、テトラエトキシシランなどのテトラアルコキシシラン化合物などがあげられる。

アセトキシシラン化合物としては、例えば、ビニルトリアセトキシシランなどがあげられる。

クロロシラン化合物としては、例えば、トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン、メチルトリクロロシラン、ビニルトリクロロシラン、γ−クロロプロピルメチルジクロロシランなどがあげられる。

オルガノシラン化合物とは、前記アルコキシシラン化合物、アセトキシシラン化合物、クロロシラン化合物以外の、ケイ素原子に、アルキル基、ビニル基、（メタ）アクリル基、アリル基、酢酸メチル基などの基が直接結合しているシラン化合物を示すものであり、例えば、トリイソプロピルシラン、トリイソプロピルシリルアクリレート、アリルトリメチルシラン、トリメチルシリル酢酸メチルなどがあげられる。

これらのシラン化合物の中でも、γ線滅菌に対する耐変色性や耐亀裂性とその他の特性とのバランスから、モノアルコキシシラン化合物、ジアルコキシシラン化合物、トリアルコキシシラン化合物及びテトラアルコキシシラン化合物からなる群から選択される１種以上のアルコキシシラン化合物が好ましく、トリアルコキシシラン化合物およびテトラアルコキシシランがより好ましく、３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシランがさらに好ましい。

また、本発明においては、これらのシラン化合物を２種以上併用することも可能であり、特に限定されるものではない。

また、本発明の医療用塩化ビニル樹脂組成物には、任意成分として、医療用途向け硬質塩化ビニル樹脂に通常用いられる安定剤を配合してもよい。上記安定剤としては、例えば、有機スズ化合物、バリウム−亜鉛系およびカルシウム−亜鉛系の安定剤が挙げられる。発明の効果の観点から、好ましい安定剤は、有機スズ化合物である。安定剤の配合量は、成分（ａ）１００質量部に対して、０．１〜１０質量部が好ましい。

本発明の医療用塩化ビニル樹脂組成物は、成分（ａ）塩化ビニル樹脂、成分（ｂ）テトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤、及び、所望に応じて用いる任意成分を、単軸押出機、二軸押出機、ロール、ミキサー又は各種のニーダー等を使用し得る。好ましくは二軸押出機を用い、樹脂温度１５０〜１８０℃で溶融混練することにより得られる。

以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。

実施例１〜１３、比較例１〜６
表１〜３の何れか１に示す量（質量部）の成分を、二軸押出機を用いて１５０〜１８０℃で溶融混練して塩化ビニル樹脂組成物を製造した。以下の試験１〜４を行った。結果を表１〜３の何れか１に示す。

使用した原材料
成分（ａ）塩化ビニル樹脂
成分（ａ−１）：
製造会社：株式会社カネカ
種類： ポリ塩化ビニル
平均重合度：７００

成分（ｂ）テトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤
成分（ｂ−１）：
製造会社：新日本理化株式会社
商品名：ＤＯＴＰ
種類：テトラヒドロフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＴＰ）
粘度：２７ ｍＰａ・ｓ（ＪＩＳ Ｋ２２８３に準拠し、温度３０℃において測定）
ＣＡＳ Ｎｏ．２９１５−４９−３

成分（ｂ’）テトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤以外の可塑剤（比較成分）
比較成分（ｂ’−１）：
製造会社：株式会社ジェイプラス
商品名：ＤＯＰ
種類：ジ（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）

比較成分（ｂ’−２）：
製造会社：花王株式会社
商品名：ＴＯＴＭ
種類：トリメリット酸２−エチルヘキシル（ＴＯＴＭ）

比較成分（ｂ’−３）：
製造会社： 株式会社ジェイプラス
商品名：ＤＯＡ
種類：ジ（２−エチルヘキシル）アジペート（ＤＥＨＡ）

比較成分（ｂ’−４）：
製造会社： ＢＡＳＦジャパン株式会社
商品名：Ｈｅｘａｍｏｌｌ^Ｒ ＤＩＮＣＨ
種類：ジイソノニルシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤＩＮＣＨ）

成分（ｃ）シラン化合物
成分（ｃ−１）： トリアルコキシシラン化合物
製造会社：東レダウコーニングシリコン株式会社
商品名： Ｚ−６０３６
種類：３ − メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン

成分（ｃ−２）： トリアルコキシシラン化合物
製造会社：東レダウコーニングシリコン株式会社
商品名： Ｚ−６５１９
種類：ビニルトリエトキシシラン

成分（ｃ−３）： テトラアルコキシシラン化合物
製造会社：東レダウコーニングシリコン株式会社
商品名： Ｚ−６６９７
種類：テトラエトキシシラン

成分（ｄ）その他の任意成分１（安定剤）
成分（ｄ）：ジオクチル錫ジメルカプト系安定剤
製造会社：株式会社ＡＤＥＫＡ
商品名： アデカスタブ４６５
種類： ジオクチル錫ジメルカプト

成分（ｅ）その他の任意成分２（滑材）
成分（ｅ−１）： ポリエチレンワックス系滑材
製造会社：三井化学株式会社
商品名： ハイワックス４２０２Ｅ
種類：ポリエチレンワックス

成分（ｅ−２）： モンタン酸系滑材
製造会社：クラリアントジャパン株式会社
商品名： リコワックスＯＰ
種類：モンタン酸部分鹸化エステル

評価方法
１．射出成形性
型締圧１２０トンの射出成形機を用い、幅１０ｍｍ×長さ８０ｍｍ×厚さ２ｍｍの試験片を下記の成形条件で成形した。
成形温度 １８０℃
金型温度 ４０℃
射出速度 ５０ｍｍ／秒
射出圧力 １４００Ｋｇ／ｃｍ^２
保圧圧力 ４００〜１４００Ｋｇ／ｃｍ^２
射出時間 １０秒
冷却時間 ４５秒
続いて、得られた試験片について、フローマークやウェルドマークの有無を、目視観察し、以下の基準で評価した。
◎：フローマーク及びウェルドマークは認められない
○：フローマーク又はウェルドマークがわずかに認められる
△：フローマーク及びウェルドマークが認められる
×：甚だしいフローマーク及びウェルドマークが認められる

２．耐放射線亀裂性
上記射出成形性と同様にして作成した幅１０ｍｍ×長さ８０ｍｍ×厚さ２ｍｍの試験片についてコバルト６０を線源とするγ線を４０ＫＧｙ照射した後の亀裂有無を目視観察した。

３．耐放射線変色（ΔＹＩ）
（１）得られた塩化ビニル樹脂組成物からテストロールを用いてシートを作成し、これを更にプレス装置を用いて２ｍｍ厚プレスシートに成形してテストサンプルとした。テストサンプルは２片用意した。
（２）得られたテストサンプルについて、照射前の黄色度（ＹＩ値）をＪＩＳ
Ｋ７１０５に準拠し、コンピュータカラーマッチングシステム〔住化カラー（株）製〕を用いて測定した。
（３）次いで、上記テストサンプルの一つはコバルト６０を線源とするγ線を２０ＫＧｙ照射した。もう一つは４０ＫＧｙ照射した。テストサンプルの着色黄変は、照射後も徐々に進行する為、色が安定化するまで照射後サンプルを恒温恒湿の条件下（２３℃、５０％相対湿度）で３日間静置した。
（４）その後、照射後サンプルのＹＩ値を上記と同じ方法で測定して、各々の照射後ＹＩ値を求めた。変色度の評価指標として、下記式で定義した黄変度（ΔＹＩ値）を各々計算した。
ΔＹＩ値＝（照射後ＹＩ値）−（照射前ＹＩ値）

４．耐放射線溶出性
（１）テストサンプルは、上記の３．耐放射線変色（ΔＹＩ値）の測定と同じ方法で作成したものを用いた。
（２）γ線を照射前のテストサンプルと、コバルト６０を線源とするγ線を４０ＫＧｙ照射後のテストサンプルについて、日本医療器材協会が定めた医療用プラスチック試験規格の塩化ビニル樹脂コンパウンドI規格に準拠し、ΔｐＨと紫外吸収スペクトルを測定した。
（３）即ち、テストサンプルを３ｍｍ四方に裁断し、所定量精秤して硬質ガラス製容器に投入し、１２１℃で１時間加熱抽出した。前記抽出液を所定量精秤し、試験液を作成した。またテストサンプルを投入しなかったこと以外は上記と同様の操作を行い、ブランクを作成した。
（４）上記で得た試験液の水素イオン指数（ｐＨ）とブランクの水素イオン指数（ｐＨ）を測定し、その差（ΔｐＨ）を計算した。
（５）また上記で得た試験液の波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸収スペクトルの吸光度の最大値と、ブランクの波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸収スペクトルの吸光度の最大値を測定し、その差（ΔＵＶ）を計算した。
（６）上記のようにしてγ線を照射前のテストサンプルのΔｐＨとΔＵＶ、及びγ線を４０ＫＧｙ照射後のテストサンプルのΔｐＨとΔＵＶを求めた
（７）ΔｐＨについては、照射前、照射後の何れも１．５以下を合格と判断した。
（８）ΔＵＶについては、照射前、照射後の何れも０．１以下を合格と判断した。

５．落下試験
（１）上記で得た塩化ビニル樹脂組成物を用い、内径６ｍｍ、肉厚２ｍｍ（外径１０ｍｍ）、長さ５０ｍｍの略円筒形のジョイント部材を、射出成型機を使用して作成した。
（２）次に、軟質塩化ビニル樹脂組成物製の外径６ｍｍ、肉厚１ｍｍ、長さ１ｍのチューブを２本用意し、上記で得たジョイント部材両端のジョイント部に、各１本、１０ｍｍ差し込んで接続した。
（３）続いて、一方のチューブの非接続端を高さ２４０ｃｍの天井に固定し、他方のチューブの非接続端を手で把持して、上記接続体を天井に沿って略緊張状態に伸ばした後、他方のチューブの非接続端を手から離して上記接続体を落下させた。
（４）上記試験を１０回繰返し、下記の基準で評価した。
〇：チューブがジョイントから抜けることは、１回もない
×：１０回中、１〜３回、チューブがジョイントから抜けた
××：１０回中、４回以上、チューブがジョイントから抜けた

表１および表２に示すように、実施例の本発明の組成物は、γ線滅菌に対し優れた部材の耐亀裂性、耐変色性を示し、優れた射出成形性を有し、医療用材料に要求される溶出性試験において問題を生じない。これに対して比較例１、３〜６は、γ線滅菌に対する部材の耐亀裂性、耐変色性、射出成形性、医療用材料に要求される溶出性試験の少なくとも何れか一つが劣った。

比較例２は、可塑剤の配合量が多いため、ジョイント部材として必要な剛性が不足し、落下試験に劣った。

Claims (2)

1. 成分（ａ）塩化ビニル樹脂１００質量部；
   成分（ｂ）テトラヒドロフタル酸ジエステル系可塑剤１質量部以上２０質量部未満；及び、
   成分（ｃ）シラン化合物０．１〜１５質量部；
   を含有し、ここで上記成分（ｂ）が、炭素数６〜１３の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールを用いて合成されたものであることを特徴とする医療用放射線滅菌対応塩化ビニル樹脂組成物。
   
2. 医療用輸液セット又は血液回路のジョイント部材又は医療用容器であって、請求項１に記載の医療用放射線滅菌対応塩化ビニル樹脂組成物からなることを特徴とする医療用輸液セット又は血液回路のジョイント部材又は医療用容器。