JP6139682B2 - 選択的t細胞抑制剤および抗リンパ性悪性腫瘍薬のためのn−アシルヒドラゾン誘導体 - Google Patents
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Description
移植分野の重要な課題は、移植片拒否反応につながる免疫反応を抑制することにある。そのため、移植片に特異的な免疫反応を選択的かつ効果的に調節できる免疫抑制薬の開発が、移植成功率を高めるための重要な課題である。T細胞は、移植拒否反応を防ぐための主要なターゲットであり、大部分の免疫抑制薬がT細胞応答を抑制するために臨床的に使用されている。
同種造血幹細胞移植(HSCT)は、各種の悪性血液疾患および免疫不全疾患のための最も効果的かつ永久的な治療方法であり、全世界的に一年に約20,000名以上の患者の治療に使用されている(Center for International Blood and Marrow Transplant Researchによる報告)。近年、HSCTは、自己免疫疾患、固形癌、臓器移植分野にも適用が試されている。過去20年間、同種造血幹細胞移植の飛躍的な発展(例えばHLA確認技術および新たな免疫抑制剤の開発等)があったにもかかわらず、ドナーT細胞によって発生する合併症である移植片対宿主病(GVHD)は依然として移植後の死亡率の主要原因として残っている。主に、移植後100日以前に発生する急性GVHD(グレードII〜IV)は、血縁間HLA一致の場合は患者の25〜60%、非血縁の場合は患者の45〜70%以上に表れ、発病患者(グレードIII〜IV)の70%以上が死亡する。急性GVHDの発生は、三段階で起こる。一つ目の段階では、移植前の高用量化学療法と全身放射線処置によって生成された炎症誘発性因子(TNF-αおよびLPS)が末梢リンパ系器官の樹状細胞を活性化させる。二つ目の段階では、活性化した樹状細胞によって同種抗原特異的T細胞が増殖し、エフェクター細胞に分化する。最後の段階では、同種抗原特異的エフェクターT細胞が主要ターゲット臓器である消化管(gut)、肝臓(liver)、皮膚(skin)に移動し、組織に炎症による損傷を引き起こす。
多発性硬化症(multiple sclerosis)は、中枢神経系(CNS)炎症疾患であってミエリン(myelin)由来抗原に反応するT細胞によって発生する自己免疫疾患(autoimmune disease)である。発病初期は、再発-寛解パターン(relapse-remitting pattern)を見せるが、漸進的に脳脊髄病変が蓄積されて二次性進行型(secondary progressive)多発性硬化症に進行する。脳脊髄病変の蓄積は、視力喪失、平衡および運動障害、言語および感覚障害、下肢麻痺、性機能障害、および排尿排便障害等として表れ、蓄積が深刻になると全身麻痺に至ることになる。
リンパ性悪性腫瘍(lymphoid malignancy)は、骨髄(bone marrow)およびリンパ組織(lymphoid tissue)に存在するリンパ系細胞(B 細胞, T 細胞, NK /T 細胞)の腫瘍を意味し、白血病(leukemia)、リンパ腫(lymphoma)、そして多発性骨髄腫(multiple myeloma)に大きく分けられる。リンパ性白血病は、骨髄において未成熟リンパ球が癌細胞に変わって組織に蓄積され、血流を通じて全身に広がる血液腫瘍である。急性リンパ性白血病と慢性リンパ性白血病に大きく分けられる。リンパ腫はリンパ組織内リンパ球が癌細胞に変わって組織に蓄積され、末梢血液および骨髄に広がる血液腫瘍である。ホジキンリンパ腫(hodgkin`s lymphoma)と非ホジキンリンパ腫(non-hodgkin`s lymphoma)に分けられる。多発性骨髄種(multiple myeloma)は、末梢リンパ組織において形質細胞(plasma cell)が癌細胞に変わった後、骨髄に蓄積される血液腫瘍である(参照: J Clin Invest. 2012;122:3396-3397(非特許文献12); Blood. 1994;84:1361-1392(非特許文献13); Lancet. 2012;380:848-857(非特許文献14))。
[式1]
式中、
Aは、N-H、O、またはSであり;
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して存在しないか、-H、-CF3、-F、-Br、-Cl、シアニド、-CH2OH、-(CO)NH2、-(C1-C6)アルキル、-(C1-3)アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む、4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり(該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、-H、-ハロゲン、およびアミンから選択される少なくとも1つの置換基を有する);
Pは、-H、-(C1-C3)OH、-(C1-C6)アルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、
であり;かつ
Bは、下記:
からなる群から選択され、
式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、C、N、またはSであり、かつ
R6およびR7は、それぞれ独立して存在しないか、-H、-Br、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C3)OH、
である。
Aは、N-H、O、またはSであり;
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、Cであり;
R2およびR4は、Hであり;
R1、R3、およびR5は、それぞれ独立して、-H、-F、-Br、-Cl、メチル、エチル、-CH2OH、シアニド、-NH2、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
Pは、-H、メチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、
であり;かつ
Bは、下記:
からなる群から選択され、
式中、XおよびYは、Cであり、
Zは、Nであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、-H、メチル、または-CH2CH2OHである。
化合物065
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物092
(E)-N'-((1H-インドール-5-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物108
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物109
(E)-N'-((1H-インドール-2-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物112
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物133
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物135
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド;
化合物137
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物139
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物146
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物147
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
化合物149
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物155
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物156
(E)-N'-((1H-インドール-3-イル)メチレン)-2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物157
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物158
(E)-N'-((1H-インドール-3-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
化合物159
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
化合物164
(E)-2-(メシチルオキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチレン)アセトヒドラジド;
化合物177
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物180
(E)-N'-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物182
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物183
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物184
(E)-N'-((1H-インドール-5-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物187
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
化合物195
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物217
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物218
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物227
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物228
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物229
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物232
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物233
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-(ヒドロキシメチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物236
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
化合物237
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物238
(E)-(2-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
化合物243
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-アセチル-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物244
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-N-(ヒドロキシメチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物245
(E)-(2-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 4-(モルフォリノメチル)ベンゾエート;
化合物252
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチルアセテート;
化合物258
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物259
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物260
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物272
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 4-(モルフォリノメチル)ベンゾエート;
化合物311
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物312
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物313
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物314
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物317
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物319
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
化合物320
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物322
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物323
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物329
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
化合物331
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
化合物332
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物333
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物336
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物337
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物343
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-((2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
化合物344
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物346
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物375
(E)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチレン)アセトヒドラジド;
化合物378
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物379
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
化合物380
(E)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチレン)アセトヒドラジド;および
化合物457
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド。
化合物065
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物108
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
化合物229
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;および
化合物457
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド。
[本発明1001]
下記式1の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩:
[式1]
式中、
Aは、N-H、O、またはSであり;
Q 1 、Q 2 、Q 3 、Q 4 、およびQ 5 は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、およびR 5 は、それぞれ独立して存在しないか、-H、-CF 3 、-F、-Br、-Cl、シアニド、-CH 2 OH、-(CO)NH 2 、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 - 3 )アルコキシ、-NH 2 、-N(CH 3 ) 2 、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む、4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり(該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、-H、-ハロゲン、およびアミンから選択される少なくとも1つの置換基を有する);
Pは、-H、-(C 1 -C 3 )OH、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(CO)(C 1 -C 6 )アルキル、
であり;かつ
Bは、下記:
からなる群から選択され、
式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、C、N、またはSであり、かつ
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立して存在しないか、-H、-Br、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 3 )OH、
である。
[本発明1002]
Aは、N-H、O、またはSであり;
Q 1 、Q 2 、Q 3 、Q 4 、およびQ 5 は、Cであり;
R 2 およびR 4 は、Hであり;
R 1 、R 3 、およびR 5 は、それぞれ独立して、-H、-F、-Br、-Cl、メチル、エチル、-CH 2 OH、シアニド、-NH 2 、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
Pは、-H、メチル、-CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OH、
であり;かつ
Bは、下記:
からなる群から選ばれ、
式中、XおよびYは、Cであり、
Zは、Nであり、
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立して、-H、メチル、または-CH 2 CH 2 OHである、
本発明1001の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
[本発明1003]
下記の化合物からなる群から選択された本発明1001の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩:
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-5-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-2-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-3-イル)メチレン)-2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-3-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
(E)-2-(メシチルオキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチレン)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-5-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-(ヒドロキシメチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-アセチル-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-N-(ヒドロキシメチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 4-(モルフォリノメチル)ベンゾエート;
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチルアセテート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 4-(モルフォリノメチル)ベンゾエート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-((2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチレン)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチレン)アセトヒドラジド;および
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド。
[本発明1004]
下記の化合物からなる群から選択された本発明1003の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩:
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;および
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド。
[本発明1005]
本発明1001または1002の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1006]
T細胞活性の抑制に関連する疾患の予防または治療のために使用される、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1007]
前記疾患が、造血幹細胞移植もしくは臓器移植後の移植片対宿主病(GVHD)、多発性硬化症、または関節リウマチである、本発明1006の薬学的組成物。
[本発明1008]
リンパ性悪性腫瘍の治療のために使用される、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1009]
リンパ性悪性腫瘍が、Tリンパ性白血病、Bリンパ性白血病、NK白血病、NKT白血病、多発性骨髄腫、Tリンパ腫、またはBリンパ腫である、本発明1008の薬学的組成物。
化合物1-1とメチルブロモアセテートをアセトニトリルに溶かし、セシウムカーボネートを加えて攪拌する。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過してセシウムカーボネートを除去し、減圧濃縮して精製し化合物1-2を得る。
化合物1-2とヒドラジン一水和物をエタノールに溶かし、化合物を攪拌する。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して精製し化合物1-3を白色固体として得る。
化合物1-3とアルデヒド化合物をエタノールに溶かした後、攪拌する。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮してエタノールを除去し、精製して化合物1-4を得る。
ステップ1. メチル2-(o-トシルオキシ)アセテートの合成:
o-クレゾール(5g, 46.24mmol)をジメチルホルムアミドに溶かし、メチルブロモアセテート(7.1g, 46.24mmol)と炭酸カリウム(19g, 138.42mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得たメチル 2-(0-トシルオキシ)アセテートを追加精製過程を経ずに次の反応に使用した。
メチル 2-(o-トシルオキシ)アセテート(8.3g, 46.24mmol)に過量のヒドラジン一水和物を加え、90℃で10分間攪拌した。反応完了後、これに水を加えて生成される固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して2-(o-トシルオキシ)アセトヒドラジドを白色固体として得た。
2-(o-トシルオキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.55mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.08g, 0.55mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、ヘキサンを加えて生成される固体をろ過しジエチルエーテルで洗浄して化合物013を白色固体として得た。
2-(o-トシルオキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.55mmol)と1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.08g, 0.55mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、溶媒を除去し、ヘキサンとエチルアセテートを加えて生成される固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して化合物014を白色固体として得た。
2-(o-トシルオキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.55mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.101g, 0.67mmol)をEtOHに溶かした後、90℃で18時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮し、生成された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して化合物034を得た。
ステップ1. メチル 2-(メシチルオキシ)アセテートの合成:
2,4,6-トリメチルフェノール(1g, 7.3mmol)をジメチルホルムアミドに溶かし、メチルブロモアセテート(1.1g, 7.3mmol)と炭酸カリウム(3g, 22mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-(メシチルオキシ)アセテート(1.5g 100%)を得た。
メチル 2-(メシチルオキシ)アセテート(1.5g, 7.3mmol)をテトラヒドロフランに溶かしてヒドラジン一水和物(5.16g, 103mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物に水を加え、ろ過した。濾過物を水とジエチルエーテルで洗浄して2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(1.36g, 89%)を白色固体として得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.48mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.08g, 0.53mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、ヘキサンを加えて生成される固体をろ過してエタノールで洗浄し化合物065(58mg, 36%)を白色固体として得た。
ステップ1. メチル2-(o-トルイジノ)アセテートの合成:
o-トルイジン(1g, 9.3mmol)をジメチルホルムアミドに溶かし、メチルブロモアセテート(1.3g, 9.3mmol)と炭酸カリウム(3.9g, 28mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮してメチル 2-(o-トルイジノ)アセテートを得て次の反応に使用した。
メチル2-(o-トルイジノ)アセテート(1.7g, 9.3mmol)をテトラヒドロフランに溶かしてヒドラジン一水和物(5.16g, 103mmol)を加え、化合物を室温で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(o-トルイジノ)アセトヒドラジド(0.3g, 18%)を黄色液体として得た。
2-(o-トルイジノ)アセトヒドラジド(0.12g, 0.67mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.12g, 0.803mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮し、生成された固体をろ過してジエチルエーテルで洗浄して褐色の化合物083(58mg, 5%)を得た。
2-(o-トシルオキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.56mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.97g, 0.67mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮して生成される固体濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物100(0.04g, 47%)を得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(0.12g, 0.57mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.1g, 0.69mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で一晩攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮して生成される固体濃縮物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)と再結晶(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)により精製して化合物108(0.03g, 16%)を得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(0.12g, 0.57mmol)と1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.1g, 0.69mmol)をエタノールに溶かした後、90℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮して生成される固体濃縮物をカラムクロマトグラフィーと再結晶により精製して化合物109(0.07g, 36%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール(3.0g, 14.9mmol)とメチルブロモアセテート(1.55mL, 16.4mmol)をアセトニトリルに溶かし、セシウムカーボネート(14.6g, 44.8mmol)を加え、室温で一日攪拌した。反応完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮して精製せずにメチル 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(4.1g, 100%)を得た。
メチル2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(4.1g, 14.9mmol)とヒドラジン一水和物(0.87mL, 17.9mmol)をエタノールに溶かした後、一日還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣濃縮物を乾燥、精製して2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(2.5g, 51%)を白色固体として得た。
2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.18g, 0.66mmol)とインドール-4-カルボキシアルデヒド(0.11g, 0.73mmol)をエタノールに溶かした後、一晩還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣濃縮物を乾燥、精製して化合物112(52mg, 20%)を白色固体として得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
2,6-ジメチルフェノール(3.0g, 24.6mmol)とメチルブロモアセテート(2.57mL, 27.0mmol)をアセトニトリルに溶かし、セシウムカーボネート(24.0g, 73.7mmol)を加え、室温で一日攪拌した。反応完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して精製せずにメチル 2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(4.77g, 100%)を得た。
メチル2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(4.77g, 24.6mmol)とヒドラジン一水和物(1.43mL, 29.4mmol)をエタノールに溶かした後、一日還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣濃縮物を乾燥、精製して2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(2.2g, 46%)を白色固体として得た。
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.52mmol)とインドール-4-カルボキシアルデヒド(82.2mg, 0.57mmol)をエタノールに溶かした後、一晩還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣濃縮物を、乾燥、精製して化合物118(71.6mg, 43%)を白色固体として得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)アセテートの合成:
2,6-ジイソプロピルフェノール(10g, 56.1mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(8.5g, 56.1mmol)とセシウムカーボネート(37g, 112.4mmol)を加え、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮してメチル2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)アセテート(14g, 100%)を得て次の反応に使用した。
2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)アセテート(14g, 56.1mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(2.5g, 56.1mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)アセトヒドラジド(8.8g, 62%)を得た。
2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.399mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.07g, 0.479mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物121(0.03g, 20%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシ)アセテートの合成:
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(10g, 45.4mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(7g, 45.4mmol)とセシウムカーボネート(30g, 91mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮してメチル 2-(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシ)アセテート(13.3g, 100%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシ)アセテート(13.3g, 45.4mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(2.3g, 45.4mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(6g, 45%)を得た。
2-(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.342mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.07g, 0.41mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄して化合物127(0.025g, 18%)を得た。
2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.37mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.11g, 0.74mmol)をエタノールに溶かした後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して生成された結晶固体をろ過してエタノールで洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物133を得た。
ステップ1. メチル 2-(メシチルアミノ)アセテートの合成:
2,4,6-トリメチルベンゼンアミド(10g, 74mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(11.3g, 74mmol)とセシウムカーボネート(48g, 148mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮してメチル 2-(メシチルアミノ)アセテート(15.3g, 100%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(メシチルアミノ)アセテート(15.3g, 74mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(3.7g, 74mmol)を加えた後、100℃で16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た固体化合物をろ過して2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド(3.9g, 25%)を得た。
2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.48mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.084g, 0.58mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得た化合物を減圧濃縮した。生成された結晶固体をろ過して化合物135(0.089g, 55%)を得た。
2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.48mmol)と1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.084g, 0.58mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得た化合物を減圧濃縮した。生成された結晶固体をろ過して化合物136(0.06g, 37%)を得た。
ステップ1. 2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジドの合成:
2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.5g, 1.8mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)とジメチルホルムアミドに溶かし、ピリジン-2-イルボロン酸(0.27g, 2.2mmol)とPd(dppf)Cl2(0.074g, 0.055mmol)、炭酸ナトリウム(0.58g, 5.5mmol)を加え、マイクロ波反応器で120℃で15分間反応を行った。反応完了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.34g, 69%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.37mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.11g, 0.74mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体化合物をろ過して化合物137(0.09g, 61%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.37mmol)と1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.11g, 0.74mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体化合物をろ過して化合物138(0.08g, 46%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.37mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.11g, 0.74mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物139(0.1g, 52%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2-(ピリジン-3-イル)フェノール(化合物6-6)(0.25g, 1.4mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.15g, 1.4mL)と炭酸カリウム(0.6g, 0.4mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮してメチル2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート(0.35g, 100%)を得て次の反応に使用した。
メチル2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート(0.32g, 1.3mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.078g, 1.56mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 31%)を得た。
2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.41mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.072g, 0.49mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得た化合物を減圧濃縮した。生成された結晶固体をろ過して化合物146(0.030g, 20%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(メシチルチオ)アセテートの合成:
2,4,6-トリメチルベンゼンチオール(1.5g, 10mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(1.7g, 11mmol)と炭酸カリウム(3g, 2.2mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮してメチル 2-(メシチルチオ)アセテートを得て次の反応に使用した。
メチル 2-(メシチルチオ)アセテート(2.5g, 11mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.56g, 11mmol)を加えた後、100℃で16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド(1g, 41%)を得た。
2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.45mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.078g, 0.54mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得た化合物を減圧濃縮した。生成された結晶固体をろ過して化合物147(0.028g, 6.3%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノール(化合物6-3)(0.32g, 1.6mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.24g, 1.6mmol)とセシウムカーボネート(1g, 3.2mmol)を加えた後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセテート(0.44g, 100%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセテート(0.44g, 1.6mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.12g, 2.4mmol)を加えた後、100℃で12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.085g, 19%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.085g, 0.31mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.068g, 0.47mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体化合物をろ過して化合物149(0.06g, 70%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチルフェノール(化合物6-4)(0.27g, 1.24mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.12g, 1.24mmol)とセシウムカーボネート(0.81g, 2.3mmol)を加えた後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.28g, 70%)を得た。
メチル 2-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.28g, 1mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.06g, 1.2mmol)を加えた後、100℃で8時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して生成された固体をろ過して2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.31g, 100%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.080g, 0.28mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.061g, 0.41mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物152を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-クロロ-2,6-ジメチルフェノール(0.5g, 3.2mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.49g, 3.2mmol)とセシウムカーボネート(1.8g, 6.4mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮してメチル2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.4g, 55%)を得て次の反応に使用した。
メチル2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.5g, 2.2mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.13g, 2.6mmol)を加えた後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.22g, 44%)を得た。
2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.08g, 0.35mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.076g, 0.53mmol)をエタノールに溶かした後、12時間還流攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物155(0.063g, 51%)を得た。
2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.08g, 0.35mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.076g, 0.53mmol)をエタノールに溶かした後、12時間還流攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物156(0.03g, 24%)を得た。
2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.08g, 0.35mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.076g, 0.53mmol)をエタノールに溶かした後、12時間還流攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物157(0.043g, 34%)を得た。
2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.89mmol)と1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.155g, 1.1mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して生成された結晶固体をろ過して化合物158(0.035g, 11%)を得た。
2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.89mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.16g, 1.1mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得た化合物を減圧濃縮した。生成された結晶固体をろ過して化合物159(0.023g, 7.3%)を得た。
2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド(0.03g, 0.14mmol)と1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.03g, 0.16mmol)をジメチルスルホキシドと酢酸に溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで洗浄した後、減圧濃縮して得た濃縮物を再結晶して化合物180(0.002g, 3.3%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノール(化合物6-7)(0.7g, 3.51mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.54g, 3.51mmol)とセシウムカーボネート(2.3g, 7.02mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート(0.71g, 75%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート(0.71g, 2.63mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.13g, 2.63mmol)を加えた後、100℃で16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.71g, 100%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.74mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.13g, 0.88mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物182(0.1g, 34%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.74mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.13g, 0.88mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物183(0.14g, 47%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.74mmol)と1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.13g, 0.88mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物184(0.14g, 48%)を得た。
ステップ1. メチル2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2-メチルピリジン-3-オール(0.6g, 4.4mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.41mL, 4.4mmol)とセシウムカーボネート(1.7g, 5.3mmol)を加えた後、80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセテート(0.34g, 42%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセテート(0.34g, 1.1mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.14mL, 1.6mmol)を加えた後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をろ過して粗製(crude)状態の2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジドを得た。
2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.55mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.088g, 0.61mmol)をエタノールに溶かした後、3時間還流攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物187(0.14g, 82%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチルピリジン-3-オール(0.5g, 3.2mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.35mL, 3.9mmol)とセシウムカーボネート(1.25g, 3.9mmol)を加えた後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル2-(2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)アセテート(0.18g, 28%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)アセテート(0.18g, 0.9mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.05mL, 1.1mmol)を加えた後、3時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をエタノールで再結晶して2-(2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジドを得た。
2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.08g, 0.41mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.065g, 0.45mmol)をエタノールに溶かした後、3時間還流攪拌した。反応完了後、生成された固体を反応混合物からろ過によって収集し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物190(0.045g, 33%)を得た。
2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.065g, 0.33mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.053g, 0.36mmol)をエタノールに溶かした後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物191(0.088g, 82%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセテートの合成:
2-(トリフルオロメチル)フェノール(1g, 6.2mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.94g, 6.2mmol)とセシウムカーボネート(4g, 12mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮してメチル2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセテート(1.4g, 100%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセテート(1.4g, 6.2mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(2g, 40mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトヒドラジド(1.4g, 96%)を得た。
2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.85mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.13g, 0.85mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物192(0.27g, 88%)を得た。
2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.85mmol)と1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.13g, 0.85mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物193(0.18g, 43%)を得た。
2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.2g, 0.85mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.13g, 0.85mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物194(0.17g, 55%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2-クロロピリジン-3-オール(0.6g, 4.6mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.52mL, 9.26mmol)とセシウムカーボネート(1.8g, 5.6mmol)を加えた後、3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)アセテート(0.86g, 92%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)アセテート(0.4g, 1.98mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.1mL, 2.2mmol)を加えた後、12時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジドを得た。
2-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.49mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.086g, 0.59mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体化合物をろ過して化合物196(0.15g, 92%)を得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(0.10g, 0.48mmol)と1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(0.079g, 0.48mmol)をEtOHに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮し、生成された固体をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物205(0.058g, 36%)を得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(0.10g, 0.39mmol)とベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルバルデヒド(0.079g, 0.48mmol)EtOHに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、減圧濃縮し、生成された固体をカラムクロマトグラフィーと再結晶により精製して化合物206(0.11g, 65%)を得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(0.10g, 0.39mmol)と3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.089g, 0.42mmol)をジメチルスルホキシに溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物の温度を室温に下げ、水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、生成された固体をろ過して化合物211(0.078g, 45%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノール(化合物6-8)(0.12g, 0.6mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.092g, 0.6mmol)とセシウムカーボネート(0.2g, 0.6mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)アセテート(0.1g, 61%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)アセテート(0.1g, 0.37mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(0.13g, 2.63mmol)を加えた後、100℃で16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 100%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.06g, 0.22mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.032g, 0.22mmol)をエタノールに溶かした後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物217(0.04g, 45%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノール(化合物6-2)(0.2g, 1.1mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.16g, 1.1mmol)とセシウムカーボネート(0.35g, 1.1mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.18g, 64%)を得た。
メチル 2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.1g, 0.38mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(1g, 20mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.03g, 30%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.03g, 0.12mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.017g, 0.12mmol)をエタノールに溶かした後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物218(0.02g, 45%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノール(0.034g, 0.22mmol)をメタノールに溶かし、メチルブロモアセテート(0.034g, 0.22mmol)と炭酸カリウム(0.031g, 0.22mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮してメチル2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.04g, 80%)を得て次の反応に使用した。
メチル 2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(0.3g, 1.3mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(1g, 18mmol)を加えた後、60℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(0.25g, 83%)を得た。
2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.45mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(0.065g, 0.45mmol)をエタノールに溶かした後、100℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物227(0.05g, 32%)を得た。
2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.07g, 0.31mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.045g, 0.31mmol)をエタノールに溶かした後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物228(0.05g, 46%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(化合物7-2)(0.4g, 2.1mmol)をアセトニトリルに溶かし、メチルブロモアセテート(0.32g, 2.1mmol)とセシウムカーボネート(1.4g, 4.2mmol)を加えた後、16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(0.42g, 76%)を得た。
メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(0.18g, 0.68mmol)をEtOHに溶かしてヒドラジン一水和物(1g, 20mmol)を加えた後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 56%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(0.1g, 0.38mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.067g, 0.45mmol)をエタノールに溶かした後、16時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 2:1)で精製して化合物229(0.063g, 43%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(200mg, 1.4mmol)、メチルブロモアセテート(0.15mL, 1.4mmol)、およびセシウムカーボネート(500mg, 1.68mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、80℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をエチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮してメチル 2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(303mg, 99%)を得た。
メチル 2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(200mg, 0.91mmol)とヒドラジン(0.05mL, 1.0mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(180mg, 90%)を得た。
2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(92mg, 0.42mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(67mg, 0.46mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)により精製し、ヘキサン/エチルアセテートを用いて再結晶した後、ろ過して化合物237(31mg, 21%)を得た。
化合物108(100mg, 0.35mmol)とNBS(57mg, 0.35mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かした後、室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 2:1)で精製して化合物256(40mg, 32%)を得た。
2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.51mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(74mg, 0.51mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をテトラヒドロフランとヘキサンを用いて再結晶して化合物258(42mg, 26%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(200mg, 1.4mmol)、メチルブロモアセテート(0.15mL, 1.4mmol)、およびセシウムカーボネート(500mg, 1.68mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、100℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をエチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(516mg, 100%)を得た。
メチル 2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(423mg, 1.55mmol)とヒドラジン(0.08mL, 1.57mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(393mg, 93%)を得た。
2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(85mg, 0.31mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(45mg, 0.31mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をエタノールを用いて再結晶した後、ろ過して化合物259(50mg, 40%)を得た。
2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(85mg, 0.31mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(45mg, 0.31mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物260(60mg, 48%)を得た。
2-(o-トシルオキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.56mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(81mg, 0.56mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で6時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物279(50mg, 29%)を得た。
ステップ1. 1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-6-カルバルデヒドの合成:
1H-インドール-4-カルバルデヒド(1000mg, 6.89mmol)、水素化ナトリウム(360mg, 8.26mmol)、およびベンジルスルホニルクロリド(1mL, 6.89mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をエチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製して1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-6-カルバルデヒド(500mg, 25%)を得た。
2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド(30mg, 0.14mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(44mg, 0.16mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物280(30mg, 39%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルオキシ)アセテートの合成:
2,6-ジメチルピリジン-4-オール(300mg, 2.44mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.27mL, 2.93mmol)、およびセシウムカーボネート(2.4g, 7.32mmol)をアセトニトリル6mLに溶かした後、80℃で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 3:1)で精製してメチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセテート(200mg, 42%)を得た。
メチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルオキシ)アセテート(200mg, 1.03mmol)とヒドラジン(0.05mL, 1.13mmol)をEtOH 3mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(190mg, 79%)を得た。
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルオキシ)アセトヒドラジド(30mg, 0.15mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(22mg, 0.15mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物286(20mg, 41%)を得た。
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルオキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.51mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(74mg, 0.51mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、110℃で12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 2:1)で精製して化合物288(30mg, 18%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-フルオロ-2-メチルフェノール(500mg, 3.96mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.36mL, 3.96mmol)、およびセシウムカーボネート(1,9mg, 5.94mmol)をアセトニトリル8mLに溶かした後、90℃で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 3:1)で精製してメチル2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセテート(450mg, 57%)を得た。
メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセテート(400mg, 2.02mmol)とヒドラジン(0.12mL, 2.42mmol)をEtOH 4mLに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して 2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(280mg, 70%)を得た。
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.50mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(73mg, 0.50mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 2:1)で精製して化合物291(37mg, 23%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2-エチル-6-メチルピリジン-3-オール(500mg, 3.62mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.33mL, 3.62mmol)、およびセシウムカーボネート(1.78g, 5.43mmol)をアセトニトリル5mLに溶かした後、100℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 3:1)で精製してメチル 2-(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセテート(565mg, 70%)を得た。
メチル 2-(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセテート(400mg, 1.79mmol)とヒドラジン(0.1mL, 2.15mmol)をEtOH 4mLに溶かした後、90℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過して2-(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(242mg, 65%)を得た。
2-(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.50mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(73mg, 0.50mmol)をEtOH 3mLに溶かした後、90℃で4時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物293(46mg, 29%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イルオキシ)アセテートの合成:
2,6-ジメチルピリミジン-4-オール(300mg, 2.42mmol)、メチルブロモアセテート(0.22mL, 2.90mmol)、およびセシウムカーボネート(945mg, 2.90mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、80℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イルオキシ)アセテート(170mg, 36%)を得た。
メチル 2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イルオキシ)アセテート(170mg, 0.87mmol)とヒドラジン(0.05mL, 0.95mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イルオキシ)アセトヒドラジド(149mg, 88%)を得た。
2-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イルオキシ)アセトヒドラジド(57mg, 0.29mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(42mg, 0.30mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物301(20mg, 21%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)アセテートの合成:
2-tert-ブチル-4-メトキシフェノール(300mg, 1.67mmol)、メチルブロモアセテート(0.18mL, 2.00mmol)、およびセシウムカーボネート(653mg, 2.00mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、80℃で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)アセテート(259mg, 62%)を得た。
メチル2-(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)アセテート(259mg, 1.03mmol)とヒドラジン(0.06mL, 1.13mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド(231mg, 89%)を得た。
2-(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド(90mg, 0.36mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(57mg, 0.39mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物302(60mg, 44%)を得た。
2-(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド(90mg, 0.36mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(57mg, 0.39mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:2)で精製して化合物303(66mg, 48%)を得た。
ステップ1. メチル 2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセテートの合成:
3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(500mg, 4.58mmol)とメチルブロモアセテート(0.48mL, 5.04mmol)をアセトニトリルに溶かし、セシウムカーボネート(2.24g, 6.82mmol)を加えた後、室温で一日攪拌した。反応完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。この残渣濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 6/4)で精製してメチル 2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセテート(356mg, 43%)を得た。
化合物1-2(メチル 2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセテート, 356mg, 1.94mmol)とヒドラジン一水和物(0.19mL, 3.93mmol)をエタノールに溶かした後、一日還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣濃縮物を乾燥、精製して2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド(240mg, 67%)を白色固体として得た。
2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド(240mg, 1.32mmol)とインドール-6-カルボキシアルデヒド(211.6mg, 1.46mmol)をエタノールに溶かした後、一晩還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。この残渣濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; 塩化メチレン/メタノール, 10/1)で精製して化合物304(46mg, 11%)を褐色固体として得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-オール(化合物6-10)(100mg, 0.62mmol)、メチルブロモアセテート(0.07mL, 0.75mmol)、およびセシウムカーボネート(244mg, 0.75mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過および減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテート(128mg, 89%)を得た。
メチル2-(2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテート(128mg, 0.54mmol)とヒドラジン(0.03mL, 0.6mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で6時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセト-ヒドラジド(108mg, 84%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.43mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(70mg, 0.44mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 3:7)で精製して化合物310(60mg, 39%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(化合物7-3)(117mg, 0.66mmol)、メチルブロモアセテート(0.07mL, 0.79mmol)、およびセシウムカーボネート(258mg, 0.79mmol)をアセトニトリル2mLに溶かした後、100℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過および減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(141mg, 86%)を得た。
メチル 2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(141mg, 0.56mmol)とヒドラジン(0.03mL, 0.6mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(127mg, 90%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.28mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(45mg, 0.31mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物311(70mg, 67%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.28mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(45mg, 0.31mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物312(70mg, 67%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセテートの合成:
2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノール(化合物6-9)(100mg, 0.57mmol)、メチルブロモアセテート(0.04mL, 0.68mmol)、およびセシウムカーボネート(160mg, 0.68mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセテート(146mg, 100%)を得た。
メチル 2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセテート(146mg, 0.57mmol)とヒドラジン(0.03mL, 0.6mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で6時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセト-ヒドラジド(121mg, 83%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.28mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(45mg, 0.31mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物313(20mg, 19%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.28mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(45mg, 0.31mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物314(28mg, 26%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノール(化合物6-18)(133mg, 0.71mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.08mL, 0.85mmol)、およびセシウムカーボネート(276mg, 0.85mmol)をアセトニトリル1mLに溶かした後、100℃で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:4)で精製してメチル 2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(168mg, 100%)を得た。
メチル 2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(168mg, 0.65mmol)とヒドラジン(0.03mL, 0.72mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(169mg, 100%)を得た。
2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(85mg, 0.33mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(52mg, 0.36mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で24時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物317(140mg, 31%)を得た。
2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(85mg, 0.33mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(52mg, 0.36mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で24時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 45:55)で精製して化合物318(30mg, 23%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.30mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(48mg, 0.33mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製した。結果として得られた化合物をテトラヒドロフラン / ヘキサンを用いて再結晶した後、ろ過して化合物319(50mg, 46%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(40mg, 0.15mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(22mg, 0.15mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物320(17mg, 29%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノール(化合物6-5)(120mg, 0.46mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.05mL, 0.55mmol)、およびセシウムカーボネート(448mg, 1.39mmol)をアセトニトリル2mLに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製して2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(130mg, 79%)を得た。
2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテート(125mg, 0.48mmol)とヒドラジン(0.024mL, 0.48mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過し、ジエチルエーテル10mLを加えて10分間攪拌し、生成された固体をろ過して2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセト-ヒドラジド(102mg, 82%)を得た。
2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(40mg, 0.15mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(22mg, 0.15mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物322(19mg, 32%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(化合物7-6)(68mg, 0.35mmol)、メチル2-ブロモアセテート(0.04mL, 0.45mmol)、およびセシウムカーボネート(341mg, 1.05mmol)をアセトニトリル2mLに溶かした後、100℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製してメチル 2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(74mg, 79%)を得た。
メチル 2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(67mg, 0.25mmol)とヒドラジン(0.012mL, 0.25mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル10mLを加えて10分間攪拌し、生成された固体をろ過して2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(45mg, 66%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(30mg, 0.11mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(17mg, 0.11mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物323(15mg, 34%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,3-ジメチルフェノキシ)アセテートの合成:
2,3-ジメチルフェノール(500mg, 4.09mmol)、メチル2-ブロモアセテート(0.45mL, 4.90mmol)、およびセシウムカーボネート(4.0g, 12.3mmol)をアセトニトリル8mLに溶かした後、100℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製してメチル 2-(2,3-ジメチルフェノキシ)アセテート(628mg, 83%)を得た。
メチル 2-(2,3-ジメチルフェノキシ)アセテート(600mg, 3.09mmol)とヒドラジン(0.15mL, 3.09mmol)をEtOH 8mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル10mLを加えて10分間攪拌し、生成された固体をろ過して2-(2,3-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(572mg, 95%)を得た。
2-(2,3-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.55mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(75mg, 0.52mmol)をEtOH 3mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物326(93mg, 56%)を得た。
2-(2,3-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.55mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(75mg, 0.52mmol)をEtOH 3mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物327(104mg, 62%)を得た。
2-(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(30mg, 0.14mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(21mg, 0.37mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で4時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物329(19mg, 40%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)アセテートの合成:
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(400mg, 2.01mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.2mL, 2.2mmol)、およびセシウムカーボネート(716mg, 2.2mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、80℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)アセテート(451mg, 83%)を得た。
メチル 2-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)アセテート(451mg, 1.67mmol)とヒドラジン(0.09mL, 1.84mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して2-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)アセトヒドラジド(398mg, 88%)を得た。
2-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)アセトヒドラジド(100mg, 0.37mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(53mg, 0.39mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 2:1)で精製して化合物330(21mg, 0.05mmol, 14%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-オール(化合物7-9)(78mg, 0.41mmol)、メチルブロモアセテート(0.05mL, 0.49mmol)、およびセシウムカーボネート(159mg, 0.49mmol)をアセトニトリル2mLに溶かした後、80℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:5)で精製してメチル 2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテート(86mg, 88%)を得た。
メチル 2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテート(86mg, 0.36mmol)とヒドラジン(0.02mL, 0.39mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセト-ヒドラジド(85mg, 99%)を得た。
2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(85mg, 0.36mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(57mg, 0.39mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をエチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物331(64mg,48%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノール(化合物7-5)(200mg, 1.04mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.095mL, 1.14mmol)、およびセシウムカーボネート(327mg, 1.14mmol)をアセトニトリル2mLに溶かした後、100℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製してメチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセテート(145mg, 0.73mmol, 30%)を得た。
メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセテート(80mg, 0.30mmol)とヒドラジン(0.02mL, 0.33mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で6時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(80mg, 100%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(80mg, 0.30mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(43mg, 0.32mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物332(60mg, 51%)を得た。
2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(30mg, 0.12mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(17mg, 0.12mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で6時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物333(14mg, 31%)を得た。
2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド(30mg, 0.11mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(17mg, 0.15mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で10時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物336(18mg, 41%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(50mg, 0.19mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(100mg, 0.55mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物337(31mg, 50%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテートの合成:
2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-オール(化合物6-12)(50mg, 0.28mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.03mL, 0.31mmol)、およびセシウムカーボネート(101mg, 0.31mmol)をアセトニトリル1mLに溶かした後、80℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製してメチル 2-(2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテート(48mg, 67%)を得た。
メチル 2-(2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセテート(48mg, 0.19mmol)とヒドラジン(0.01mL, 0.21mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)-アセトヒドラジド(48mg, 100%)を得た。
2-(2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルオキシ)アセトヒドラジド(48mg, 0.19mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(30mg, 0.21mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、85℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物343(31mg, 42%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノール(化合物6-13)(100mg, 0.49mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.05mL, 0.53mmol)、およびセシウムカーボネート(190mg, 0.53mmol)をアセトニトリル1mLに溶かした後、100℃で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:4)で精製してメチル 2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセテート(141mg,100%)を得た。
メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセテート(141mg, 0.51mmol)とヒドラジン(0.03mL, 0.56mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、85℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)-フェノキシ)アセトヒドラジド(128mg,91%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.25mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(40mg, 0.26mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物344(31mg, 31%)を得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(70mg, 0.25mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(40mg, 0.26mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、 100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物345(20mg, 20%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセテートの合成:
2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノール(化合物6-14)(205mg, 1.09mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.1mL, 1.08mmol)、およびセシウムカーボネート(1.05g, 3.24mmol)をアセトニトリル4mLに溶かした後、90℃で9時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製してメチル 2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセテート(194mg, 68%)を得た。
メチル 2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセテート(189mg, 0.72mmol)とヒドラジン(0.035mL, 0.72mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル10mLを加えて10分間攪拌し、生成された固体をろ過して2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセト-ヒドラジド(146mg, 80%)を得た。
2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド(50mg, 0.19mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(28mg, 0.19mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物346(21mg, 28%)を得た。
2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド(50mg, 0.19mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(28mg, 0.19mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、 90℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物347(39mg, 53%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(3-(フラン-2-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
3-(フラン-2-イル)フェノール(化合物6-15)(183mg, 1.14mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.11mL, 1.14mmol)、およびセシウムカーボネート(556mg, 1.71mmol)をアセトニトリル2mLに溶かした後、90℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製してメチル 2-(3-(フラン-2-イル)フェノキシ)アセテート(228mg, 86%)を得た。
メチル 2-(3-(フラン-2-イル)フェノキシ)アセテート(220mg, 0.95mmol)とヒドラジン(0.05mL, 0.95mmol)をEtOH 2mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル10mLを加えて10分間攪拌し、生成された固体をろ過して2-(3-(フラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(185mg, 84%)を得た。
2-(3-(フラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(50mg, 0.21mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(32mg, 0.21mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で17時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物356(47mg, 61%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(3-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
3-(ピリジン-3-イル)フェノール(化合物6-16)(379mg, 2.22mmol)、メチル 2-ブロモアセテート(0.2mL, 2.22mmol)、およびセシウムカーボネート(1086mg, 3.33mmol)をアセトニトリル5mLに溶かした後、100℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 7:3)で精製してメチル 2-(3-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート(420mg, 78%)を得た。
メチル 2-(3-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート(410mg, 1.69mmol)とヒドラジン(0.08mL, 1.69mmol)をEtOH 4mLに溶かした後、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル10mLを加えて10分間攪拌し、生成された固体をろ過して2-(3-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(365mg, 89%)を得た。
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(50mg, 0.20mmol)と1H-インドール-4-カルバルデヒド(30mg, 0.20mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で17時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物358(39mg, 53%)を得た。
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(50mg, 0.21mmol)と1H-インドール-6-カルバルデヒド(32mg, 0.21mmol)をEtOH 1mLに溶かした後、90℃で17時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 1:1)で精製して化合物359(28mg, 38%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(化合物7-4)(368mg, 1.87mmol)とメチルブロモアセテート(0.21mL, 2.25mmol)をアセトニトリルに溶かし、セシウムカーボネート(915mg, 2.81mmol)を加え、室温で一日攪拌した。反応完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 9/1)で精製してメチル 2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(415mg, 83%)を得た。
メチル 2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセテート(415mg, 1.55mmol)とヒドラジン一水和物(91.0 μL, 3.93mmol)をエタノールに溶かした後、一日還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。この残渣濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ジクロロメタン/メタノール, 9/1)で精製して2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(316mg, 76%)を無色オイルとして得た。
2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(230mg, 0.86mmol)とインドール-6-カルボキシアルデヒド(137mg, 0.94mmol)をエタノールに溶かした後、一晩還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; エチルアセテート:ヘキサン, 3/7)で精製して化合物378(145mg, 45%)を白色固体として得た。
2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(80.5mg, 0.30mmol)とインドール-4-カルボキシアルデヒド(52.3mg, 0.36mmol)をエタノールに溶かした後、一日還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; エチルアセテート:ヘキサン, 3/7)で精製して化合物379(42mg, 36%)を白色固体として得た。
ステップ1. メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセテートの合成:
2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノール(化合物7-7)(156mg, 0.76mmol)とメチルブロモアセテート(0.089mL, 0.91mmol)をアセトニトリルに溶かし、セシウムカーボネート(370mg, 1.14mmol)を加えた後、室温で一日攪拌した。反応完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 9/1)で精製してメチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセテート(168mg, 80%)を得た。
メチル 2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセテート(168mg, 0.60mmol)とヒドラジン一水和物(36.0 μL, 0.72mmol)をメタノールに溶かした後、一日還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物にヘキサンを加えた。結果として生じた白色沈殿物をろ過し、乾燥させて2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(114mg, 68%)を白色固体として得た。
2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド(114mg, 0.41mmol)とインドール-6-カルボキシアルデヒド(65.3mg, 0.45mmol)をエタノールに溶かした後、一晩還流攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; エチルアセテート:ヘキサン=7:3)で精製して化合物457(78mg, 47%)を褐色固体として得た。
化合物108(510mg, 1.52mmol)、ホルムアルデヒド35%(0.6mL, 15.2mmol)、炭酸カリウム(210mg, 1.52mmol)をジメチルホルムアミド1mLに溶かした後、40℃で48時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、白色固体をろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物233(110mg, 20%)を得た。
化合物065(510mg, 1.52mmol)、ホルムアルデヒド35%(0.6mL, 15.2mmol)、炭酸カリウム(210mg, 1.52mmol)をジメチルホルムアミド1mLに溶かした後、40℃に温度を上げ、2日間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、白色固体をろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して化合物244(110mg, 20%)を得た。
化合物187(110mg, 0.36mmol)をジメチルホルムアミド1.5mLに溶かし、ホルムアルデヒド(0.09mL, 1.08mmol)および炭酸カリウム(41mg, 0.36mmol)を加えた後、45℃で16時間攪拌した。反応完了後、生成された固体をろ過して化合物289(50mg, 41%)を得た。
化合物233(200mg, 0.55mmol)および3-(クロロメチル)ベンジルクロリド(113mg, 0.60mmol)をピリジン2mLに溶かし、3時間室温で攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この濃縮物をジメチルホルムアミドに溶かし、モルホリン(0.04mL, 0.44mmol)およびヨウ化ナトリウム(cat.)を加えた後、4時間室温で攪拌した。反応完了後、水を加えて生成された白色固体をろ過して化合物272(20mg, 0.03mmol, 32%)を得た。
化合物244(33mg, 0.09mmol)および3-(クロロメチル)ベンジルクロリド(17mg, 0.12mmol)をピリジン0.2mLに溶かした後、3時間室温で攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この濃縮物をジメチルホルムアミドに溶かし、モルホリン(0.02mL, 0.24mmol)およびヨウ化ナトリウム(cat.)を加えた後、4時間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1〜2:1)で精製して化合物245(18mg, 58%)を得た。
化合物244(20mg, 0.05mmol)、N,N-ジメチルグリシン(6mg, 0.05mmol)、EDC(24mg, 0.13mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(3mg, 0.03mmol)を塩化メチレン:ジメチルホルムアミド = 1mL:1mLに溶かした後、2時間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサンで再結晶して化合物238(10mg, 44%)を得た。
化合物233(20mg, 0.06mmol)、N,N-ジメチルグリシン(16mg, 0.15mmol)、EDC(28mg, 0.15mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(4mg, 0.03mmol)をジメチルアセトアミド1mLに溶かした後、1.5時間40℃で攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、水1.5mLをゆっくり加えながら30分間攪拌した。1時間さらに攪拌した後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、この濃縮物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 塩化メチレン= 1:4)で精製して化合物236(10mg, 37%)を得た。
化合物233(30mg, 0.08mmol)、無水酢酸(8mg, 0.08mmol)、およびトリエチルアミン(8mg, 0.08mmol)をジメチルホルムアミド1mLに溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応混合物に水を加えて生成された白色固体をろ過した後、ヘキサンで再結晶して化合物252(20mg, 0.04mmol, 60%)を得た。
[スキーム3]
化合物065(265mg, 0.79mmol)、2-ヨードメタン(336mg, 2.37mmol)、水素化ナトリウム(38mg, 1.58mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物164(152mg, 0.42mmol, 53%)を得た。
化合物229(50mg, 0.13mmol)をジメチルホルムアミドに溶かし、これに水素化ナトリウム(16.7mg, 0.38mmol)とヨウ化メチル(54.5mg, 0.38mmol)を加えた。室温で2時間反応させた後、反応混合物を減圧濃縮し、この残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; 塩化メチレン/メタノール, 10/1)で精製して化合物375(8.5mg, 16%)を褐色固体として得た。
化合物378(115mg, 0.28mmol)をジメチルホルムアミドに溶かした後、水素化ナトリウム(36.9mg, 0.85mmol)とヨウ化メチル(0.53mL, 0.85mmol)を加えた。室温で一日反応させた後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、この濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 3/7)で精製して化合物380(26mg, 22%)を白色固体として得た。
化合物065(265mg, 0.79mmol)、2-ヨードエタノール(0.12mL, 1.58mmol)、および炭酸カリウム(436mg, 3.16mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かした後、50℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物177(121mg, 0.32mmol, 41%)を得た。
化合物108(265mg, 0.79mmol)、2-ヨードエタノール(0.12mL, 1.58mmol)、および炭酸カリウム(436mg, 3.16mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かした後、50℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物195(50mg, 17%)を得た。
化合物108(100mg, 0.29mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(0.11g, 0.58mmol)、および炭酸カリウム(164mg, 1.2mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物198を得た。
化合物108(40mg, 0.12mmol)、1-(2-クロロエチル)ピロリジン(40mg, 0.24mmol)、およびセシウムカーボネート(116mg, 0.36mmol)をジメチルホルムアミドに溶かした後、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物201(17mg, 33%)を得た。
化合物065(30mg, 0.08mmol)、無水酢酸(9mg, 0.08mmol)、および炭酸カリウム(12mg, 0.08mmol)をジメチルホルムアミド2mLに溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物243(517mg, 64%)を得た。
化合物014(100mg, 1.52mmol)、ホルムアルデヒド(48.6mg, 1.62mmol)、およびテトラヒドロフラン中ジメチルアミンの2M溶液(1.62mL, 3.24mmol)を6時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物072(6mg, 5%)を得た。
ステップ1. メチル 2-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)アセテート(化合物4-2)の合成:
2,6-ジメチル-4-ニトロフェノール(1000mg, 5.98mmol)とメチルブロモアセテート(0.6mL, 5.98mmol)とセシウムカーボネート(2.9g, 8.97mmol)をアセトニトリル10mLに溶かした後、80℃で12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製してメチル 2-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)アセテート(682mg, 48%)を得た。
メチル 2-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)アセテート(300mg, 1.25mmol)、ヒドラジン一水和物(0.07mL, 1.40mmol)をEtOH 3mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して2-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェノキシ)アセトヒドラジド(280mg, 96%)を得た。
2-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)アセトヒドラジド(289mg, 1.21mmol)、1H-インドール-4-カルバルデヒド(175mg, 1.21mmol)をEtOH 3mLに溶かした後、90℃で12時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:1)で精製して(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)アセトヒドラジド(127mg, 29%)を得た。
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)アセトヒドラジド(20mg, 0.05mmol)および亜鉛(74mg, 1mmol)を酢酸1mLに溶かした後、6時間室温で攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 2:1)で精製して化合物232(2mg, 11%)を得た。
化合物237(16mg, 0.05mmol)をEtOH:ジメチルスルホキシド = 4mL:1mLに溶かした。反応混合物の温度を0℃に下げ、1M水酸化ナトリウムと30% H2O2を加えた。反応混合物の温度を室温に上げ、2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し化合物239(8mg, 44%)を得た。
化合物5-1(200mg, 1.38mmol)およびホルムアルデヒド37%(1.1mL, 1.66mmol)を酢酸に溶かした。反応混合物の温度を0℃に下げ、4-メチルピペリジン(154mL, 1.38mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に1M NaOHを加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物5-2(311mg, 87%)を得た。
化合物5-1(125mg, 1.06mmol)、2-ヨードエタノール(0.1mL, 1.59mmol)、およびKOH(96mg, 2.12mmol)をジメチルスルホキシ(2mL)に溶かした後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5-3(120mg, 59.8%)を得た。
化合物5-1(1g, 6.89mmol)をテトラヒドロフランに溶かし、水素化ナトリウム(360mg, 8.27mmol)を加えた。これにベンゼンスルホニルクロリド(1.2g, 6.89mmol)を加えた後、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5-4(500mg, 25%)を得た。
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(1.8g, 8.9mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)に溶かし、フラン-3-イルボロン酸(1g, 8.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.36g, 0.45mmol)、および炭酸ナトリウム(3.7g, 45mmol)を加えた後、1時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノール(0.9g, 54%)を得た。
4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール(0.5g, 2.5mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)に溶かし、ピリミジン-5-イルボロン酸(0.37g, 2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.13mmol)、および炭酸ナトリウム(0.79g, 7.5mmol)を加えた後、マイクロ波反応器で120℃で15分間反応させた。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノール(0.1g, 20%)を得た。
2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸(0.76g, 5.4mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)に溶かし、4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール(0.91g, 4.52mmol)とPd(dppf)Cl2(0.19g, 0.14mmol)、炭酸ナトリウム(1.4g, 14mmol)を加えた後、マイクロ波反応器で120℃で15分間反応させた。反応完了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチルフェノール(0.27g, 27%)を得た。
4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール(350mg, 1.74mmol)、3-フラニルボロン酸(269mg, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(71mg, 0.087mmol)、および炭酸ナトリウム(553mg, 5.22mmol)をDME : 水 = 4mL : 2mL に溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。得られたろ液をエチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製して4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノール(225mg, 50%)を得た。
2-ブロモフェノール(0.5g, 2.9mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)に溶かし、ピリジン-3-イルボロン酸(0.71g, 5.8mmol)とPd(dppf)Cl2(0.12g, 0.14mmol)、炭酸ナトリウム(1.2g, 14mmol)を加えた後、1時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2-(ピリジン-3-イル)フェノール(0.25g, 20%)を得た。
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(1g, 5mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)に溶かし、ピリジン-3-イルボロン酸(0.62g, 5mmol)とPd(dppf)Cl2(0.20g, 0.25mmol)、炭酸ナトリウム(2.1g, 25mmol)を加えた後、1時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノール(0.7g, 70%)を得た。
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(0.5g, 2.5mmol)をジメトキシエタン/水(2:1)に溶かし、ピリジン-4-イルボロン酸(0.32g, 2.5mmol)とPd(dppf)Cl2(0.10g, 0.13mmol)、炭酸ナトリウム(1g, 13mmol)を加えた後、1時間還流攪拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノール(0.15g, 30%)を得た。
2-ブロモ-6-メチルフェノール(800mg, 4.28mmol)、3-フランボロン酸(574mg, 5.13mmol)、炭酸ナトリウム(1400mg, 12.8mmol)、およびPd2(dppf)2Cl2(699mg, 0.82mmol)をジメトキシエタン/水 10mL/10mLに溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製して2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノール(273mg, 26%)を得た。
2-ブロモピリジン-3-オール(200mg, 1.15mmol)、3-フランボロン酸(574mg, 1.38mmol)、炭酸ナトリウム(365mg, 12.8mmol)、およびPd2(dppf)2Cl2(187mg, 0.23mmol)をジメトキシエタン/水 2mL/1mLに溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製して2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-オール(50mg, 27%)を得た。
2-ブロモ-4-フルオロ-6-メチルフェノール(337mg, 1.20mmol)、3-フラニルボロン酸(162mg, 1.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(98.3mg, 0.12mmol)、および炭酸ナトリウム(383mg, 3.61mmol)をDME : 水 = 20mL : 10mL に溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 9/1)で精製して4-フルオロ-2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノール(96mg, 30%)を黄色オイルとして得た。
2-ブロモピリジン-3-オール(100mg, 0.58mmol)、3-チオフェニルボロン酸(88mg, 0.69mmol)、炭酸ナトリウム(184mg, 2.07mmol)、およびPd2(dppf)2Cl2(94mg, 0.12mmol)を1mL/1mLのジメトキシエタン/水に溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製して2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-オール(50mg, 48%)を得た。
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(500mg, 2.49mmol)、2-チオフェニルボロン酸(88mg, 2.99mmol)、炭酸ナトリウム(791mg, 7.47mmol)、およびPd2(dppf)2Cl2(406mg, 0.49mmol)をジメトキシエタン/水 6mL/3mLに溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製して2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノール(231mg, 45%)を得た。
2-ブロモ-4-メトキシフェノール(400mg, 1.97mmol)、2-フラニルボロン酸(287mg, 2.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg, 0.1mmol)、および炭酸ナトリウム(626mg, 5.91mmol)をDME : 水 = 4mL : 2mL に溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製して2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノール(212mg, 57%)を得た。
3-ブロモフェノール(500mg, 2.86mmol)とフラン-2-ボロン酸(420mg, 3.76mmol)をジメトキシエタン/水=5mL/2.5mLに溶かし、Pd(dppf)Cl2(118mg, 0.14mmol)と炭酸ナトリウム(919mg, 8.67mmol)を加えた後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製して3-(フラン-2-イル)フェノール(191mg, 41%)を得た。
3-ブロモフェノール(500mg, 2.86mmol)とピリジン-3-イルボロン酸(422mg, 3.76mmol)をジメトキシエタン/水=5mL/2.5mLに溶かし、Pd(dppf)Cl2(118mg, 0.14mmol)、および炭酸ナトリウム(919mg, 8.67mmol)を加えた後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 9:1)で精製して3-(ピリジン-3-イル)フェノール(386mg, 78%)を得た。
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(430mg, 2.14mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(494mg, 2.35mmol)、Pd(dbpf)Cl2(69.7mg, 0.11mmol)と炭酸ナトリウム(680mg, 6.45mmol)をジメトキシエタン : 水 = 3mL : 1mL に溶かした後、マイクロ波内で120℃で30分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 9/1)で精製して2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,6-ジメチルフェノール(160mg, 37%)を無色オイルとして得た。
2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノール(500mg, 2.49mmol)、フラン-2-イルボロン酸(88mg, 2.99mmol)、炭酸ナトリウム(791mg, 7.47mmol)、およびPd2(dppf)2Cl2(406mg, 0.49mmol)をジメトキシエタン/水 6mL/3mLに溶かした後、マイクロ波内で120℃で20分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン = 1:3)で精製して2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノール(231mg, 45%)を得た。
2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノール(化合物6-2)(0.6g, 3.2mmol)をメタノールに溶かし、パラジウム炭素(0.06 g)を加えた後、水素バルーン下で室温で6時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(0.45g, 73%)を得た。
2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノール(化合物6-9)(173mg, 0.70mmol)とパラジウム炭素(25mg, 15%)をメタノール : テトラヒドロフラン = 1mL : 1mLに溶かした後、水素バルーン下で48時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート = 3:1)で精製して2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(117mg, 93%)を得た。
4-フルオロ-2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノール(化合物6-11)(471mg, 2.45mmol)をメタノールに溶かし、パラジウム炭素(64.3mg, 5wt%)を加えた後、水素バルーン下で24時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 9/1)で精製して4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(368mg, 76%)を白色固体として得た。
2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノール(化合物6-18)(200mg, 1.06mmol)をメタノール 3mLに溶かし、パラジウム炭素(30mg)を加えた後、水素バルーン下で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮して2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノール(200mg, 98%)を得た。
4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノール(化合物6-5)(110mg, 0.74mmol)をテトラヒドロフラン : メタノール = 1mL : 1mLに溶かし、パラジウム炭素(15mg, 15%)を加えた後、水素バルーン下で18時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮して2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノール(74mg, 72%)を得た。
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,6-ジメチルフェノール(化合物6-17)(234mg, 1.14mmol)をメタノールに溶かし、パラジウム炭素(92mg, 40wt%)を加えた後、水素バルーン下で24時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ; ヘキサン/エチルアセテート, 9/1)で精製して2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノール(156mg, 66%)を白色固体として得た。
2-ブロモピリジン-3-オール(200mg, 1.15mmol)とピロリジン(184mg, 2.58mmol)を反応チューブに入れた後、マイクロ波内で120℃で20分間反応させた。反応混合物に1M HCl溶液を加えて中和し、エチルアセテートとジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-オール(78mg, 41%)を得た。
実験例1:化合物のアポトーシス促進活性測定
製造された化合物の効果を調査するために、ヒトT細胞急性リンパ性白血病細胞株であるジャーカットT細胞に対する化合物のアポトーシス誘導効果を下記のような方法で評価した。
本発明にかかる化合物229の同種抗原特異的T細胞に対する抑制効果を評価するために下記のような実験を行った。
本発明にかかる化合物299がインビボで同種抗原に反応するT細胞に対する抑制効果があるか調べるために、下記の方法で動物モデルで実験を行った。
本発明にかかる化合物229の急性移植片対宿主病に対する抑制効果を調べるために、下記のように同種骨髄移植マウスモデルで急性移植片対宿主病を誘導し、化合物229で処置してその効能を評価した。
本発明にかかる化合物229の多発性硬化症に対する治療効果を調べるために、下記のようにマウスモデル(murine models)において実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘導し、化合物229で処置して、その効果を評価した。
0:異常なし
1:尾部分の弛緩
2:尾部分の弛緩および後肢の衰弱
3:後肢の麻痺
4:後肢の麻痺および前肢の衰弱
5:瀕死
前記で合成された化合物457のリンパ性悪性腫瘍細胞株に対する抑制効果を評価するために、次の実験を行った。
ICR雄マウスに、化合物229を0.5%メチルセルロース溶液に懸濁してそれぞれ10mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kgの用量で1回経口投与し、7日間、マウスの生存率および体重を調べた。このような投与後、動物が死ぬか死なないか、臨床症状、体重変化を観察し、血液学的検査と血液生化学的検査を実施し、剖検して肉眼で腹腔内臓器と胸腔内臓器の異常有無を観察した。
Claims (9)
- 下記式1の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩:
[式1]
式中、
Aは、N-H、O、またはSであり;
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、それぞれ独立して、CまたはNであり;
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ独立して存在しないか、-H、-CF3、-F、-Br、-Cl、シアニド、-CH2OH、-(CO)NH2、-(C1-C6)アルキル、-(C1-3)アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む、4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、
R3は、存在しないか、-H、-CF3、-F、-Br、シアニド、-CH2OH、-(CO)NH2、-(C1-C6)アルキル、-(C1-3)アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む、4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり
(該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、-H、-ハロゲン、およびアミンから選択される少なくとも1つの置換基を有する);
Pは、-H、-(C1-C3)アルキルOH、-(C1-C6)アルキル、-(CO)(C1-C6)アルキル、
であり;かつ
Bは、下記:
からなる群から選択され、
式中、Xは、C、またはNであり、
Yは、C、CH、またはNであり、
Zは、C、CH、N、またはSであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して存在しないか、-H、-Br、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C3)アルキルOH、
である。 - Aは、N-H、O、またはSであり;
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、Cであり;
R2およびR4は、Hであり;
R1、およびR5は、それぞれ独立して、-H、-F、-Br、-Cl、メチル、エチル、-CH2OH、シアニド、-NH2、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、
R3は、-H、-F、-Br、メチル、エチル、-CH2OH、シアニド、-NH2、または、N、O、およびSからなる群から選択された1〜3個の構成員を含む4、5、もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
Pは、-H、メチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、
であり;かつ
Bは、下記:
からなる群から選ばれ、
式中、Xは、Cであり、
Yは、CHであり、
Zは、Nであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、-H、メチル、または-CH2CH2OHである、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩。 - 下記の化合物からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩:
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-5-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-2-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルアミノ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-3-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルチオ)アセトヒドラジド;
(E)-2-(メシチルオキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチレン)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-5-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-(ヒドロキシメチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 2-(ジメチルアミノ)アセテート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-N-アセチル-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-N-(ヒドロキシメチル)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 4-(モルフォリノメチル)ベンゾエート;
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチルアセテート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-ブロモ-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-(2-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-1-(2-(メシチルオキシ)アセチル)ヒドラジニル)メチル 4-(モルフォリノメチル)ベンゾエート;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-6-メチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-2-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-((2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-3-イル)-4,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-(フラン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-((2-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(チオフェン-2-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(2-(フラン-2-イル)-4-メトキシフェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチレン)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;
(E)-2-(4-フルオロ-2-メチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)-N-メチル-N'-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチレン)アセトヒドラジド;および
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド。 - 下記の化合物からなる群から選択された請求項3に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩:
(E)-N'-((1H-インドール-4-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(メシチルオキシ)アセトヒドラジド;
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド;および
(E)-N'-((1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-(2,4-ジメチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)アセトヒドラジド。 - 請求項1または2に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
- T細胞活性の抑制に関連する疾患の予防または治療のために使用される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、造血幹細胞移植もしくは臓器移植後の移植片対宿主病(GVHD)、多発性硬化症、または関節リウマチである、請求項6に記載の薬学的組成物。
- リンパ性悪性腫瘍の治療のために使用される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- リンパ性悪性腫瘍が、Tリンパ性白血病、Bリンパ性白血病、NK白血病、NKT白血病、多発性骨髄腫、Tリンパ腫、またはBリンパ腫である、請求項8に記載の薬学的組成物。
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