JP6139541B2 - エーロゾル流の解析と制御 - Google Patents

Description

本発明はエーロゾル流の解析と制御に関する。

ネブライザーは、エーロゾルによる肺への薬剤供給システムで、かつ、病気−たとえば嚢胞性線維症、COPD、及びぜんそく−を治療するのに用いられる。多数の企業が、エーロゾルによる呼吸器ドラッグデリバリー用の装置を作っている。その装置は、小型で、携帯可能で、バッテリーで動作し、かつ、計量であることが好ましい。

ネブライザーはエーロゾル流を生成する。患者は、特定の量の小さな液滴（エーロゾル）の薬剤を受ける。前記小さな液滴（エーロゾル）は一般的には、小さな穴を有する薄い金属板であるメッシュに薬剤を通すことによって生成される。

ある体積（典型的には0.2〜2ml）の噴霧される薬剤が装置に投与される。その装置は、周知の手段−たとえば上述の振動メッシュ、又は、共振器中の振動ホーン若しくは振動板−によってエーロゾルを生成する。必要とされる超音波振動は、アクチュエータ−一般的には圧電性結晶−によって生成される。処置中に患者に到達する薬剤の量は、供給された薬剤の投与量から、装置内に堆積したエーロゾルと、処置が終了した後に装置内に残った薬剤の残りを差し引いた量に等しい。

ネブライザーの適切な薬剤の投与量は基本的に、放出体積に依存する。しかし正しい投与量は、薬剤が溶解するエーロゾルの粒径にも依存しうる。放出量はネブライザーの放出メッシュの使用年数と共に変化する。その理由はメッシュは、たとえば何千もの小さな穴（〜2.5μmの錐体穴）がふさがれることで時間と共に劣化するからである。薬剤の粘性もまた温度によって変化しうる。その結果放出量が変化する。

患者の呼吸パターンもまた重要である。現在のシステムでは、エーロゾル密度や粒径は測定されておらず、ましてやシステム又は患者へのフィードバックを与えるのにも用いられていない。この結果、過小投与、過剰投与、薬剤の浪費、不必要な環境の汚染、及び高コストにつながる恐れがある。

薬物による処置では、投与量が厳密に決められることだけではなく、薬剤が供給される割合−具体的にはエーロゾル放出量−も厳密に決められることが必要となることがある。ネブライザーは一般的に、圧電性駆動システムに印加される電力及び駆動周波数によって放出量を制御する。

エーロゾル放出量は、印加される電力に基づいて厳密に予測することができない。複数のエーロゾル生成システムは、たとえば装置とメッシュの許容度、温度、及びメッシュの清浄度に起因して、各異なる効率（単位電力あたりに生成されるエーロゾルの量）を有し得る。

エーロゾルビームの密度を測定することによってエーロゾルの放出速度を推定するシステムが提案された。よってこのシステムは、電力を調節するためにフィードバック制御ループ内で用いられる。エーロゾル密度は、エーロゾルビームに対して垂直な光ビームによって測定されて良い。光ビームは、発光ダイオード(LED)によって生成されて良い。LEDからの光のビーム形状は発散する。光ビームは、1つ以上のレンズ又はミラーを用いることにより、平行なまたはほぼ平行なビームにコリメートされて良い。ビームは、円形又は長方形のダイアフラムを用いることによってさらに整形されて良い。

光ビームは、エーロゾルビームと交差し、かつ、（任意でダイアフラムを通り抜け、かつ、任意で1つ以上のレンズを用いて集光されて）光センサに衝突する。光学系が、エーロゾルが存在しないときにLEDをオフにした状態（「暗信号」）とLEDをオンにした状態（「明信号」）でセンサ信号を測定することによって校正されて良い。エーロゾルビームが存在する場合、光ビームの光線は液滴によって散乱される。その結果光センサへ衝突する光は減少することで、光センサで測定される出力信号も減少する。光路中で液滴によって引き起こされるセンサに衝突する光の減少は吸光と呼ばれる。吸光度は、パラメータ（（「光信号」−「測定信号」）/(「光信号」−「暗信号」)）によって定量的に表すことができる。

吸光度は、エーロゾルビーム内での液滴密度及び光がエーロゾルビームを通り抜ける距離の関数である。たとえば（微分圧力センサ又は流量センサを用いることによって）別個の空気流速測定を介して、エーロゾルビームの粘性が既知である場合、エーロゾル放出速度は、エーロゾル密度及び単位時間あたりに光ビームを通過するエーロゾルビームの体積から計算することができる。体積は、エーロゾルビームの断面積とエーロゾルビームの速度の積から計算することができる。

吸光度の大きさ自体は、エーロゾル密度の値も粒径の値も与えない。粒径が既知である場合にのみ、エーロゾル密度を吸光度から得ることができる。実際には、しばしば、完成品としてのエーロゾル発生装置の設計及び構成から、公称粒径は、ほとんど場合あらかじめ定められる。

"Miniaturized multiple Fourier-horn ultrasonic droplet generators for biomedical applications" by Chen Tsai et al, Lab Chip 2010, 10, pp2733-2740 and H.C. van de Hulst," Light scattering by small particles", (Dover, New York, 1981

しかし粒径を知ることは望ましい。理由は、粒径を知ることで、エーロゾル生成システムの性能を示す値が与えられること、又は、ある粒径が特定の吸収特性にとって望ましいことで、粒径がそのシステムの性能を特徴付けるパラメータとなるからである。

本発明によると、エーロゾル生成システムが供される。当該エーロゾル生成システムは：
エーロゾル流を生成する流量装置；
光源装置及び前記エーロゾル流と相互作用した光を検出する光検出器；
前記光源装置の制御と光信号を解釈する制御装置
を有する。

前記制御装置は、
前記光源装置に第1波長の第1信号を供させ、かつ、第1検出光信号を記録するように制御し、
前記光源装置に第2波長の第2信号を供させ、かつ、第2検出光信号を記録するように制御し、かつ、
前記エーロゾルの粒径を示す値を得るように、前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理する、
ように構成されて良い。

本発明は、光センシングが、従来の粒子密度（あるいは体積分率としても知られている）の導出のみならず、前記エーロゾル流の粒径パラメータの導出に用いられ得るという認識に基づいている。特に少なくとも2種類の波長で測定を行うことによって、新たな自由度が生じ、前記粒子密度のみならず前記粒径の決定も可能となる。

前記光検出器は、前記エーロゾル流を通過した光を検出することによって吸光度を測定することを目的として良い。この場合、吸収を増大させることで信号強度を増大させるために色素がエーロゾル液体に加えられて良い。

あるいはその代わりに、前記光検出器は、前記エーロゾル流によって反射又は散乱された光を検出することを目的としても良い。この場合、前記光源の光によって励起される蛍光添加物が、前記エーロゾル液体に加えられることで、この場合でも前記信号強度を増大させるのに用いられて良い。吸収法及び散乱法は併用されて良い。

前記制御装置はさらに、前記の検出された光信号から前記エーロゾル密度を得るように構成されて良い。よって当該システムは密度と粒径の情報を供することができる。

前記光源装置は、前記エーロゾル流に沿った様々な位置に存在する複数の光源を有して良い。よって各光源用に検出器が供される。前記制御装置は、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で検出された光信号から前記エーロゾルの速度を導出するように構成される。交差相関が、時間遅延を変化させて、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で受信された信号に適用されて良い。その結果各異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延が決定される。これにより前記速度の測定が可能となる。

前記光検出器は、偏光の寄与と非偏光の寄与とを分離することで散乱量を決定するように構成されて良い。

流量装置用制御装置が、前記流量装置の制御に用いられて良い。当該システムは、前記流量装置用制御装置が前記エーロゾル流の監視されたパラメータ（粒径、任意で粒子密度及び流速の1種類以上）を考慮するように、フィードバックループを有して良い。前記流量装置の制御は、電力及び/又はデューティサイクルに基づいて良い。

本発明はまたエーロゾルを生成する方法にも関する。当該方法は：
エーロゾル流を生成する段階；
光源装置を制御して第1波長の第1信号を供し、かつ、第1検出光信号を記録する段階；
光源装置を制御して第2波長の第2信号を供し、かつ、第2検出光信号を記録する段階；
前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理することで前記エーロゾルの粒径を示す値を得る段階；
を有する。

本発明のエーロゾル生成システムの例を示している。 どのようにしてエーロゾル流が光検出システムと相互作用するのかを示している。 光源とその光源に対応する検出器を制御する電気回路を示している。 どのようにしてエーロゾルの透過が流量に依存するのかを説明するのに用いられる図である。 どのようにしてエーロゾルからの散乱が流量に依存するのかを説明するのに用いられる図である。 どのようにして様々なパラメータが粒径に対して変化するのかを示している。 どのようにして各異なる光の波長が、それぞれ異なる粒径に対する吸光度プロファイルを与えるのかを示している。 どのようにして各異なる粒径が、各異なる相対体積と吸光度を与えるのかを示している。

ここで本発明の例について、添付図面を参照しながら説明する。

本発明はエーロゾル生成システムを供する。当該エーロゾル生成システムでは、光源装置が第1波長の信号と第2波長の信号を供し、かつ、検出された光信号が記録される。検出された光信号は、少なくともエーロゾルの粒径を示す値を得るように処理される。これは、従来測定されてきた他のパラメータ−具体的にはエーロゾルの密度と流速−と併用されて良い。よって光学測定（場合によっては空気流測定と共に）を、粒径のみならずエーロゾルの放出速度を推定するのに用いることができる。

図1と図2は本発明のシステムの例を示している。図1では、本発明のシステムは、性能試験を実行することが可能なシステムと併用される。当該システムは、ネブライザーに対して外付けされても良いし、又は、ネブライザーに内蔵されても良い。

当該システムは、たとえば圧電駆動するエーロゾル生成システム1であるエーロゾル生成装置1を有する。エーロゾル2はメッシュを用いて生成される。光学系は、メッシュからある距離でビーム3を生成する。

図1は、3_A,3_B,3_Cの3つのとりうるビーム路を示している。

光学系は、光学レンズとダイアフラムを備える光源6（3つのとりうるビーム路用で、光源は6_A,6_B,6_Cで示されている）及び光学レンズとダイアフラムを備える光検出器8（3つのとりうるビーム路用で、光検出器は8_A,8_B,8_Cで示されている）で構成される。

光源6_Aと検出器8_Aとの間の第1ビーム路3_Aは、エーロゾル流に対して垂直である。光源6_Bと検出器8_Bとの間の第2ビーム路3_Bは、流れの方向へ光信号を導入すること、第1反射体を用いて前記光を横切る方向へ再導光すること、及び、第2反射体を用いた前記光を再度前記流れの方向に対して平行にしてセンサへ向かうように再導光することを含む。

光源6_Cと検出器8_Cとの間の第3ビーム路3_Cは、光信号をエーロゾル流へ対角方向に導入することを含む。このとき反射又は散乱はセンサによって検出される。

各異なる流路が流れの管10内部に供される。

図1はまた、フィルタ12、流量計14、及びポンプ16として性能試験装置をも示している。これらはネブライザーの一部ではなく、実験装置の一部である。典型的には、通常使用時には、ポンプ16は患者の肺に置き換わる。

当該システムは、図1に示された1つ以上のビーム路を用いて良い。

エーロゾル生成システム1は、駆動回路からの信号によって駆動する。駆動信号は、低周波で変調される高周波信号であって良い。出力電力は、信号の振幅及び/又は変調のデューティサイクルによって制御されて良い。

駆動回路の出力電力は、電力フィードバックシステム（図示されていない）からの入力信号によって設定される。

光路がネブライザーの内部に存在する場合、エーロゾル発生装置のスイッチがオフになるときに何もない状態での強度校正が可能となる。

図1のシステムは、エーロゾル密度の光学測定（ネフェロメータ）を実施し、加えて粒径情報を供することを目的とする。

図2は、光路A用の光学系の設定をマウスピースを貫通してエーロゾルと直接交差する断面積で示している。それに加えて図2は、透過と反射が監視される装置を示している。

この目的のため、1つの検出器6_Aが存在する。一のエミッタ8_A1が、透過測定用の検出器の反対側に設けられている。他のエミッタ8_A2は検出器に隣接して設けられている。ただし他のエミッタ8_A2と前記検出器との間には光シールド20が設けられている。これは、反射測定に用いられる。光シールドは、検出器への光の直接結合を減少させる。

図3は、一対の光源と検出器用の電気回路図を示している。

LED IRエミッタ30はたとえば880nmのピーク波長を有する。放射線束の典型例は、100mAの順方向電流で23mWである。軸方向における放射線束は典型的には7mW/srである。図3には1つのエミッタ回路しか図示されていない（エミッタ、駆動トランジスタ30、dc電源、及び負荷抵抗器）。しかし図2に図示された2つのエミッタを実装するためには係る回路は2つ存在することになる。さらに後述するように、様々な周波数で動作させるように複数のエミッタと検出器回路の組み合わせが存在する。

検出器32は、エミッタ波長(880nm)でピーク感度を有するように調整されるフォトダイオードである。典型的な感度は0.65A/Wである。活性領域は2.65×2.65mm²である。

光電流である検出器出力は、積分器34によって積分される。A/D変換器36は、光の量に比例する積分器上での電圧の傾斜を検出する。これはたとえば、マイクロ制御装置内に組み込まれた16ビットのシグマ−デルタA/D変換器を有して良い。

校正測定がシステム動作前に実行される。これらは、使用される光路に依存する。図2の装置では、エミッタをオフにした状態でフォトダイオードの暗測定が記録される。参照用透過測定は、エーロゾルが存在しない状態での透過率の測定を含む。ただし透過の際、エミッタ8_A1のスイッチはオンにされる。参照用反射測定は、エーロゾルが存在しない状態での反射率の測定を含む。ただし反射の際、エミッタ8_A2のスイッチはオンにされる。これら3つの測定すべてが校正目的に使用される。

信号測定は、エーロゾルの透過が測定される透過測定、及び、エーロゾルによる反射が測定される反射測定を含む。

測定手順は：
− 暗測定を実行する段階；
− 参照用透過測定を実行して、参照用透過測定から前記暗測定を減じて第1透過値Trを得る段階；
− 参照用反射測定を実行して、参照用反射測定から前記暗測定を減じて第1反射値Rrを得る段階；
− エーロゾル発生装置のスイッチをオンにする段階；
− 暗測定を実行する段階；
− 透過測定を実行して、透過測定から前記暗測定を減じて第2透過値Tを得る段階；
− 反射測定を実行して、反射測定から前記暗測定を減じて第2反射値Rを得る段階；
を有する。

透過の大きさはT-T_rと解される。反射の大きさはR-R_rと解される。これらの値は、（既知の方法で）エーロゾル密度の情報を得るのに用いられ、かつ、（ここでも既知の方法で）放出速度を求めるように流速と一緒にされて良い。

図4は、エーロゾル放出量に対する（透明な経路に関する）光透過率を示している。

エーロゾルの放出速度とエーロゾル密度は、互いに1次関数的に変化する。すべてのエーロゾルはいつでも同一のチャネルを介して来る。よって（試験プロセスの一部としての）排気速度の設定は、空気によるエーロゾルの希釈を決定し、エーロゾル密度とエーロゾル放出量との間の比を決定する。

図5は、後方散乱効率を任意単位のエーロゾル放出量の関数として示している。

図4と図5は、試験設定の結果と、本発明が機能しうることを示している。

光検出器の情報は、粒径の値を与えない。どのようにして本発明が粒径の決定を可能にするのかを説明するため、散乱理論に基づく解析が必要である。

拡散的に散乱する媒体−たとえば牛乳、ミスト、（白色）塗料、また「拡散体」、「ランダム媒体」、「懸濁媒体」とも呼ばれる−は、少なくとも4つのパラメータによって特徴付けられる（非特許文献1参照）。
− 所謂消滅長l_ext。l_extは、直接透過する（散乱されない）光における強度I=I₀exp(-z/l_ext)の損失に特有である。I=I₀exp(-z/l_ext)における損失は吸収と散乱の両方に起因する。ここでI₀は入射強度である。実質的に白色の（非吸収性）媒体では、l_extはl_sca−つまり散乱平均自由行程−に置き換えられる。
− 所謂輸送平均自由行程l_tra（ときに還元された散乱長(reduced scattering length)とも呼ばれる）。l_traは、散乱媒体中の大半の領域での実効拡散長である。l_traは、光が元の伝播方向との相関を失う固有長さである。

媒体の「白さ」を示す吸収長l_abs。
− 媒体のサイズ又は厚さd。

散乱平均自由行程l_scaと輸送平均自由行程l_traとの差異は、異方的な散乱の帰結である。以下の関係が成立する。
l_tra=l_sca/(1-<cosθ>)
ここでθは散乱角である。粒子が全方向において等しい量の光を散乱する場合、散乱角の平均余弦はゼロとなるので、l_tra=l_scaとなる。

上の議論では、時間的にも空間的にも媒質が（統計的に）均一であると仮定されている。上述したすべてのパラメータは、何らかの形で媒質の光学密度に関係する。体積がVの統計的に均一な媒体では以下の関係が成立する（ここで、rは粒子の半径、nは粒子の屈折率、n_medは媒質の屈折率、λは真空中での波長、Nは粒子数、及び、n₀=N/Vは粒子の個数密度である）。

体積分率：f=4πr³n₀/3、0<f<1、典型的には充填球であればf<0.74である。

サイズパラメータ：x=2πrn_med/λ
幾何学断面積：σ_geo=πr²
散乱断面積：σ_sca
吸収断面積：σ_abs
合計断面積又は消滅断面積：σ_ext=σ_sca+σ_abs
消滅長：l_ext=(n₀σ_ext)^-1
粒子の「白さ」又はアルベド：a=σ_sca/σ_ext
散乱性能係数：Q_sca=σ_sca/σ_geo
散乱平均自由行程：l_sca=(n₀σ_sca)^-1
散乱係数：μ_s=1/l_sca
非弾性長：l_in=al_sca/(1-a)=l_ext/(1-l_ext/l_sca)=(1/l_ext-1/l_sca)^-1
放射圧力の断面積：σ_pr
運動量移行の性能指数：Q_pr=σ_pr/σ_geo
輸送平均自由行程：l_tra=(n₀σ_pr)^-1
補正散乱係数：μ_s’=1/l_tra
減衰長：l_att=l_tra/√(3(1-a)l_tra/(al_sca))=√(l_tral_in/3)
吸収係数：μ_a=μ_s(1-a)/a
減衰係数：κ=√(3μ_aμ_s’)=√(3(1-a)/(al_scal_tra))=√(3μ_s’(1/l_ext-1/l_sca))
図6は、空気（屈折率1）中での水滴（屈折率1.33）の消滅効率Q_ext及び放射圧の効率Q_prをサイズの関数として示している。これは、Mieの散乱理論−これは球体からの電磁波の散乱についての厳密な説明を与える−によって計算することができる。

消滅効率は、最初はサイズパラメータの増大に伴って急激に上昇し、複数の極大と極小をとり、振動を減衰させながら一定値へ向かって漸近しようとする。図6のグラフは、吸収の弱い場合を表している（屈折率の虚部kはk=0でアルベドaはa=1）。ここでQ_ext=Q_scaだが、水が強い吸収を示す波長での散乱特性の厳密な計算は、Mieの散乱理論の範囲内で通常である。

実際粒子の屈折率と媒質の屈折率のいずれも、可視光又はNIR光が空気中の水滴から散乱される場合、複素数n-ikである。いずれの場合の虚部も、実部と比較して非常に小さい。

色素が、吸収の増大又は蛍光の導入のために添加されて良い。これにより、感度を測定し、場合によっては感度を増大させる別なパラメータが与えられる。

十分に拡散しか光の場合、水/空気の混合体（ミスト）の液滴サイズが5<x<15であるときに、最も不透明なエーロゾルが見いだされる。このとき図6からわかるように、Q_pr=0.6の最大値をとる。サイズパラメータはx=2πrn_med/λである。

このことは、液滴の直径dが1.24[μm]<d<3.72[μm]であることを示唆する。光学密度が低い−たとえば不透明度が典型的には30%未満のネブライザーである−場合、次式のように1回散乱のみが仮定され得る。
I=I₀exp(-z/l_ext)≒I₀(1-z/l_ext)
距離zは既知である。すべてのエーロゾルはビームを通過しなければならない。よって、局所的な不透明度が多重散乱を防止するのに十分な程度に低い限り、小さな濃度差は問題にならない。光吸収は重要ではない。そのため消滅断面積と散乱断面積は等しい(Q_sca=Q_ext)。

同様の理由でl_ext=2d/(3fQ_ext)を導かれる。

よって光路配置A又はCにおいて検出器によって測定される光強度は次式のように表される。
I≒I₀(1-3fQ_scaz/(2d))
ここでI₀はビーム路中にエーロゾルが存在しない状態での検出強度である。散乱断面積は、粒径の範囲では顕著に変化せず、所与のサイズ分布ではQ_sca=2.4に近づく。

実効的に、透過光又は後方散乱光の強度を測定することで、体積分率と粒径との比であるf/dに関連する値が与えられる。

しかし粒径分布が十分に狭い場合には、エーロゾルの体積分率f=πd³n₀/6の変化から独立に粒径の変化を推定することが可能である。ここでn₀=N/V（粒子の数密度）で、Nは粒子数である。

これは、Q_sca(λ)が同一の粒径でかなり異なる傾斜を有する−たとえばx(λ₁)=13及びx(λ₂)=18−ようにかなり異なる波長λ₁とλ₂を用いることによって実現され得る。図6は、これらの値がQ_ext(=Q_sca)関数において反対の傾斜を与えることを示している。サイズパラメータxがx=πdn_med/λでn_med=1である場合においてd=4μmの粒径では、このことは、近似的にはλ₁=967nm及びλ₂=698nmであることを示唆している。

本発明は、2種類以上の波長での吸光度（又は選ばれたビーム路に依存する反射）測定を含む。原則としては調整可能な光源が供されて良いが、実際には各選ばれた波長に対応する光源と、それと共にその光源に対応する波長での検出用に調整された検出器が供される。2種類（以上の）波長測定は同時に行われても良いし、順次行われても良い。2種類（以上の）波長測定は、エーロゾルの流路に沿って近い場所で行われることが好ましい。そのように測定が行われることで、同一の体積分率及び粒径が存在する。

測定間での時間は、エーロゾルの顕著な運動が起こらないように十分に小さいことが好ましい。典型的にはこれはミリ秒の範囲である。

分布が十分狭い場合には粒径を絶対的に測定することが可能である。分布が狭くない場合でも、粒径の変化の傾向（粒径分布の変化）を観測することができる。

図6は、既知のネブライザー製品のように広い粒径分布の場合ではQ_extが2.4に略等しいことを示している。狭い粒径分布を生成するエーロゾル発生装置を作ることも可能である（非特許文献1参照のこと）。

非常に狭い粒径分布の場合では、図6は、粒径変化（xの変化）の結果生じる光散乱量の変調（Qの変化）を示している。変化Qは、測定された透過強度Iの変化に変換される。後方散乱の場合、同様の変化が見られるが、符号は反対である。

2種類の波長を利用することは、サイズパラメータ軸に沿って2回の測定が行われることを意味する。2つの測定結果を曲線にフィッティングさせることによって、x軸に沿った位置が得られ、それにより粒径dを得ることもできる。近似的な粒径は、設計及び予想される粒径の時間発展から既知である。この情報はさらに、測定結果を図6の曲線と一致させる上で助けとなりうる。さらなる波長が、改善された結果のマッピングを理論的プロットに与えるのに用いられても良い。
ネブライザーの典型的な値は以下の通りである。
− 所望の粒径：d=4μm
− 選ばれた波長：λ=880nm（対応するサイズパラメータx=14.3）
− 光源−検出器の距離：z=14mm
体積分率fは、流体の流量をエーロゾルの流量で除した値Df/Daに等しい。つまりf=Df/Daである。典型的なエーロゾル流量はDa=30[l/min]である。典型的な流体の流量はDf=1[ml/min]である。

典型的な予想体積分率はf≒10^-5である。典型的な予想吸光度は、1-I/I₀≒10⁴f≒0.1である。

図7では、市販されているネブライザー（フィリップスPorta Neb）によって生成されるエーロゾルの粒径分布(0.9%NaCl)が、波長λ=633nmのHeNeレーザーを用いるMalvern Mastersizerによって測定される。測定された全体の吸光度は15.8%である。D(v,0.5)=4.02μmであることがわかった。これは、粒子の分布を評価する標準的な方法である。Dは直径を表し、vは体積分率を表し、かつ、0.5は、（体積にして）50%の粒子がD−この場合では4.02μm−よりも小さいことを表している。

詳細な粒子体積の結果は、各与えられた粒径の吸光度を計算するのに用いられた。

図7は、粒径あたりのエーロゾルの体積分率（「相対体積」）及び波長633nmでの粒径あたりの吸光度を示している。実験的には、「累積吸光度」のプロットで示されているように、吸光度の総和は0.158である。各粒子がある程度の吸光度を与える。この吸光度はMieの散乱理論によって厳密に計算することができる。合計の吸光度は、エーロゾル中での個々の粒子の吸光度の総和である。

図8では、測定されたエーロゾルの粒径分布(0.9%NaCl)が、波長及び粒径の関数としての合計吸光度を計算するのに用いられている。4種類のプロットは、μmの単位で表されたそれぞれ異なる波長でのプロットである。波長あたりの合計吸光度は、波長405nm、633nm、880nm、及び1650nmで、それぞれ15.8%、15.8%、14.9%、及び11.4%とわずかにしか変化しないことがわかる。その理由は、Porta Nebの粒子分布が、全体として顕著な共鳴を示すには広すぎるからである。しかし図から、係る共鳴が存在することは明らかである。つまり特定の粒径で、各異なる光の波長は、各非常に異なる吸光度測定結果を与える。それにより特定の波長が、所与の粒径でピーク吸光度を与える。

上述の解析は、吸光度が、少なくともサイズパラメータの変化を介さない粒径変化に敏感ではないことを示している。その理由は、サイズパラメータが波長及び粒径に同程度に依存するからである。

結論としては、広い粒子分布では、吸光度は主として、エーロゾルの体積分率によって決定されるように思われる。しかし狭い粒径分布では、複数の種類の波長を用いることで、各異なる波長での透過測定結果の組をまとめたものから粒径を決定することが可能となる。

よって広い粒径分布が存在する場合、体積分率を得ることができる。しかし存在する分布が狭い場合、実際の粒径を得ることができる。

複数の検出器が、マウスピース内部の輪内でエーロゾルの流れの周りに供されて良い。これにより、マウスピース内での光の散乱角の分布の測定が可能となる。よって粒径は独立に測定可能である。（たとえば配置Bでの）散乱光の測定は、波長及び粒径により敏感である。特に、大きな角度−たとえば直角付近の角度−で散乱される光を見ると、分布内の大きな粒子からの寄与が減少するので、小さな粒子の視認性が改善される。従ってこのような選択は、分布の実効的な幅を狭くする。図8では、分布の小さな粒子の端部が、波長又は粒径に対して急激に移動するため、粒径の決定をより正確に行うのに用いることができることが明らかである。配置AとBを同時に利用することで、校正と解釈が容易になる。

本発明の方法によって制御されうるネブライザーは、嚢胞性線維症、COPD、及びぜんそくの処置に用いられ得る。

本発明は、ネブライザーのマウスピース内での粒径と密度の光センシングを可能にする。速度が得られる場合には、光学装置は、エーロゾル流速を得るのにも用いられて良い。上述したように、流量計がこの目的のために用いられて良い。

しかしながら、エーロゾルの速度と体積流の両方を、光学的に測定することができる。そのため、エーロゾル密度は、マウスピース内の流れの方向に沿った2つの位置で測定され、エーロゾル内での外乱（変動）の伝播は、可変時間遅延を有する信号の相互相関により、監視され同定される。従って、進行する液滴の集団の平均の波形速度を計算することができる。これは、一つの検出器から隣の検出器までの特性信号の動きを定めることに基づく。これは、時間とともに変化するエーロゾルの集団に依存し、測定される検出器信号は、時間変化する信号となる。ネブライザーのPWM制御は、既に時間とともに変動する信号を提供し、そのため相互相関を用いて、同じ光検出器の（時間に対する）関数がエーロゾルの流れ方向における後続の地点に到達した時点を特定することができる。

上述のパラメータを要求される適切な薬剤投与量で維持するように、フィードバックが、駆動電子機器に与えられて良い。

これまでに概略したように、測定された光は、光の散乱、吸収、又は蛍光に基づいて良い。吸収については、色素−患者に対して無害な−を用いることで、透過におけるコントラストを改善することができる。液体が低濃度であるか、又はその当然の結果としてかなり透明である場合には、これは特に有利である。蛍光については、蛍光材料−繰り返しになるが患者に対して無害である−が用いられ、かつ、光測定が光源の波長とは異なる波長で行われる。液体が低濃度であり、かつ、信号が弱いすなわち反射光若しくは周辺光から識別するのが困難である場合に、これは特に有利である。蛍光は典型的には、励起光と比較して長い波長を有する。蛍光は全方向に放射されるので、蛍光は光源−検出器の位置設定に依存しない。よって検出器は、蛍光の波長を含む帯域のみを通過させる光学フィルタを有する。

すべての場合において、追加の色素が組成に加えられなければ、薬剤又はそのキャリア（通常は水）は既に要求される吸収、散乱、又は蛍光特性を有していると思われる。

上述の場合の多くでは、液滴の光散乱特性の知見は必要であるか、又は少なくとも有利である。これはMieの散乱理論によって与えられる。液滴は小さいので、毛管力が、液滴を球状にするのに必要である。これはまさに、この理論が非常に正確に適用される領域である。

別な情報が、偏光散乱の寄与と非偏光散乱の寄与とを比較することによって得られて良い。特に多重散乱の多さが、光の非偏光の程度によって推定されうる。光源の直線偏光に対して平行に偏光する散乱光と、前記直線偏光に対して垂直に偏光する散乱光との比は、特に吸光度が低い場合には、エーロゾル密度の指標となりうる。低吸光度では、一回散乱（偏光が保存される）が起こりやすい。高密度かつ高吸光度では、多重散乱によって偏光の方向がばらばらになる。

上述の例では、1つ以上のLEDからの光は、ネブライザー本体からエーロゾルを介して光検出器へ戻るように導光される。しかし代替実施例は、光ファイバ、ミラー、全内部反射を起こすように集積されたミラー、レンズ、レーザー等を有して良い。

ルックアップテーブルが用いられて良い。たとえば液滴と液体束の平均速度は、液滴密度と前記平均波の速度の両方を入力パラメータとして含むルックアップテーブルから計算されて良い。

本発明は、検出用に少なくとも2種類の異なる波長信号を用いる。精度の向上は、3種類以上の異なる波長を用いて得ることができる。
図面および前述の記載により、本発明を詳細に例示し説明した。そのような例示および記載は、一例または例示的なものであって、限定的なものではなく、本発明は、示された実施例に限定されるものではない。
図面、開示、および添付の特許請求の範囲の精査から、当業者は、請求項に記載された発明を実施する際に、示された実施例に対する他の変更例を理解することができ、実施することができる。請求項において、「有する」と言う用語は、他の要素またはステップを排除するものではなく、「一つの」と言う用語は、複数の存在を排除するものではない。単一のプロセッサまたは他のユニットで、請求項に記載の複数の部材の機能が満たされても良い。単に、ある手段が相互に異なる従属請求項に記載されていることから、これらの手段の組み合わせを有意に使用することはできないと解してはならない。請求項におけるいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解してはならない。

Claims (15)

1. エーロゾル生成システムであって、
   エーロゾル流を生成する流れ装置と、
   光源装置及び前記エーロゾル流と相互作用した光を検出する光検出器と、
   前記光源装置を制御し、検出光信号を解析する制御装置と、
   を有し、
   前記制御装置は、
   （１）前記光源装置を制御し、第1の波長における第1信号が提供され、第1の検出光信号が記録され、
   （２）前記光源装置を制御し、第2の波長における第2信号が提供され、第2の検出光信号が記録され、
   （３）前記第1及び第2の検出光信号を処理し、前記エーロゾルの粒径を示す値が得られる
   ように適合され、
   前記（３）の処理は、
   前記第1及び第2の検出光信号を処理して、前記第1及び第2の波長の各々での吸光度の測定値を決定し、
   前記第1及び第2の波長の各々での吸光度の測定値と、エーロゾル流による光散乱の量の変調を粒径変化に関連づける関数とを比較し、
   前記比較の結果から前記エーロゾルの粒径を示す値を得る、
   ことにより実施される、エーロゾル生成システム。
2. 前記光検出器は、前記エーロゾル流を透過した光を検出することを目的とする、請求項1に記載のシステム。
3. 前記エーロゾル流に加えられる色素をさらに有する、請求項2に記載のシステム。
4. 前記光検出器は、前記エーロゾル流によって反射又は散乱された光を検出することを目的とする、請求項1に記載のシステム。
5. 前記エーロゾル流に加えられる蛍光添加物をさらに有する、請求項4に記載のシステム。
6. 前記制御装置はさらに、前記検出光信号から前記エーロゾルの密度を得るように適合される、請求項1乃至5のうちいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記光源装置は、前記エーロゾル流に沿った異なる位置の複数の光源を有し、
   各光源用に検出器が提供され、
   前記制御装置は、前記エーロゾル流に沿った前記異なる位置での前記検出光信号から、前記エーロゾルの速度を導出するように適合される、請求項6に記載のシステム。
8. 前記制御装置は、前記異なる位置で受信された信号に、可変の時間遅延との相互相関を適用することにより、前記エーロゾル流に沿った異なる位置の間での前記エーロゾル流の時間遅延を決定するように適合される、請求項7に記載のシステム。
9. 前記光検出器は、偏光と非偏光の寄与を分離し、散乱の量を決定するように適合される、請求項1乃至8のうちいずれか一項に記載のシステム。
10. さらに、前記流れ装置を制御する流れ装置用制御器を有し、
    当該システムは、前記流れ装置用制御器が前記エーロゾル流の監視されたパラメータを考慮するような、フィードバックループを有し、
    前記監視されたパラメータは、前記エーロゾルの粒径、密度、および流速の少なくとも一つを有する、請求項1乃至9のうちいずれか一項に記載のシステム。
11. エーロゾルを生成する方法であって、
    エーロゾル流を生成する段階と、
    光源装置を制御して、第1の波長における第1の信号を提供し、第1の検出光信号を記録する段階と、
    前記光源装置を制御して、第2の波長における第2の信号を提供し、第2の検出光信号を記録する段階と、
    前記第1及び第2の検出光信号を処理し、前記エーロゾルの粒径を示す値を得る段階と、
    を有し、
    前記エーロゾルの粒径を示す値を得る段階は、
    前記第1及び第2の検出光信号を処理し、前記第1及び第2の波長の各々での吸光度の測定値を決定し、
    前記第1及び第2の波長の各々での吸光度の測定値と、エーロゾル流による光散乱の量の変調を粒径変化に関連づける関数とを比較し、
    前記比較の結果から前記エーロゾルの粒径を示す値を得る、
    ことにより実施される、方法。
12. 前記エーロゾル流を透過した光を検出する段階、又は
    前記エーロゾル流により、反射若しくは散乱された光を検出する段階
    を有する、請求項11に記載の方法。
13. 前記検出光信号から、前記エーロゾルの密度を得る段階を有する、請求項11又は12に記載の方法。
14. 前記エーロゾル流に沿った異なる位置で受信された信号に、可変の時間遅延との相互相関を適用することにより、前記エーロゾル流に沿った前記異なる位置での前記検出光信号から、前記エーロゾルの速度を導出する段階を有し、これにより、前記異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延が定められる、請求項13に記載の方法。
15. さらに、前記エーロゾル流の監視されたパラメータを考慮するフィードバックループを利用して、前記エーロゾル流を制御する段階を有し、
    前記監視されたパラメータは、前記エーロゾルの粒径、密度、および流速の少なくとも一つを有する、請求項11乃至14のうちいずれか一項に記載の方法。

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