JP6138317B2

JP6138317B2 - 皮膚外用剤

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Publication number: JP6138317B2
Application number: JP2016094496A
Authority: JP
Inventors: 上野　省一; 省一上野; 伸幸宮地
Original assignee: Noevir Co Ltd
Current assignee: Noevir Co Ltd
Priority date: 2016-05-10
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2017-05-31
Anticipated expiration: 2032-10-10
Also published as: JP2016138148A

Description

本発明は皮膚外用剤に関する。

加齢、疾患、ストレス、紫外線などによるシワ、シミ、皮膚の弾力低下といった皮膚症状の要因として、乾燥、細胞機能低下、紫外線によるメラニン産生や色素沈着、真皮マトリックス成分の減少や変性、紫外線等による細胞の酸化障害などが挙げられる。このような皮膚症状を防止・改善するために、これまでに様々な有効成分の検索および配合検討がなされてきた。

くすみの原因の一つとして、表皮層のしみと共に真皮層の色調変化、すなわち糖とアルブミンやアミノ酸とのシッフ塩基の形成反応である糖化反応（メイラード反応）が考えられている。糖化反応の最終段階で形成されるアドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ（以下ＡＧＥｓと略す場合がある)は、蛍光、褐色、架橋形成などを特徴とする物質であり、この現象は、皮膚や生体内の様々な個所で起こる。コラーゲンやエラスチンなどの代謝が遅いタンパク質などがターゲットになり、特にエラスチンのようにアミノ基を側鎖にもつ物質では顕著である。ＡＧＥｓの生成により、これらのタンパク質は架橋されて変性していく事から、弾力、ハリなどが失われる原因と考えられている。つまり、皮膚でＡＧＥｓが生成され蓄積されていくことによって、慢性的に弾力性、ハリがなくなり、またＡＧＥｓが褐色であることから、皮膚全体の色が褐変化、あるいは黄色化し、慢性的なくすみにつながる機構が考えられる。

皮膚における糖化反応を抑制、あるいは阻害するものとして、スノキ属植物（特許文献１参照）や、ヤマブドウ植物およびカリン植物（特許文献２参照）、ボタン属植物抽出物、タツナミソウ属植物抽出物、セイヨウヤマハッカ属植物抽出物、ヒマワリ属植物抽出物、アロエ属植物抽出物、アマドコロ属植物抽出物、アマ属植物抽出物、バラ属植物抽出物、シナノキ属植物抽出物、カンアオイ属植物抽出物、ドクダミ属植物抽出物、カントウ属植物抽出物、ワレモコウ属植物抽出物、ハッカ属植物抽出物、ニワトコ属植物抽出物（特許文献３参照）などがすでに知られている。

このように、抗糖化を目的として、これまでにも種々の成分に関して検討がなされてきた。しかし、生成したＡＧＥｓは容易に代謝できないため、産生されたＡＧＥｓを減少（脱糖化）させることについては、オリーブ抽出物（特許文献４参照）、ブドレジャアキシラリス葉抽出物（特許文献５参照）、サクラ抽出物など（特許文献６参照）など数件が知られていたが、その効果は十分なものではなかった。

また、生成したＡＧＥｓは、代謝により対外に排出されるが、加齢や、各種疾患によりその代謝速度が遅くなることが知られている（非特許文献１参照）。これまでその代謝経路が判明していなかったＡＧＥｓを代謝する酵素としてフルクトサミン３キナーゼ（以下ＦＮ３Ｋと略す場合がある）が関与していることが報告されている（非特許文献２参照）。

特開２００６−１１７７００号公報特開２００７−１３１５９９号公報特開２００３−２１２７４９号公報特開２００１−１２２７５８号公報特開２０１１−１０２２７０号公報特表２０１０−５３３１４３号公報

Ａｎｔｉ−ＡｇｉｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅ７（１０），１１２−１１９，２０１０Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，４１６，２８１−２８８，２００８

本発明は、この様な状況下でなされたものであり、脱糖化を促進することにより黄ぐすみ及び老化肌防止、改善作用を目的とした脱糖化剤を提供することを課題とする。また、肌の老化は黄ぐすみだけではなく、ハリ、弾力の低下、肌荒れを伴うものであり、それらを総合的に防止、改善する皮膚外用剤を提供することを課題とする。

上記の課題を解決するにあたり、本発明者らは、種々の成分に関して脱糖化作用についての検討を行った。その結果、特定の植物抽出物に優れた脱糖化作用を見出し、また、これらの脱糖化剤と特定の成分を併用することにより皮膚の老化症状を総合的に防止、改善することを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成させるに至った。

本発明は、アルテア、ビワから選択される１種又は２種と、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上を含有する皮膚外用剤に関する。

本発明によれば、アルテア、ビワから選択される１種又は２種と、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上を含有する皮膚外用剤は、黄ぐすみ、ハリ、弾力の低下、肌荒れといった皮膚の老化症状に対し優れた予防、改善効果を発揮する。

本発明で用いるライチ（Litchi chinensis）はムクロジ科（Sapindaceae）レイシ属の常緑高木であり、皮膚外用剤として用いることができるものであれば、その使用部位、抽出方法等は問わない。例えば、果実のエキスを酸、酵素又は他の方法で加水分解して得られる加水分解ライチエキス、果実のエキスであるライチエキス、果汁であるライチ果汁、果皮のエキスであるライチ果皮エキス、種子であるライチ種子、種子のエキスであるライチ種子エキス、果実を水蒸気蒸留して得られる水相であるライチー水等が挙げられる。本発明においては、脱糖化、ＡＧＥｓ分解促進効果、脱糖化酵素産生促進効果の点から、ライチ果皮エキスを用いることが好ましい。ライチとして市販の、ＬＩＴＣＨＩＤＥＲＭＬＳ９７０４（製造元：LABORATOIRES SEROBIOLOGIQUES Division de Cognis France）、ライチ抽出液（Ｂ）（製造元：池田糖化工業）等を用いることもできる。

本発明で用いるミツマタ（Edgeworthia chrysantha）はジンチョウゲ科（Thymelaeaceae）ミツマタ属の落葉低木であり、皮は和紙の原料として用いられる。本発明においては、皮膚外用剤として用いることができるものであれば、その使用部位、抽出方法等は問わない。例えば、樹皮、葉、根、花、花蕾を用いることが好ましく、特に樹皮を用いることが好ましい。ミツマタとして市販の、ミツマタ抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明で用いるスターフルーツ（Averrhoa carambola）は、カタバミ科（Oxalidaceae）ゴレンシ属の常緑の木本であり、皮膚外用剤として用いることができるものであれば、その使用部位、抽出方法等は問わないが、果実若しくは葉のエキスを用いることが好ましく、特に葉のエキスを用いることが好ましい。スターフルーツとして市販の、スターフルーツ葉抽出液ＢＧ３０（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明で用いるテンチャは、中国茶の中で植物学上の茶とは異なる木の葉から作られた甘いお茶の総称であり、バラ科キイチゴ属のテンヨウケンコウシ（甜葉懸鈎子） Rubus suavissimus S. Lee、アカネ科のギュウハクトウ（牛白籐） Oldenlandia hedyotidea、ブナ科のタスイカ（多穂柯）またはタスイセキカヨウ（多穂石柯葉） Lithocarpus polystachyus、、ロウレンシュウキュウ（臘蓮繍球） Hydrangea aspera ssp. strigosa、などの種が知られているが、本発明においては、バラ科キイチゴ属の葉から得られるテンチャを用いることが好ましい。テンチャとして市販の、甜茶抽出液ＢＧＷ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明でアマチャは、アジサイ科アジサイ属のアマチャ（Hydrangea macrophylla oamacha；Hydrangea serrata thunbergii）の葉のエキスである。アマチャとして市販の、ファルコレックスアマチャＥ（製造元：一丸ファルコス）、アマチャ抽出液（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明において用いるアルテア（ビロウドアオイ）（Althaea officinalis L.）はアオイ科（Malvaceae）に属する多年草で、葉，茎，花，根等の各部位、全草等を用いることができるが、葉及び／又は根を用いることが好ましい。アルテアとして市販の、アルテア抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業）、ＥＸＴＲＡＩＴＨＧＧＵＩＭＡＵＶＥ（池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＲＳＨＭＡＬＬＯＷＭＣＦ７７０ＨＹ−ＤＲＯ（池田物産）、ファルコレックスアルテア（製造元：一丸ファルコス）、フィトデセンシタイザーＡＢＢＡ（製造元：一丸ファルコス）、アルテア抽出液製造元：香栄興業）、オーガニックアルテアエキスＢＧ−５０（製造元：香栄興業）、アルテア抽出液−ＳＨ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明において用いるイブキジャコウソウ（ワイルドタイム）（Thymus serpyllum）は、シソ科イブキジャコウソウ属の小低木である。イブキジャコウソウの部位としては、特に限定されず、葉，茎，花，根等の各部位及び全草等を用いることができるが、葉又は茎、地上部位を用いることが好ましい。タイムとして、市販のＧＡＴＵＬＩＮＥＬＩＦＴＩＮＧ（池田物産）、ファルコレックスワイルドタイムＢ（製造元：一丸ファルコス）、タイム抽出液（製造元：香栄興業）、プランテージ＜モイスト＞（製造元：丸善製薬）、ワイルドタイム抽出液（製造元：丸善製薬）、ワイルドタイム抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明において用いるブドウ（VITIS VINIFERA）は、ブドウ科ブドウ属のつる性落葉低木である。ブドウの使用部位としては特に限定されず、葉、果実、種子、芽、花、果皮等を用いることができるが、葉を用いることが好ましい。ブドウとして、市販のフィトセルテックソーラーヴィティス（製造元：Mibelle Biochemistry、ブドウ果実細胞エキス）、ＥＸＴＲＡＩＴＯＲＩＧＩＮＥＬＧＲＡＰＥ（製造元：GATTEFOSSE、ブドウ果実エキス）、グラヴィノール（製造元：キッコーマン、ブドウ種子エキス）、ブドウリーフ抽出液（製造元：香栄興業、ブドウ葉エキス）、ファルコレックスグレープリーフＢ（製造元：一丸ファルコス、ブドウ葉エキス）、オーデアロマグレープ（製造元:一丸ファルコス）、ブドウ葉抽出液Ｂ−６（製造元：池田糖化工業）、ブドウ葉抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業）、ＥＸＴＲＡＩＴＨＧＶＩＧＮＥＲＯＵＧＥ（池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＲＥＤＧＲＡＰＥＶＩＮＥＭＣＦ１１５９ＨＹＤＲＯ（池田物産）、ファルコレックスグレープリーフＢ（製造元：一丸ファルコス）、ファルコレックスＢＸ４３（製造元：一丸ファルコス、ブドウ葉エキス）、フィテレンＥＧＸ−２４３（ＢＧ）（伊那貿易）、アカブドウ抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明に用いるメリアアザジラクタ（Melia azadirachta）は、センダン科センダン属の常緑高木である。メリアアザジラクタの使用部位としては特に限定されず、葉、花、種子、樹皮、根、芽等を用いることができるが、本発明の効果の点から葉又は花、特に葉を用いることが好ましい。メリアアザジラクタとして、市販のニームリーフリキッドＢ（製造元：一丸ファルコス）等を用いることもできる。

本発明において用いるシークワーサー（Citrus depressa）は、ミカン科ミカン属の常緑低木である。シークワーサーの使用部位としては特に限定されず、葉、花、種子、果実、果皮等を用いることができるが、本発明の効果の点から、果皮又は果実、特に果皮を用いることが好ましい。シークワーサーとして、市販のシークワーサーエキスＢＧ（製造元：日油）等を用いることもできる。

本発明において用いるビワ（Eriobotrya japonica）は、バラ科ビワ属の常緑高木である。ビワの使用部位としては特に限定されず、葉、花、種子、果実、果皮等を用いることができるが、本発明の効果の点から、果実、葉又は種子を用いることが好ましく、特に葉を用いることが好ましい。ビワとして、市販のビワ葉抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業）、ファルコレックスビワリーフＢ（製造元：一丸ファルコス）、ファルコレックスビワリーフＥ（製造元：一丸ファルコス）、ビワ抽出液（製造元：香栄興業）、油要請ビワ葉抽出液（製造元：香栄興業）、ビワエキス＜芒硝＞（製造元：丸善製薬）、ビワ葉エキスＣＡ（製造元：丸善製薬）、ビワ抽出液ＢＧ−Ｊ（製造元：丸善製薬）、ビワ抽出液−Ｊ（製造元：丸善製薬）、ビワ抽出液ＬＡ（製造元：丸善製薬）、ビワ抽出液ＳＱ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明において用いるウスベニアオイは、アオイ科ゼニアオイ属に属する草本であり、ウスベニアオイ（Malva sylvestris）、若しくはその変種であるゼニアオイ（Malva sylvestris var. mouritiana;Malva mouritiana）である。ウスベニアオイの使用部位としては特に限定されず、葉、茎、花、種子等を用いることができるが、本発明の効果の点から、葉及び／又は花を用いることが好ましい。ウスベニアオイとして市販の、ＥＸＴＲＡＩＴＨＧＭＡＵＶＥ（池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＦＬＯＷＥＲＳＭＣＦ１１６１ＨＹＤＲＯ（池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＬＬＯＷ４１４２ＯＩＬＹ（池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＬＬＯＷＭＣＦ７８４ＨＹＤＲＯ（池田物産）、ファルコレックスゼニアオイＢ（製造元：一丸ファルコス）、ファルコレックスＢＸ５１（製造元：一丸ファルコス）、フィテレンＥＧＸ−２５１（ＢＧ）（伊那貿易）、ゼニアオイ抽出液（製造元：香栄興業）、マローモイスチャー（製造元：丸善製薬（株））、ＰＨＹＳＴＲＯＧＥＮＥＦ（製造元：ＣＯＬＥＴＩＣＡ）、ウスベニアオイ抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）、ウスベニアオイ抽出液ＬＡ（製造元：丸善製薬）、ウスベニアオイ抽出液ＳＱ（製造元：丸善製薬）、ファルコレックスゼニアオイＢ（製造元：一丸ファルコス）花又は葉、エムエスエキストラクト＜ノナコンプレックス＞Ｓ（製造元：丸善製薬）、エムエスエキストラクト＜ノナコンプレックス＞ＳＳＱ（製造元：丸善製薬）、エムエスエキストラクト＜ＶＳコンプレックス＞（製造元：丸善製薬）、等を用いることもできる。

本発明において用いるザクロ（Punica granatum）は、ザクロ科ザクロ属に属する小高木である。ザクロの使用部位としては特に限定されず、葉、樹皮、果汁、果皮、果実、種子、花等を用いることができるが、本発明の効果の点から果汁、果皮、種子、樹皮、花の１部位以上を用いることが好ましく、特に果実を用いることが好ましい。ザクロとして市販の、ザクロ果実抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業（株））、ザクロエラグ酸（製造元：株式会社サビンサジャパンコーポレーション）、アミポリン（製造元：Alban Muller International）、コラーゲイン（製造元：Cosmetochem International AG）、ザクロ種子ＢＧエキス（製造元：常磐植物化学研究所）等を用いることもできる。

本発明において用いるドクダミ（Houttuynia cordata）は、ドクダミ科ドクダミ属に属する多年草である。ドクダミの使用部位としては特に限定されず、全草、地上部位、根、茎、葉、花等を用いることができるが、本発明の効果の点から全草若しくは地上部位を用いることが好ましく、特に開花期の地上部位を用いることが好ましい。ドクダミとして市販の、ドクダミ抽出液Ｅ（製造元：池田糖化工業）、ジュウヤク抽出液（製造元：香栄興業）、ジュウヤク抽出液ＥＴ−５０（製造元：香栄興業）、ジュウヤクエキス＜芒硝＞（製造元：丸善製薬）、ジュウヤク抽出液（製造元：丸善製薬）、ジュウヤク抽出液ＬＡ（製造元：丸善製薬）、ジュウヤク抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）、ファルコレックスドクダミＢ（製造元：一丸ファルコス）、ファルコレックスドクダミＥ（製造元：一丸ファルコス）、ファルコレックスドクダミＷ（製造元：一丸ファルコス）、ドクダミエキス-BG（製造元：株式会社ヤマダ薬研）、ドクダミエキス-ET（製造元：株式会社ヤマダ薬研）等を用いることもできる。

本発明において用いるアロエベラ（Aloe vera；Aloe barbadensis）は、アロエ科アロエ属に属する多肉植物である。アロエベラの使用部位としては特に限定されず、茎、葉、葉汁、花等を用いることができるが、本発明の効果の点から葉及び／又は葉汁を用いることが好ましい。アロエベラとして市販の、アロエベラゲル M（製造元：ミツバ貿易株式会）、アロエベラゲル M-1（製造元：ミツバ貿易株式会）、アロエベラパウダー（２００：１）（製造元：ミツバ貿易株式会）、ベラゲル２００（製造元：一丸ファルコス）、アロエエキスベラ（製造元：一丸ファルコス）、アロエベラリキッド（ＢＧ）（製造元：一丸ファルコス）、ビオセルアクトアロエベラＢ（製造元：一丸ファルコス）、ビオセルアクトアロエベラＥ（製造元：一丸ファルコス）、バイオアンテージＢ（製造元：一丸ファルコス）、ビオセルアクトアロエベラＥ（製造元：一丸ファルコス）、ベラゲルリキッド（製造元：一丸ファルコス）、リピダミアロエベラ（製造元：Alban Muller International）、アロエベラ抽出液（製造元：丸善製薬）、ＡｌｏｅＥｘｔｒａｃｔ１０１−Ｃ（製造元：Florida Food Products）、アロエベラＰＢ５（製造元：デイリーフーズ）、ＢＥＴＡＶＥＲＡ（製造元：BROOKS）、オーガニックアロエベラ（製造元：香栄興業）、アロエベラ抽出液Ｍ（製造元：香栄興業）、アロエバラゲル−Ｍ（ミツバ貿易）、アロエベラゲル−Ｍ１（ミツバ貿易）、オーガニックアロエベラ（製造元：香栄興業）、アロエベラエキスパウダー（製造元：池田糖化工業）、アロエベラパウダー（２００：１）（ミツバ貿易）、アロエクラッシュ３０Ｂ（製造元：一丸ファルコス）Ｂｅｔａｖｅｒａ（ＧＳＩクレオス）、アロエベラ抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業）、アロエベラ抽出液ＬＥ（製造元：池田糖化工業）、ＥＸＴＲＡＩＴＨＧＡＬＯＥＳＦＲＡＩＳ（池田物産）、ＡｌｏｅＢｕｔｔｅｒ（伊那貿易）、アロエベラ抽出液Ｍ（製造元：香栄興業）、アロエベラ抽出液−ＪＣ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明において用いるキダチアロエ（Aloe arborescens）は、アロエ科アロエ属に属する多肉植物である。キダチアロエの使用部位としては特に限定されず、茎、葉、葉汁、花等を用いることができるが、本発明の効果の点から花、葉、葉汁を用いることが好ましい。キダチアロエとして市販の、キダチアロエ抽出液ＢＧＮＤ（製造元：丸善製薬）、キダチアロエＢＧＦＲ（製造元：丸善製薬）、アロエ抽出ゲル〈キダチ〉（製造元：丸善製薬）、アロエ抽出ゲルＢＧ＜キダチ＞（製造元：丸善製薬）、キダチアロエ抽出液ＢＧ−Ｎ（製造元：丸善製薬）、キダチアロエエキス−ＢＧ（製造元：ヤマダ薬研）、有機キダチアロエエキス−ＨＢＧ（製造元：ヤマダ薬研）、ファルコレックスアロエＫＢ（製造元：一丸ファルコス）、キダチアロエ抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業）、キダチアロエ抽出液ＬＥ−Ａ（製造元：池田糖化工業）等を用いることもできる。

本発明において用いるカムカム（Myrciaria dubia）は、フトモモ科キブドウ属に属する低木である。カムカムの使用部位としては特に限定されず、樹皮、茎、葉、花、果実、種子、果皮、果汁等を用いることができるが、本発明の効果の点から果実若しくは種子を用いることが好ましく、特に果実を用いることが好ましい。カムカムとして市販の、ニチレイ・カムカムエキスＢ３０（製造元：ニチレイバイオサイエンス）等を用いることもできる。

本発明において用いるセイヨウスモモ（Prunus domestica；Prunus communis）は、バラ科サクラ属に属する木本である。セイヨウスモモの使用部位としては特に限定されず、樹皮、茎、葉、花、果実、種子、果皮、果汁等を用いることができるが、本発明の効果の点から、果実、種子、花を用いることが好ましく、特に果実、また果実の酵素分解物を用いることが好ましい。セイヨウスモモとして市販のプルーン抽出液ＷＣ（製造元：丸善製薬）、クレアージュ（製造元：一丸ファルコス）等を用いることもできる。

本発明においては、上記植物をそのまま用いることもできるが、溶媒抽出物を用いることもできる。

抽出の際は、植物を生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、細切、乾燥、粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。

抽出は、任意の抽出溶媒に所定時間浸漬して行うことができる。抽出溶媒は、必要に応じて加熱してもよい。あるいは、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、攪拌したり抽出溶媒中でホモジナイズしたりしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は、抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが適切である。

抽出溶媒としては、水の他、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；エチルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類；酢酸ブチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類などの溶媒を用いることができる。これらは、単独で用いられる他、任意の２種以上を組み合わせて用いてもよい。生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。さらに、水や二酸化炭素、エチレン、プロピレン、エタノール、メタノール、アンモニアなどの１種または２種以上の超臨界液体や亜臨界液体を用いてもよい。

植物の上記溶媒による抽出物は、そのままでも使用することができるが、一定期間そのまま静置して熟成させて用いてもよいし、濃縮、乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解して使用することもできる。あるいは、これらの生理作用を損なわない範囲で、脱色、脱臭、脱塩等の精製処理や、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。植物の前記抽出物やその処理物及び分画物は、各処理及び分画後に凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。

本発明の脱糖化剤は、ライチ、ミツマタ、スターフルーツ、テンチャ、アマチャ、アルテア、イブキジャコウソウ、ブドウ、メリアアザジラクタ、シークワーサー、ビワ、ウスベニアオイ、ザクロ、ドクダミ、アロエベラ、キダチアロエ、カムカム、セイヨウスモモから選択される１種又は２種以上を有効成分とする。本発明の脱糖化剤は、アドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ分解促進作用及び／又は脱糖化酵素酸性促進効果を有する。

本発明のアドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ分解促進剤は、ライチ、ミツマタ、スターフルーツ、テンチャ、アマチャ、アルテア、イブキジャコウソウ、ブドウ、メリアアザジラクタ、シークワーサー、ビワ、ウスベニアオイから選択される１種又は２種以上を有効成分とする。本発明のアドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ分解促進剤は、生成したＡＧＥｓを分解する作用を有する。

本発明の脱糖化酵素産生促進剤は、ライチ、スターフルーツ、アマチャ、アルテア、ビワ、ザクロ、ドクダミ、アロエベラ、キダチアロエ、カムカム、セイヨウスモモから選択される１種又は２種以上を有効成分とする。本発明の脱糖化酵素酸性促進剤は、フルクトサミン３キナーゼ及び／又はフルクトサミン３キナーゼ関連タンパク質（以下ＦＮ３ＫＲＰと略す場合がある）の産生を促進する作用を有する。

本発明の脱糖化剤、アドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ分解促進剤、脱糖化酵素産生促進剤は、飲食品および医薬品、医薬部外品、化粧品の素材として用いられ、例えば、糖尿病合併症（血管症、腎症、網膜症など）、神経障害、アルツハイマー病、動脈硬化症、悪性腫瘍、骨疾患、神経変性疾患、皮膚の老化などの疾患や症状の予防または治療のために用いられ得る。

また本発明は、アルテア、ビワから選択される１種又は２種と、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上を含有する皮膚外用剤を提供するものである。

カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールについて詳細に記載する。

本発明において用いるカンゾウ葉抽出物は、甘草の葉部からの抽出物である。甘草は、マメ科グリチルリーザ（Glycyrrhiza）属に属する多年生草本である。甘草には、グリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、グリチルリーザ・アスペラ（Glychyrrhiza aspera）、グリチルリーザ・ユーリカルパ（Glychyrrhiza eurycarpa）、グリチルリーザ・パリディフロラ（Glychyrrhiza pallidiflora）、グリチルリーザ・ユンナネンシス（Glychyrrhiza yunnanensis）、グリチルリーザ・レピドタ（Glychyrrhiza lepidota）、グリチルリーザ・エキナタ（Glychyrrhiza echinata）、グリチルリーザ・アカンソカルパ（Glychyrrhiza acanthocarpa）等、様々な種類のものがあり、これらのうち、いずれの種類の甘草を抽出原料として使用してもよいが、特にグリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、及びグリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）を抽出原料として使用することが好ましい。抽出原料として使用し得る甘草の構成部位としては、葉部である。抽出方法に関しては、上記記載の通りである。カンゾウ葉抽出物として市販の、甘草葉抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

アシタバ抽出物は、セリ科の植物であって、学名「Ａｎｇｅｌｉｃａｋｅｉｓｋｅｉ」である明日葉からの抽出物である。抽出原料として使用し得る部位としては、例えば、葉部、茎部、花（蕾）部、種子、根部などが挙げられる。これらの中でも、本発明の効果の点から、葉部が特に好ましい。抽出方法に関しては、上記記載の通りである。明日葉抽出物として市販の、ファルコレックスアシタバＢ（製造元：一丸ファルコス）、アシタバ抽出液（製造元：香栄興業）、アシタバ抽出液ＢＧ（製造元：丸善製薬）、エルゴプラセンタエキス（製造元：ホルス）等を用いることもできる。

カミツレ抽出物は、キク科（Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ）の植物であり、学名「ＭａｔｒｉｃａｒｉａｃｈａｍｏｍｉｌｌａＬ．」であるカミツレからの抽出物である。抽出原料となる構成部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選定することができ、例えば、葉、茎、根、花、果実、果皮、果核、全草、又はこれらの混合物が挙げられ、これらの中でも、花が特に好ましい。抽出方法に関しては、上記記載の通りである。カミツレ抽出物として市販の、カミツレ抽出液Ｂ（製造元：池田糖化工業）、カミツレ抽出液Ｅ（製造元：池田糖化工業）、ＥＸＴＲＡＩＴＨＧＣＡＭＯＭＩＬＬＥＭＡＴＲＩＣＡＩＲＥ（製造元：池田物産）、カミツレリキッド（製造元：一丸ファルコス）、カミツレリキッドＭＤ（製造元:一丸ファルコス）、ファルコレックスＢＸ４４（製造元：一丸ファルコス）、ビオセルアクトカモミラＢ（製造元：一丸ファルコス）、オーガニックカミツレエキスＢＧ−５０（製造元：香栄興業）、カミツレ抽出液（製造元：香栄興業）、カミツレ抽出液ＢＧ−３０（製造元：香栄興業）、カミツレ抽出液ＬＳ（製造元：香栄興業）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＴＲＩＣＡＲＩＡ４１４０ＯＩＬＹ（製造元：池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＴＲＩＣＡＲＩＡＧＲ３３７ＨＹＤＲＯ（製造元：池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＴＲＩＣＡＲＩＡＭＣＦ７９３ＨＹＤＲＯ（製造元：池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＭＡＴＲＩＣＡＲＩＡＭＥ１０６ＨＹＤＲＯ（製造元：池田物産）、ＶＥＧＥＴＯＬＳｐＧＲ０５１ＨＹＤＲＯ（製造元：池田物産）、ＣｏｓｍｅｌｅｎｅｏｆＣｈａｍｏｍｉｌｅ（製造元：伊那貿易商会）、ＥＸＴＲＡＰＯＮＥＣＡＭＯＭＩＬＥＳＰＥＣＩＡＬ（製造元：シムライズ）、カミツレエキス＜芒硝＞（製造元：丸善製薬）、カミツレ抽出液（製造元：丸善製薬）、カミツレ抽出液ＢＧ−Ｊ（製造元：丸善製薬）、カミツレ抽出液ＬＡ（製造元：丸善製薬）、カミツレ抽出液ＳＱ−Ｊ（製造元：丸善製薬）等を用いることもできる。

本発明で使用するレスベラトロールは別名５−パラヒドロキシスチリルレゾルシノール又は３，４′，５−スチルベントリオールとしても知られており、例えばシグマ社（Ｓｉｇｍａ）から試薬として入手することができる。また、ブドウやイタドリ等の植物から抽出して用いることもできる。植物からの抽出方法については、特に制限されず一般的な抽出方法を利用できる。また、抽出用溶媒としては水系溶媒でも有機溶媒であってもよい。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン等を用いることができる。また、超臨界状態の二酸化炭素等を用いることもできる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし２種類以上を混合して用いてもよい。本発明で用いるレスベラトロールは、試薬でも、合成品でも、植物から抽出したもののいずれも使用することができる。植物から抽出したレスベラトロール含有抽出物として市販の、Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｘ（製造元：サンブライト）、Ｖｉｎｉｆｅｒｏｌ（製造元：サンブライト）、ＲＥＧＵ−ＦＡＤＥ（製造元：ＤＳＭ）等を用いることもできる。

本発明の、皮膚外用剤は、アルテア、ビワから選択される１種又は２種と、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上を有効成分として含む限り、その形態及びその他成分の配合の有無等については、なんら制限されない。形態については、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態を、その用途等に応じて選択でき、その形態とするために必要なビヒクル（賦形剤）、溶剤、その他の一般的な添加剤（酸化防止剤、着色剤、分散剤等）を任意に含むことができる。

ここで、皮膚外用剤とは、化粧料、医薬部外品、外用医薬品等の、皮膚または毛髪に外用される全ての外用組成物を意味している。皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば、ローションなどの可溶化系やカラミンローション等の分散系、クリームや乳液などの乳化系として提供することができる。さらに、噴射剤と共に充填するエアゾール形態、軟膏剤、パップ剤などの種々の剤型で提供することもできる。

具体的には、乳液、クリーム、ローション、化粧水、パック、美容液、洗浄料、メイクアップ化粧料等の各種化粧料；液剤、軟膏、粉末、顆粒、エアゾール剤、貼付剤、パップ剤等の様々な形態の化粧料、医薬部外品や外用医薬品などが例示できる。

皮膚外用剤には、アルテア、ビワから選択される１種又は２種と、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上の他に、その用途と必要に応じて、医薬品、医薬部外品、皮膚化粧料、毛髪用化粧料、及び洗浄料等に通常配合される任意の成分、例えば水、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、ゲル化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、抗炎症剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、薬剤（薬効成分）、香料、樹脂、防菌防かび剤、抗酸化剤、アルコール類等を適宜配合することができる。さらに、本発明の効果を損なわない範囲において、他の保湿剤、抗老化剤、美白剤、抗酸化剤、及び痩身剤あるいは上記以外の植物またはその抽出物との併用も可能である。

本発明において、アルテア、ビワから選択される１種又は２種は、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上とともに皮膚外用剤に配合する場合、皮膚外用剤全量に対し０．００１〜１質量％配合することが好ましく、更に好ましくは０．００１〜０．５質量％配合する。０．００１質量％未満の配合ではその効果を発揮できない場合がある。また１質量％を超えて配合しても、その効果にこれ以上の改善は認められないことがある。アルテア、ビワから選択される１種又は２種は、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上とともに配合しない場合と比較して、より少ない量で脱糖化効果を発揮することができる。

本発明において、カンゾウ葉抽出物、アシタバ抽出物、カミツレ抽出物、レスベラトロールから選択される１種又は２種以上は、皮膚外用剤全量に対し０．００１〜１質量％配合することが好ましく、更に好ましくは０．００１〜０．５質量％配合する。０．００１質量％未満の配合ではその効果を発揮できない場合がある。また１質量％を超えて配合しても、その効果にこれ以上の改善は認められないことがある。

以下に実施例を示し本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれによってなんら限定されるものではない。

［ＡＧＥｓ分解促進作用］
メチルグリオキサール１０ｍＭとコラーゲン０．３重量％水溶液を混合し、５０℃で２週間反応させ、ＡＧＥｓ溶液を作製する。ＡＧＥｓ溶液２ｍＬに、表１記載の植物エキスを１ｍＬ添加し、６週間５０℃で反応させ、分光蛍光光度計（ＰＯＷＥＲＳＣＡＮＨＴ：ＤＳファーマバイオメディカル社製)を用いて、励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍにて測定した。植物エキスの変わりに精製水を用いて反応させたものをコントロールとし、コントロールに対する比率にてＡＧＥｓ分解促進作用を評価した。結果を表１にあわせて示す。

表１に示したとおり。ライチ、ミツマタ、スターフルーツ、テンチャ、アマチャ、アルテア、イブキジャコウソウ、ブドウ、メリアアザジラクタ、シークワーサー、ビワ、ゼニアオイは、いずれも高いＡＧＥｓ分解促進作用を示した。

［脱糖化酵素遺伝子産生促進作用］
ヒト正常線維芽細胞を１ウェル当り３．０×１０⁵個となるように２４ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１質量％加えたものを用いた。
２４時間後１質量％ＦＢＳ添加済みのＤＭＥＭによって１％濃度に調整したサンプル培養液（表２参照）に交換し３７℃でさらに２４時間培養した。細胞上清を捨て洗浄し、細胞中のｔＲＮＡを抽出し、逆転写酵素処理により得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ測定器（CFX96 real time PCR system：Bio Rad社製）にて測定し、脱糖化酵素（ＦＮ３Ｋ及びＦＮ３ＫＲＰ）遺伝子の発現量を定量した。精製水を添加して培養した場合の脱糖化酵素遺伝子の発現量を１００％とした場合の比率にて、脱糖化酵素遺伝子の発現量を表２に示した。

表２に示したとおり、ザクロ、ライチ、ドクダミ、アマチャ、アルテア、ビワ、アロエベラ、カムカム、プルーン、スターフルーツの各抽出物は高い脱糖化酵素遺伝子産生促進作用を有していた。

下記に本発明の処方例を示すが、特に限定しない限り、植物は、表１若しくは表２に記載したエキスを使用した。また、カンゾウ葉抽出物としては甘草葉抽出物（丸善製薬製）、アシタバ抽出物としてはアシタバ抽出液ＢＧ（丸善製薬製）、カミツレ抽出物としてはビオセルアクトカモミラＢ（一丸ファルコス製)、レスベラトロールとしては、REGUR-FADE（DSM社製)をそれぞれ使用した。

表３〜５に示した処方で、本発明に係る皮膚外用剤（美容液）を定法により調製し、連続使用試験を行った。

［連続使用試験］
加齢による「くすみ」、「弾力の低下」、「ハリの低下」、「肌荒れ」の悩みを有する４０歳代〜５０歳代の女性１０名を一群として、実施例若しくは比較例を、朝夕２回、３０日間連続して使用させた。３０日終了後聞き取り調査を行い、各評価項目について非常に効果がある「◎」、効果がある「○」、少し効果がある「△」、効果が無い「−」として評価させ、人数分布の最も多い結果を連続使用試験結果とした。

表３、４に示したとおり、脱糖化剤であるアルテアエキス、ビワ葉エキスをそれぞれ単独で配合した参考例１〜６においては、くすみ、弾力の低下、ハリの低下に対しそれぞれ効果を有していた。またかかる脱糖化剤と甘草葉抽出物を併用した実施例１、２においては、脱糖化剤の配合量が２分の１量であるにもかかわらず、くすみ、弾力の低下、ハリの低下に対し顕著な効果を発揮するとともに、肌荒れ改善効果もあわせて示していた。

表６に示す処方にて定法によりクリームを調製した。

Claims

アルテアと、カンゾウ葉抽出物を含有する皮膚外用剤。