JP6124892B2 - 抗白癬菌症貼付剤 - Google Patents
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Description
R1は、水素原子、C1−6アルキル、またはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素原子、C1−6アルキル、ハロゲン、−COO(C1−6アルキル)、または(CH2)1−3COOR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)を表し、
R3は、水素原子、C1−6アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、またはOR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)を表し、
R4は、水酸基を表し、
R5は、水素原子、C1−6アルキル、水酸基、またはハロゲンを表し、
R6は、水素原子、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、−NRaRb、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、−CONRaRb、−COO(C1−6アルキル)、−COOH、−(CH2)1−3COOR、またはORa(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表し、RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アシルを表す)を表し、
R7は、水素原子、C1−6アルキル、−OR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)、またはハロゲンを表し、
R8は、水素原子、C1−6アルキル、水酸基、アミノ、またはニトロを表す。)で示される化合物またはその塩を含有する、白癬菌症の予防または治療用の爪および/または皮膚用貼付剤に関する。
上述のとおり、本発明は、粘着剤層に、一般式
R1が、水素原子またはC1−6アルキルであり、
R2が、水素原子、C1−6アルキル、ハロゲン、または−(CH2)1−3COOR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)であり、
R3が、水素原子、またはC1−6アルキルであり、
R4が、水酸基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、水素原子、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、−NRaRb、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、−CONRaRb、−COOH、またはORa(RaおよびRbは同一でも異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アシルを表す)を表し、
R7が、水素原子であり、
R8が、水素原子、C1−6アルキル、アミノ、またはニトロである化合物である。
R1が、C1−6アルキルであり、
R2が、水素原子、C1−6アルキル、またはハロゲンであり、
R3が、C1−6アルキルであり、
R4が、水酸基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、水素原子、C1−6アルキル、ハロゲン、またはORa(Raは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アシルを表す)を表し、
R7が、水素原子であり、
R8が、水素原子である化合物である。
製造例1 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾ−ル-1-イル)フェノール
製造例2 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-フルオロフェノール
製造例3 2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例4 2-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例5 2-(5-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例6 2-(3,5-ビストリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例7 2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例8 2-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例9 2-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例10 2-(5-アミノ-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例11 4-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例12 2-クロロ-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例13 2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例14 2-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例15 3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
製造例16 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン-1,4-ジオール
製造例17 2-(4-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例18 5-フルオロ-2-(3,4,5,-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例19 2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン-1,4-ジオール
製造例20 4-フルオロ-2-(3,4,5,-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例21 2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロフェノール
製造例22 1-(2-ヒドロキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
製造例23 3-(1-(2-ヒドロキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン酸メチル
製造例24 2-(4-ブチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例25 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロフェノール
製造例26 5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例27 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ニトロフェノール
製造例28 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロフェノール
製造例29 3-(1-(2-ヒドロキフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピオン酸
製造例30 5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例31 5-アミノ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例32 5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例33 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン-1,3-ジオール
製造例34 5-アミノ-2-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例35 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸メチル
製造例36 3-アミノ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例37 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸
製造例38 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
製造例39 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド
製造例40 3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンカルボン酸
製造例41 3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアミド
製造例42 4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド
製造例43 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼン-1,3-ジオール
製造例44 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルフェノール
製造例45 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メトキシフェノール
製造例46 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルフェノール
製造例47 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチルフェノール
製造例48 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルアミノフェノール
製造例49 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルフェノール
製造例50 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェノール
製造例51 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-メチルフェノール
製造例52 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-エチルフェノール
製造例53 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例54 5-ブロモ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例55 5-ブロモ-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例56 5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例57 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシフェニル アセテート
製造例58 4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシフェニル アセテート
製造例59 3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル アセテート
製造例60 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシ-5-メチルフェノール
製造例61 4-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルフェノール
製造例62 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4,5-ジメチルフェノール
製造例63 4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼン-1,3-ジオール
本発明の貼付剤に含有される一般式(I)で表される2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール誘導体は、任意の方法で合成することができるが、例えばスキーム1に示す方法またはこれに準じた方法によって合成することができる。なお、スキーム1中、化合物の各記号は、前述のとおりであり、PおよびP'は水素または適当な保護基を表し、Xはハロゲンまたは適当なボロン酸基を表し、Yは反応に用いた酸の解離イオンを表す。本明細書中、「適当なボロン酸」とは、ボロン酸またはボロン酸エステルを表す。
本発明の白癬菌症の予防または治療用の爪および/または皮膚用貼付剤は、上述の一般式(I)で示される化合物またはその塩を粘着剤層に含有する。このような粘着剤層としては、爪または皮膚用貼付剤において一般的に使用される任意の粘着剤を用いることができる。このような粘着剤としては、例えばアクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤、ウレタン系粘着剤などを挙げることができる。
アクリル系粘着剤としては、爪または皮膚用貼付剤において一般的に使用される任意のアクリル系粘着剤を用いることができる。なかでも、アルキル基の炭素原子数が4から12の(メタ)アクリル酸アルキルエステルを単量体成分として含む(メタ)アクリル酸エステル共重合体をベースとするものが好ましい。このような(メタ)アクリル酸アルキルエステルの単量体成分としては、アクリル酸n−ブチル、アクリル酸n−ヘキシル、アクリル酸n−オクチル、アクリル酸−2−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸n−デシル、アクリル酸イソデシル、ジアクリル酸1,6−ヘキサンジオールなどのアクリル酸アルキルエステル;メタクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸−n−デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ラウリルなどのメタクリル酸アルキルエステルが挙げられる。
該アクリル系粘着剤には、上述した単量体成分に加えて、その他含有可能な単量体成分を配合することができる。かかる成分としては、N-ビニルピロリドンなどのラクタム環を有するビニルモノマー;酢酸ビニルなどのビニルエステル、アクリロニトリルおよびメタクリロニトリルなどの不飽和ニトリル;並びに、スチレンなどのビニル芳香族化合物などが挙げられる。その他含有可能な単量体成分は、それぞれ単独で、あるいは2種類以上を組み合わせて使用することができる。
アクリル系粘着剤として具体的には、アクリル酸2−エチルヘキシルおよびアクリル酸の共重合体が好ましく、配合比は、99:1〜90:10(質量比)が好ましい。また、アクリル酸2−エチルヘキシル、およびN-ビニルピロリドンの共重合体が好ましく、配合比は、70:30〜90:10(質量比)が好ましい。
アクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸2−エチルヘキシルおよびメタクリル酸ドデシルの共重合体もまた好ましく、配合比は、5:90:5〜20:60:20(モル比)が好ましい。
係るアクリル系粘着剤は、一般にラジカル重合により合成することができる。重合法としては、溶液重合法、乳化重合法または塊状重合法などが挙げられるが、良好な粘着特性を得られることから溶液重合法が好ましい。
シリコーン系粘着剤としては、例えば、特開2006-213650号公報記載のシリコーン系粘着剤を用いることができる。係るシリコーン系粘着剤としては、シリコーンゴムとシリコーンレジンの混合物または部分縮合物が挙げられる。シリコーンゴムとしては、両末端にシラノール基のようなケイ素官能基を有する高分子量の直鎖状ポリジオルガノシロキサンが挙げられ、シリコーンレジンとしては、1官能性シロキサン単位と4官能性シロキサン単位を含み、分子中にシラノール基またはメトキシ基のようなケイ素官能基を有する分岐状もしくは網状構造を有するポリオルガノシロキサンが挙げられる。より具体的には、このようなシリコーンゴムとしては、ポリジメチルシロキサンの長鎖の共重合体を、シリコーンレジンとしては、MQレジン(M単位((CH3)3SiO1/2)とQ単位(SiO2)からなる3次元構造のシリコーンレジン)を挙げることができる。
ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレンなどのゴム状弾性体に、例えば、水添ロジンエステル樹脂、テルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂などの粘着付与剤を添加した基剤を挙げることができる。ゴム状弾性体としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与剤としては、水添ロジンエステル樹脂またはテルペン樹脂を配合したゴム系粘着剤が好ましい。具体的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体に水添ロジンエステル樹脂またはテルペン樹脂を1:1の割合で配合したゴム系粘着剤が好ましい。
ウレタン系粘着剤としては、例えば、従来から経皮吸収貼付剤の粘着剤に用いられてきたウレタン系粘着剤のいずれをも使用可能であり、特に限定されない。具体的には、ポリエーテルポリオールおよびポリエーテルモノオールを、ウレタン化触媒の存在下反応させて得られるウレタン系粘着剤が好ましい。
粘着剤層における一般式(I)の化合物またはその塩の配合割合は、化合物の種類によって適宜決定することができる。一般式(I)の化合物またはその塩をアクリル系粘着剤層に配合する場合には、一般式(I)の化合物またはその塩を、アクリル系粘着剤層全体に対して、全質量基準で好ましくは5〜50質量%、より好ましくは5〜30質量%、更により好ましくは5〜20質量%、特に好ましくは5〜15質量%配合する。
本発明の爪および/または皮膚用貼付剤の粘着剤層には、上記粘着剤成分の他に、通常貼付剤等に用いられる防腐剤、溶解剤、透過促進剤、充填剤、酸化防止剤、硬化剤などを含有させることができる。
本発明の貼付剤を製造するには、有効成分である一般式(I)の化合物またはその塩、および粘着剤並びに所望によりその他の添加剤の混合物を、適当な剥離ライナー上に塗布し、その上に適当な支持体を貼り合わせ、必要により適当な大きさに裁断して、最終的な製品とすることができる。
製造例1 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾ−ル-1-イル)フェノール
a) 1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩 3.50gをエタノール60mlに溶解し、アセチルアセトン2.06mlを加えて1時間加熱還流した。反応混合物に水150mlを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル150mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物3.88gを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.08(3H, s), 2.29(3H, s), 3.78(3H, s), 5.95(1H, s), 6.98-7.03(2H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.34-7.39(1H, m).
MS(ESI); m/z 203(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール3.88gを塩化メチレン40mlに溶解し、三臭化ホウ素1M塩化メチレン溶液32mlを加えて室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物を水150mlに加え、1N-水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル150mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物2.83gを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H,s), 2.38(3H, s), 6.02(1H, s), 6.87-6.6.91(1H, m), 7.06-7.09(1H, m), 7.16-7.20(1H, m).
MS(ESI); m/z 189(M+H)+
a) 2-アミノ-4-フルオロフェノール
4-フルオロ-2-ニトロフェノール300mgをエタノール3mlに溶解し、10%パラジウム/炭素120mgを加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下留去して、表題化合物を211mg得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 4.80(2H, s), 6.09-6.14(1H, m), 6.34-6.37(1H, m), 6.53-6.57(1H, m), 8.93(1H, s).
MS(FAB); m/z 128(M+H)+
2-アミノ-4-フルオロフェノール100mgに5N-塩酸0.8mlを加え、亜硝酸ナトリウム 65mgを水 0.2mlに溶解した溶液を0℃にて滴下し、30分攪拌した。次いで、塩化第一スズ 249mgを5N-塩酸0.46mlに溶解した溶液を0℃にて滴下し、0℃にて30分、次いで室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去し、エタノール2.5mlおよびアセチルアセトン81μlを加えて4時間加熱還流した。反応混合物に水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物を20.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.24(3H, s), 2.33(3H, s), 5.99(1H, s), 6.82-6.90(2H, m), 6.95-6.98(1H, m).
MS(FAB); m/z 207(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩 200mgをエタノール5mlに溶解し、マロンアルデヒド ビスジメチルアセタール 189μlを加えて2時間加熱還流した。反応混合物に水50mlを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル60mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物179.4mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 3.87(3H,s), 6.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.02-7.07(2H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.68-7.72(2H, m), 8.01(1H, d, J=2.4Hz).
MS(FAB); m/z 175(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール178mgより製造例1b) と同様の方法にて表題化合物を121mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.88-6.92(1H, m), 7.08-7.10(1H, m), 7.14-7.18(1H, m), 7.35-7.37(1H, m), 7.72(1H, s), 7.99(1H, d, J=2.4Hz).
MS(ESI); m/z 161(M+H)+
a) 5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩150mgおよびアセト酢酸メチル93μlより製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を55.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.11(3H, s), 3.76(3H, s), 6.88-6.94(3H, m), 7.19-7.34(2H, m).
MS(ESI); m/z 204(M+H)+
5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール52mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を32.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.17(3H, s), 5.30(1H, s), 6.88-6.95(2H, m), 7.15(1H, t, J=7.6Hz), 7.37(1H, d, J=7.6Hz).
MS(FAB); m/z 191(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩300mgを2-メトキシエタノール1.3mlに溶解し、酢酸2.5mlおよび1,1,1-トリフルオロ-2,4-ペンタンジオン208μlを加えて1時間40分加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよび、飽和食塩水50mlで洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して、表題化合物485.6mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.14(3H, s), 3.78(3H, s), 6.40(1H, s), 7.00-7.07(2H, m), 7.31-7.33(1H, m), 7.41-7.45(1H, m).
MS(ESI); m/z 257(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を320.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.41(3H, s), 6.52(1H, s), 6.95-6.99(1H, m), 7.11-7.13(1H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.28-7.32(1H, m).
MS(FAB); m/z 243(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ビストリフルオロメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩300mgおよびヘキサフルオロアセチルアセトン243μlより製造例5a)と同様の方法にて表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 3.77(3H, s), 7.01-7.06(3H, m), 7.33(1H, d, J=7.6Hz), 7.49(1H, d, J=7.6Hz).
MS(ESI); m/z 311(M+H)+
上記a)で得られた1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ビストリフルオロメチル-1H-ピラゾールより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を455.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 6.99-7.04(1H, m), 7.07-7.08(1H, m), 7.10(1H, s), 7.32-7.41(2H, m).
MS(FAB); m/z 297(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩200mgおよび4,4-ジメトキシブタン-2-オン151μlより製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を115.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.31(3H, s), 3.80(3H, s), 6.14(1H, d, J=2.4Hz), 6.95-6.99(2H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.61-7.63(1H, m), 7.84(1H, d, J=2.4Hz).
MS(FAB); m/z 189(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール115mgより製造例1b) と同様の方法にて表題化合物を76mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.36(3H, s), 6.24(1H, d, J=2.4Hz), 6.85-6.89(1H, m), 7.05-7.14(2H, m), 7.29-7.31(1H, m), 7.86(1H, d, J=2.4Hz).
MS(FAB); m/z 175(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩200mgおよび4,4-ジメトキシブタン-2-オン151μlより製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を70mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.07(3H, s), 3.71(3H, s), 6.09(1H, s), 6.94-6.99(2H, m), 7.24-7.26(1H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.52(1H, s).
MS(FAB); m/z 189(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール69mgより製造例1b) と同様の方法にて表題化合物を45.5mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.41(3H, s), 6.27(1H, d, J=1.6Hz), 6.90-6.94(1H, m), 7.10-7.12(1H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.66(1H, d, J=1.6Hz).
MS(FAB); m/z 175(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩 200mgをエタノール4mlに溶解し、3-メチル-2,4-ペンタンジオン134μlを加えて3時間加熱還流した。反応混合物に水50mlを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル60mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物を209.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.98(3H, s), 2.02(3H, s), 2.24(3H, s), 3.80(3H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.29-7.31(1H, m), 7.34-7.39(1H, m).
MS(FAB); m/z 217(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール209mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を104mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.25(3H, s), 2.31(3H, s), 6.90(1H, t, J=8.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.0Hz), 7.06-7.20(2H, m), 9.89(1H, s).
MS(ESI); m/z 203(M+H)+
a) 3-tert-ブチル-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩300mgおよび4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル215mgおよび酢酸40μlより製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を310.3mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.32(9H, s), 3.80(2H, s), 3.86(3H, s), 5.51(1H, s), 7.01-7.08(2H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.45-7.47(1H, m).
MS(FAB); m/z 246(M+H)+
3-tert-ブチル-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン100mgより製造例1b) と同様の方法にて表題化合物を66.2mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.30(9H, s), 3.93(2H, s), 5.55(1H, s), 6.90(1H, dt, J=1.6, 8.0Hz), 7.08(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.17(1H, dt, J=1.6, 8.0Hz), 7.47(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 10.39(1H, brs).
MS(FAB); m/z 232(M+H)+
a) 1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
5-クロロ-2-メトキシアニリン塩酸塩 388mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を104.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.11(3H, s), 2.29(3H, s), 3.79(3H, s), 5.96(1H, s), 6.93(1H, dd, J=2.4, 7.2Hz), 7.33-7.35(2H, m).
MS(FAB); m/z 237(M+H)+
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール104.8mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を67.3mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.43(3H, s), 6.05(1H, s), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.20(2H, m), 10.08(1H, s).
MS(FAB); m/z 223(M+H)+
a) 1-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
3-クロロ-o-アニシジン158mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を30.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.14(3H, s), 2.29(3H, s), 3.49(3H, s), 5.99(1H,s), 7.12(1H, t, J=8.0Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.43-7.46(1H, m).
MS(ESI); m/z 236(M+H)+
1-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール63.4 mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を27.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 6.05(1H, s), 6.86(1H, t, J=8.0Hz),7.13-7.15(1H, m), 7.26-7.31(1H, m), 10.66(1H, s).
MS(FAB); m/z 223(M+H)+
a) 4-クロロ-1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩174.6mg、および3-クロロペンタン-2, 4-ジオン114μlより、製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を193.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.09(3H,s), 2.29(3H, s), 3.81(3H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.30(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.38-7.43(1H, m).
MS(FAB); m/z 237(M+H)+
4-クロロ-1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール193mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を151.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.37(3H, s), 6.91-6.95(1H, m), 7.09(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.17(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.21-7.25(1H, m), 9.23(1H, s).
MS(FAB); m/z 223(M+H)+
a) 3,5-ジエチル-1-(2-メトキシフェニル)- 1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩174.6mg、および3,5-ヘプタンジオン135.5μlより、製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を209.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.14-1.18(3H, m), 1.25-1.31(3H, m), 2.42(2H, q, J=7.2Hz), 2.67-2.73(2H, m), 3.78(3H, s), 6.03(1H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.31-7.40(2H, m).
MS(FAB); m/z 231(M+H)+
3,5-ジエチル-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール207mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を159.2mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.24-1.31(6H, m), 2.69(2H, q, J=7.6Hz), 2.76(2H, q, J=7.6Hz), 6.11(1H, s), 6.90(1H, q, J=7.6Hz), 7.09(1H, d, J=7.6Hz), 7.19-7.22(2H, m), 9.69(1H, s).
MS(FAB); m/z 217(M+H)+
a) 1-(2,3-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2,3-ジメトキシアニリン306mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を189mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.14(3H, s), 2.29(3H, s), 3.53(3H, s), 3.91(3H, s), 5.96(1H, s), 6.96-6.70(2H, m), 7.12(1H, t, J=8.0Hz).
MS(FAB); m/z 233(M+H)+
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール186mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を28.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.26(3H, s), 2.38(3H, s), 5.99(1H, s), 6.75-6.85(3H, m).
MS(FAB); m/z 205(M+H)+
a) 1-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2,5-ジメトキシアニリン306mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を260.3mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.11(3H, s), 2.30(3H, s), 3.73(3H, s), 3.78(3H, s), 5.96(1H, s), 6.91-6.93(3H, m).
1-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール260.3mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を162.6mg得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 2.07(3H, s), 2.14(3H, s), 5.93(1H, s), 6.56(1H, d, J=2.8Hz), 6.66-6.69(1H, m), 6.80(1H, d, J=8.8Hz), 9.02(1H, s), 9.17(1H, s).
MS(FAB); m/z 205(M+H)+
a) 4-エチル-1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩200mg、および3-エチル-2,4-ペンタンジオン155μlより、製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を236.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.13(3H, t, J=7.6Hz), 2.03(3H, s), 2.27(3H, s), 2.42(2H, q, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.30-7.39(2H, m).
MS(FAB); m/z 231(M+H)+
4-エチル-1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール232mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を196.2mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.12(3H, t, J=7.6Hz), 2.27(3H, s), 2.33(3H, s), 2.43(2H, q, J=7.6Hz), 6.88-6.92(1H, m), 7.08-7.10(1H, m), 7.06-7.19(2H, m), 9.90(1H, s).
MS(FAB); m/z 217(M+H)+
2-アミノ-5-フルオロフェノール201.2mgおよび3-メチル-2,4-ペンタンジオン184μlより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を114.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.23(3H, s), 2.28(3H, s), 6.59-6.64(1H, m), 6.78-6.81(1H, m), 7.10-7.14(1H, m).
MS(ESI); m/z 221(M+H)+
a) 4-クロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2,5-ジメトキシアニリン306mgおよび3-クロロペンタン-2,4-ジオン228μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を333.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.10(3H, s), 2.29(3H, s), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 6.94-6.97(2H, m), 7.26(1H, s).
MS(FAB); m/z 267(M+H)+
4-クロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール329mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を184.8mg得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 2.05(3H, s), 2.15(3H, s), 6.58(1H, d, J=2.8Hz), 6.72(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 9.11(1H, s), 9.33(1H, s).
MS(FAB); m/z 239(M+H)+
2-アミノ-4-フルオロフェノール111mgおよび3-メチル-2,4-ペンタンジオン102μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を84.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.23(3H, s), 2.24(3H, s), 2.34(3H, s), 6.87-6.95(2H, m), 7.00-7.03(1H, m), 9.90(1H, s).
MS(FAB); m/z 221(M+H)+
2-アミノ-5-フルオロフェノール100mgおよび3-クロロペンタン-2,4-ジオン90μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を62mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.35(3H, s), 6.62-6.67(1H, m), 6.78-6.81(1H, m), 7.10-7.14(1H, m), 9.44(1H, s).
MS(FAB); m/z 241(M+H)+
a) 1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩175mg、および2-アセチル-3-オキソブタン酸エチル156μlより、製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を82.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.33(3H, s), 2.50(3H, s), .80(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.6Hz), 7.02-7.08(2H, m), 7.30-7.32(1H, m), 7.41-7.45(1H, m).
MS(ESI); m/z 275(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル82mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を21mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 2.50(3H, s), 2.61(3H, s), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 6.96(1H, t, J=8.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.17(1H, d, J=8.4Hz), 7.26-7.30(1H, m), 8.76(1H, s).
MS(FAB); m/z 261(M+H)+
a) 3-(1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン酸メチル
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩174.6mg、および4-アセチル-5-オキソヘキサン酸メチル175μlより、製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を96mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.04(3H, s), 2.27(3H, s), 2.49-2.54(2H, m), 2.74-2.78(2H, m), 3.68(3H, s), 3.79(3H, s), 6.99-7.02(2H, m), 7.28-7.31(1H, m), 7.35-7.39(1H, m).
MS(FAB); m/z 289(M+H)+
3-(1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン酸メチル96mg より製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を36.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.28(3H, s), 2.34(3H, s), 2.51(2H, t, J=8.0Hz), 2.77(2H, t, J=8.0Hz), 3.69(3H, s), 6.91(1H, t, J=6.8Hz), 7.08-7.10(1H, m), 7.17-7.26(2H, m), 9.73(1H, s).
MS(ESI); m/z 275(M+H)+
a) 4-ブチル-1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩175mg、および3-n-ブチル2,4-ペンタンジオン168μlより、製造例1a)と同様の方法にて表題化合物を273mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.32-1.39(2H, m), 1.45-1.50(2H, m), 2.01(3H, m), 2.26(3H, s), 2.39(2H, q, J=7.2Hz), 3.79(3H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.30-7.38(2H, m).
MS(FAB); m/z 259(M+H)+
4-ブチル-1-(2-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール273mgより製造例1b)と同様の方法にて表題化合物を208.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 0.95(3H, t, J=7.6Hz), 1.33-1.39(2H, m), 1.43-1.48(2H, m), 2.26(3H, s), 2.32(3H, s), 2.40(2H, t, J=7.6Hz), 6.88-6.92(1H, m), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.20(2H, m), 9.93(1H, s).
MS(FAB); m/z 245(M+H)+
a) 2-アミノ-5-フルオロフェノール
5-フルオロ-2-ニトロフェノール314mgより、製造例2a)と同様の方法にて表題化合物を252.5mg得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 6.33-6.38(1H, m), 6.45-6.48(1H, m), 6.51-6.55(1H, m).
MS(FAB); m/z 128(M+H)+
2-アミノ-5-フルオロフェノール150mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を89.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.37(3H, s), 6.03(1H, s), 6.60-6.65(1H, m), 6.78-6.81(1H, m), 7.13-7.16(1H, m).
MS(ESI); m/z 207(M+H)+
2-アミノ-5-クロロフェノール287mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を168.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 6.05(1H, s), 6.87-6.90(1H, m), 7.10-7.14(2H, m), 10.23(1H, s).
MS(FAB); m/z 223(M+H)+
2-アミノ-3-ニトロフェノール308mgより製造例2b)と同様の方法にて、表題化合物を75.4mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 2.14(3H, s), 2.19(3H, s), 6.04(1H, s), 7.27(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.44(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.50(1H, t, J=7.6Hz).
MS(FAB); m/z 234(M+H)+
2-アミノ-5-ニトロフェノール308mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を101mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.33(3H, s), 2.50(3H, s), 6.13(1H, s), 7.38(1H, d, J=7.6Hz), 7.79-7.81(1H, m), 7.95(1H, s).
M S(ESI); m/z 234(M+H)+
3-(1-(2-ヒドロキシフェニル)-3,5-ジメチル-1Hピラゾール-4-イル)プロパン酸メチル29.9mgをメタノール0.6mlに溶解し、1N-水酸化ナトリウム0.29mlを加えて室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物に水20mlを加え、1N-塩酸で中和し、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物を7.5mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.34(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 6.89-6.93(1H, m), 7.08-7.10(1H, m), 7.16-7.22(2H, m).
MS(FAB); m/z 261(M+H)+
2-アミノ- 5-クロロフェノール287mgおよび3-メチル-2,4-ペンタンジオン233μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を152mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.24(3H, s), 2.31(3H, s), 6.86-6.89(1H, m), 7.09-7.11(2H, m).
MS(FAB); m/z 227(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-ニトロフェノール 86mgをエタノール1.7mlに溶解し、10%パラジウム/炭素43mgを加え、水素雰囲気下、室温にて45分攪拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物を30.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.28(3H, s), 2.33(3H, s), 3.72(2H, s), 5.99(1H, s), 6.22(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.40(1H, d, J=2.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 9.27(1H, s).
MS(FAB); m/z 204(M+H)+
2-アミノ-5-ニトロフェノール308mgおよび3-メチル-2,4-ペンタンジオン233μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を289.5mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.02(3H, s), 2.24(3H, s), 2.40(3H, s), 7.33(1H, d, J=8.8Hz), 7.79(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.94(1H, d, J=2.4Hz).
MS(FAB); m/z 248(M+H)+
a) 2,4-ジメトキシフェニルボロン酸
1-ブロモ-2,4-ジメトキシベンゼン576μlをテトラヒドロフラン5.8mlに溶解し、アルゴン雰囲気下−78℃にてn-ブチルリチウム1.6mol/l ヘキサン溶液3mlを滴下した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル1.1mlを加え、−78℃にて40分攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水40mlおよび5N-塩酸1mlを加え、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製して表題化合物を610.2mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 3.85(3H, s), 3.89(3H, s), 5.81(2H, s), 6.46(1H, s), 6.56(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.77(1H, d, J=8.4Hz).
2,4-ジメトキシフェニルボロン酸610.2mgを塩化メチレン6mlに溶解し、3,5-ジメチルピラゾール387mg、酢酸銅(II) 730mgおよびピリジン948μlを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水60mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)を用いて精製して表題化合物を81.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.07(3H, s), 2.29(3H, s), 3.77(3H, s), 3.85(3H, s), 5.94(1H, s), 6.52-6.54(2H, m), 7.22-7.24(1H, m).
MS(FAB); m/z 233(M+H)+
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール 118.4mgを塩化メチレン2.3mlに溶解し、三臭化ホウ素1M塩化メチレン溶液1.7mlを加えて室温にて1時間攪拌した。反応混合物を水30mlに加え、1N-水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)を用いて精製して表題化合物を71.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.33(3H,s), 6.01(1H, s), 6.37(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.53(1H, d, J=2.8Hz), 7.03(1H, d, J=8.8Hz).
MS(ESI); m/z 205(M+H)+
5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール200mgより製造例31と同様の方法にて、表題化合物を118.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.97(3H, s), 2.23(3H, s), 2.24(3H, s), 3.70(2H, s), 6.22(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.40(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 9.34(1H, s).
MS(FAB); m/z 218(M+H)+
4-アミノ-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸メチル334mgより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を239.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.31(3H, s), 2.45(3H, s), 3.92(3H, s), 6.08(1H, s), 7.26-7.29(1H, m), 7.60(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.76(1H, d, J=1.6Hz).
MS(ESI); m/z 247(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ニトロフェノール56.6mgより製造例31と同様の方法にて、表題化合物を38.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.57(2H, s), 6.02(1H, s), 6.32-6.37(2H, m), 7.02(1H, t, J=8.0Hz).
MS(FAB); m/z 204(M+H)+
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸メチル100mgをメタノール1mlに溶解し、1N-水酸化ナトリウム1.6mlを加えて室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物に水20mlを加え、1N-塩酸で中和し、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物を40.8mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 2.16(3H, s), 2.24(3H, s), 6.04(1H, s), 7.30(1H, d, J=8.4Hz), 7.59(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.64(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI); m/z 233(M+H)+
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸36mgをジメチルホルムアミド0.4mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩36mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール25mg、ジメチルアミン(2.0M THF溶液)93μlを加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物に水10mlを加え、酢酸エチル15mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製して表題化合物を11.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.31(3H, s), 2.41(3H, s), 3.02(3H, s), 3.11(3H, s), 6.06(1H, s), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.0Hz), 7.26(1H, s).
MS(ESI); m/z 259(M+H)+
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸73.1mgおよびアンモニア水38μlより製造例38と同様の方法にて、表題化合物を34.3mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 2.16(3H, s), 2.24(3H, s), 6.04(1H, s), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.50(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI); m/z 232(M+H)+
a) 3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼンカルボン酸メチル
4-アミノ-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸メチル167mgおよび3-メチル-2,4-ペンタンジオン116μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を110.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.00(3H, s), 2.26(3H, s), 2.36(3H, s), 3.92(3H, s), 7.23-7.26(1H, m), 7.58-7.60(1H, m), 7.49(1H, s), 10.53(1H, s).
MS(ESI); m/z 261(M+H)+
3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼンカルボン酸メチル110mgより製造例37と同様の方法にて、表題化合物を68.7mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.09(3H, s), 2.20(3H, s), 7.28(1H, d, J=8.0Hz),7.59(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.63(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI); m/z 247(M+H)+
3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンカルボン酸65mgおよびアンモニア水32μlより製造例38と同様の方法にて、表題化合物を33.3mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.09(3H, s), 2.19(3H, s), 7.27(1H, d, J=8.0Hz),7.40(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.57(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI); m/z 246(M+H)+
a) 4-(4-クロロ3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ安息香酸メチル
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル167mgおよび3-クロロペンタン-2,4-ジオン114μlより製造例2b)と同様の方法にて表題化合物を69.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.32(3H, s), 2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 7.24-7.26(1H, m), 7.60-7.66(1H, m), 7.77(1H, s).
メチル 4-(4-クロロ3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ安息香酸69.1mgより製造例37と同様の方法にて、表題化合物を39.2mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 2.15(3H, s), 2.24(3H, s), 7.32-7.35(1H, m), 7.59-7.66(2H, m).
MS(ESI); m/z 267(M+H)+
4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ安息香酸37.9mgおよびアンモニア水17μlより製造例38と同様の方法にて、表題化合物を12.3mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 2.14(3H, s), 2.24(3H, s), 7.29-7.32(1H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.50(1H, s).
MS(ESI); m/z 266(M+H)+
a) 2-アミノベンゼン-1,3-ジオール
2-ニトロレゾルシノール465mgをエタノール9.3mlに溶解し、10%パラジウム/炭素230mgを加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物を338.5mg得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 6.20-6.28(3H, m).
MS(ESI); m/z 126(M+H)+
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール100mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリエチルアミン 234μlおよびp-トルエンスルホニルクロライド 320mgを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水20mlを加え、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)を用いて精製して表題化合物を278.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.46(6H, s), 3.83(2H, s), 6.48(1H, t, J=8.1Hz), 6.79(2H, d, J=8.3Hz), 7.32(4H, d, J=8.1Hz), 7.72(4H, d, J=8.3Hz).
MS(ESI); m/z 434(M+H)+
2-アミノ-1,3-フェニレン ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)278mgに5N-塩酸0.64mlを加え、亜硝酸ナトリウム 58mgを水 0.4mlに溶解した溶液を0℃にて滴下し、30分攪拌した。次いで、塩化第一スズ 289mgを5N-塩酸0.32mlに溶解した溶液を0℃にて滴下し、1時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去し、エタノール1.3mlおよびアセチルアセトン66μlを加えて2時間加熱還流した。反応混合物に水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)を用いて精製して表題化合物を62.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.15(3H, s), 2.17(3H, s), 2.41(3H, s), 5.91(1H, s), 6.93-6.-96(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.26(1H, m), 7.35(2H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 359(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート62mgに水酸化カリウム97mgをエタノール1.5mlおよび水1.5mlに溶解した溶液を加え、3.5時間加熱還流した。反応混合物に水20mlを加え、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、表題化合物を20.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.15(3H, s), 2.16(3H, s), 5.98(1H, s), 6.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, t, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 205(M+H)+
a) 2-アミノ-5-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート
2-アミノ-5-メチルフェノール 400mgをジクロロメタン 6.5mlに溶解し、トリエチルアミン 476μlおよびp-トルエンスルホニルクロライド 619mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水60mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)を用いて精製して表題化合物を730.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.15(3H, s), 2.46(3H, s), 3.63(2H, brs), 6.61-6.63(1H, m), 6.67(1H, s), 6.82-6.85(1H, m), 6.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.78(2H, d, J=8.4Hz).MS(ESI); m/z 278(M+H)+
2-アミノ-5-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート 453mgに5N-塩酸1.6mlを加え、亜硝酸ナトリウム 146mgを水 1mlに溶解した溶液を0℃にて滴下し、30分攪拌した。次いで、塩化第一スズ 736mgを5N-塩酸0.8mlに溶解した溶液を0℃にて滴下し、1時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去し、エタノール3.2mlおよびアセチルアセトン167μlを加えて2時間加熱還流した。反応混合物に水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル80mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製して表題化合物を199.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.09(3H, s), 2.11(3H, s), 2.41(3H,s), 2.43(3H, s), 5.82(1H, s), 7.15-7.21(4H, m), 7.36-7.38(3H, m).
MS(ESI); m/z 357(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート199.6mgに水酸化カリウム314 mgをエタノール4mlおよび水4mlに溶解した溶液を加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水20mlを加え、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)を用いて精製し、所望の画分を1,4-ジオキサンにて溶解後、凍結乾燥することにより表題化合物を66.2mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.33(3H,s), 2.37(3H,s), 6.01(1H, s), 6.70(1H, d, J=8.0Hz), 6.90(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 9.64(1H, brs).
MS(ESI); m/z 203(M+H)+
a) 2-アミノ-5-メトキシフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート
2-ヒドロキシ-4-メトキシアニリン 塩酸塩176mgより、製造例44 a)と同様の方法にて表題化合物を220.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.46(3H, s), 3.62(3H, s), 6.41(1H, s), 6.65-6.66(2H, m), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.79(2H, d, J=8.8Hz).
2-アミノ-5-メトキシフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート220mgより、製造例44b)と同様の方法にて表題化合物を93.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.08(3H, s), 2.11(3H, s), 2.41(3H, s), 3.85(3H, s), 5.82(1H, s), 6.87(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.06(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.39(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 373(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メトキシフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート93mgより製造例44c)と同様の方法にて表題化合物を30.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.27(3H, s), 2.33(3H, s), 3.80(3H, s), 6.00(1H, s), 6.45(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.61(1H, d, J=2.8Hz), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 9.67(1H, brs).
MS(ESI); m/z 219(M+H)+
a) 2-アミノ-3-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート
2-アミノ-3-メチルフェノール 200mgより、製造例43b)と同様の方法にて、表題化合物を374.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.14(3H, s), 2.46(3H, s), 3.79(2H,s), 6.51(1H, t, J=8.0Hz), 6.63(1H, d, J=8.0Hz), 6.91(1H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.78(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 278(M+H)+
2-アミノ-3-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート374mgより製造例43c)と同様の方法にて、表題化合物を269.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.01(3H, s), 2.02(3H, s), 2.16(3H, s), 2.43(3H, s), 5.88(1H, s), 7.19-7.24(3H, m), 7.32(2H, d, J=5.2Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 357(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート269mgより製造例43d)と同様の方法にて、表題化合物を79.2mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 1.92(3H, s), 2.01(3H, s), 2.24(3H, s), 6.02(1H, s), 6.79(2H, d, J=7.6Hz), 7.18(1H, t, J=7.6Hz).
MS(ESI); m/z 203(M+H)+
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシベンゼンカルボン酸メチル 132mgをテトラヒドロフラン 2.6mlに溶解し、リチウムボロハイドライド 58mgを加えて50℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物に水20mlを加え、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)を用いて精製して表題化合物を12.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.28(3H,s), 2.44(3H, s), 4.64(2H, s), 6.02(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.0Hz), 7.02(1H, s), 7.17(1H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 219(M+H)+
a) 1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシ-4-ニトロアニリン700mgより、製造例43c)と同様の方法にて表題化合物を498mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.13(3H, s), 2.30(3H, s), 3.93(3H, s), 6.02(1H, s), 7.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz).
MS(ESI); m/z 248(M+H)+
1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール495mgより、製造例31と同様の方法にて表題化合物を417.6mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.06(3H, s), 2.28(3H, s), 3.72(3H, s), 3.81(2H, brs), 5.92(1H, s), 6.28-6.31(2H, m), 7.06(1H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 218(M+H)+
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシアニリン200mgをジメチルホルムアミド6mlに溶解し、ヨウ化メチル160μlおよび炭酸カリウム636mgを加えて室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物に水50mlを加えて酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)を用いて精製して表題化合物を48.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.07(3H, s), 2.28(3H, s), 2.86(3H, s), 3.74(3H, s), 3.95(1H, brs), 5.92(1H, s), 6.17(1H, d, J=2.4Hz), 6.21(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 232(M+H)+
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシ-N-メチルアニリン58.7mgより、製造例33c)と同様の方法にて表題化合物を25mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.28(3H, s), 2.32(3H, s), 2.83(3H, d, J=1.2Hz), 5.98(1H, s), 6.13-6.16(1H, m), 6.31-6.32(1H, m), 6.99(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz).
MS(ESI); m/z 218(M+H)+
a) 2-アミノ-4-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート
2-アミノ-4-メチルフェノール塩酸塩 479mgより、製造例43b)と同様の方法にて、表題化合物を770.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.21(3H, s), 2.46(3H, s), 3.74(2H, brs), 6.39(1H, d, J=8.0Hz), 6.53(1H, s), 6.62(1H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.77(2H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 278(M+H)+
2-アミノ-4-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート400mgより製造例43c)と同様の方法にて、表題化合物を137.3mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.10(3H, s), 2.12(3H, s), 2.35(3H, s), 2.41(3H, s), 5.82(1H, s), 7.13-7.15(3H, m), 7.20-7.22(1H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI); m/z 357(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート167mgより製造例43d)と同様の方法にて、表題化合物を60.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.31(3H, s), 2.39(3H, s), 6.02(1H, s), 6.97-7.02(3H, m), 9.43(1H, s).
MS(ESI); m/z 203(M+H)+
a) 1-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-メトキシ-4-トリフルオロメチルアニリン191mgより、製造例43c)と同様の方法にて表題化合物を95.5mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.05(3H,s), 2.30(3H, s), 3.86(3H, s), 5.99(1H,s), 7.22(1H,s), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 271(M+H)+
1-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール95.5mgより製造例33c)と同様の方法にて表題化合物を25.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.31(3H, s), 2.45(3H, s), 6.08(1H,s), 7.15-7.18(1H, m), 7.30-7.35(2H, m), 10.64(1H,s).
MS(ESI); m/z 257(M+H)+
a) 2-アミノ-6-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート
6-アミノ-o-クレゾール塩酸塩 200mgより、製造例43b)と同様の方法にて、表題化合物を159.9mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.06(3H, s), 2.48(3H, s), 3.96(2H, s), 6.53-6.55(1H, m), 6.59-6.61(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.90(2H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 278(M+H)+
2-アミノ-6-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート159.5mgより製造例43c)と同様の方法にて、表題化合物を48.8mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.09(3H, s), 2.10(3H, s), 2.43(3H, s), 2.49(3H, s), 5.67(1H, s), 7.13-7.32(5H, m), 7.48(2H, d, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 357(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート48.5mgより製造例43d)と同様の方法にて、表題化合物を12mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 6.03(1H, s), 6.81(1H, t, J=8.0Hz), 7.03-7.09(2H, m), 9.79(1H, s).
MS(ESI); m/z 203(M+H)+
a) 4-クロロ-5-エチル-2-ニトロフェニル メタンスルホネート
4-クロロ-5-エチル-2-ニトロフェノール150mgをジクロロメタン1.5mlに溶解し、トリエチルアミン156μlおよびメタンスルホニルクロライド69μlを加えて室温で30分攪拌した。反応混合物に水50mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物を200.7mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.28(3H, t, J=7.6Hz), 2.83(2H, q, J=7.6Hz), 3.37(3H, s), 7.42(1H, s), 8.09(1H, s).
4-クロロ-5-エチル-2-ニトロフェニル メタンスルホネート200mgをエタノール4mlに溶解し、10%パラジウム/炭素200mgを加えて、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物を74.9mg得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 1.26(3H, t, J=7.6Hz), 2.73(2H,q, J=7.6Hz), 3.47(3H, s), 7.28-7.46(3H, m).
MS(ESI); m/z 216(M+H)+
2-アミノ-5-エチルフェニル メタンスルホネート74.5mgより、製造例43c)と同様の方法にて表題化合物を28.1mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.28(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.26(3H, s), 2.65(3H, s), 2.73(2H, q, J=7.6Hz), 6.00(1H, s), 7.24-7.26(1H, m), 7.33-7.37(2H, m).
MS(ESI); m/z 295(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-エチルフェニル メタンスルホネート28mgをメタノール0.1mlに溶解し、5N-塩酸0.07mlを加えて30分加熱還流した。反応混合物に水15mlを加え、酢酸エチル15mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)を用いて精製して表題化合物を7.4mg得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.24(3H, t, J=7.6Hz), 2.29(3H, s), 2.38(3H, s), 2.63(2H, q, J=7.6Hz), 6.02(1H, s), 6.73-6.75(1H, m), 6.94(1H, s), 7.10(1H, d, J=8.0Hz), 9.67(1H, s).
MS(ESI); m/z 217(M+H)+
a) 1-(2-ベンジルオキシフェニル)-4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
2-ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩500mgと3-フルオロペンタン-2,4-ジオン 251mgをエタノール12mlに加え、1.5時間加熱還流した。反応液をそのまま減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜5:1)を用いて精製して表題化合物417mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.07(3H, s), 2.30(3H, s), 5.04(2H, s), 7.03-7.07(2H, m), 7.24-7.37(7H, m).
MS(ESI); m/z 297(M+H)+
1-(2-ベンジルオキシフェニル)-4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール 416mgをメタノール16mlに溶解し、10%パラジウム/炭素42.6mgを加え、水素雰囲気下、室温にて1昼夜攪拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下留去して得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)を用いて精製して表題化合物290mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.28(3H, s), 2.33(3H, s), 6.90(1H, t, J=8.0Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.15(1H, d, J=8.0Hz), 7.19(1H, t, J=8.0Hz).
MS(ESI); m/z 207(M+H)+
a) 5-ブロモ-2-ヒドラジニルフェノール 4-メチルベンゼンスルホネート
2-アミノ-5-ブロモフェノール1.0gをエタノール7mlに懸濁し、-10℃で濃塩酸1.5mlを滴下した。さらに同温度で亜硝酸tert-ブチル636mgを滴下し、同温度で1時間攪拌し、ジアゾニウム塩溶液を得た。別のフラスコに塩化第一スズ2水和物2.49g、p-トルエンスルホン酸1水和物1.08g、エタノール15mlを加え、-10℃で15分攪拌した。この溶液中に、先に調製したジアゾニウム塩溶液を-10℃で滴下し、同温度で1時間攪拌した。tert-ブチルメチルエーテル30mlを加え、15分攪拌後、得られた沈殿を濾取し、0.9gの表題化合物を得た。
5-ブロモ-2-ヒドラジニルフェノール 4-メチルベンゼンスルホネート0.9g、アセチルアセトン0.8gをエタノール25ml中に加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却し、そのまま減圧濃縮して得られた残滓を酢酸エチル50mlに溶解し、飽和重曹水20mlで2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮して得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して表題化合物650mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 6.05(1H, s), 7.01-7.08(2H, m), 7.26(1H, s).
MS(ESI);m/z 267(M+H)+
製造例54a)と同様にして調製した5-ブロモ-2-ヒドラジニルフェノール 4-メチルベンゼンスルホネート0.9gと3-クロロペンタン-2,4-ジオン1.07gから製造例54b)と同様の方法にて表題化合物558mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.38(3H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.27(1H, d, J=2.0Hz), 9.62(1H, s).
MS(ESI);m/z 303(M+H)+
製造例54a)と同様にして調製した5-ブロモ-2-ヒドラジニルフェノール 4-メチルベンゼンスルホネート0.9gと3-メチルペンタン-2,4-ジオン0.9gから製造例54b)と同様の方法にて表題化合物320mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.98(3H, s), 2.24(3H, s), 2.31(3H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.25(1H, d, J=1.6 Hz)), 10.34(1H, s).
MS(ESI);m/z 281(M+H)+
a) 4-ニトロ-1,3-フェニレン ジアセテート
窒素雰囲気下、4-ニトロベンゼン-1,3-ジオール5.0gを塩化メチレン50mlに溶解し、氷冷下ピリジン5.35g、4-ジメチルアミノピリジン0.39g、無水酢酸8.12gを順次加えた。室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応液を水50ml、1N-塩酸100ml、飽和重曹水100ml、飽和食塩水100mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し、表題化合物7.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.33(3H, s), 2.37(3H, s), 7.09(1H, d, J=2.4 Hz), 7.18(1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 8.16(1H, d, J=9.2 Hz).
窒素雰囲気下、4-ニトロ-1,3-フェニレン ジアセテート1.0gをクロロホルム25mlに溶解し、氷冷下、塩化アルミニウム2.23gを加えた。室温まで昇温し、3時間攪拌した。水100mlを加え、塩化メチレン30mlで3回抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸25ml、飽和食塩水25mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製して表題化合物610mgを得た。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm) 2.32(3H, s), 6.77(1H, dd, J=2.4 Hz, J=9.2 Hz), 6.95(1H, d, J=2.4 Hz), 8.14(1H, d, J=9.2 Hz), 10.70(1H, s).
MS(ESI);m/z 196(M-H)-
3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル アセテート3.0gを酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム/炭素300mgを加え、水素雰囲気下、室温にて10時間攪拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下留去して得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物2.48gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 2.17(3H, s), 4.45(2H, brs), 6.28(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.40(1H, d, J=2.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 9.26(1H, brs).
MS(ESI);m/z 167(M+)
4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル アセテート1.0gを用い、製造例54a)と同様にして調製した4-ヒドラジニル-3-ヒドロキシフェニル アセテート 4-メチルベンゼンスルホネート0.9gとアセチルアセトン0.9gから製造例54b)と同様の方法にて表題化合物330mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.30(3H, s), 2.41(3H, s), 6.04(1H, s), 6.68(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.85(1H, d, J=2.4Hz), 7.19(1H, d, J=8.8 Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI);m/z 247(M+H)+
4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル アセテート1.0gを用い、製造例54a)と同様にして調製した4-ヒドラジニル-3-ヒドロキシフェニル アセテート 4-メチルベンゼンスルホネート0.9gと3-クロロペンタン-2,4-ジオン1.2gから製造例54b)と同様の方法にて表題化合物30mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.30(3H, s), 2.31(3H, s), 2.39(3H, s), 6.70(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.86(1H, d, J=2.8Hz), 7.17(1H, d, J=8.8 Hz), 9.50(1H, s).
MS(ESI);m/z 281(M+H)+
4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル アセテート1.0gを用い、製造例54a)と同様にして調製した4-ヒドラジニル-3-ヒドロキシフェニル アセテート 4-メチルベンゼンスルホネート0.6gと3-メチルペンタン-2,4-ジオン1.0gから製造例54b)と同様の方法にて表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 1.99(3H, s), 2.24(3H, s), 2.30(3H, s), 2.32(3H, s), 6.66(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J=2.8Hz), 7.17(1H, d, J=8.4 Hz), 10.22(1H, s).
MS(ESI);m/z 261(M+H)+
a) 1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-ニトロベンゼン
2,5-ジメトキシトルエン6.0gを酢酸20mlに溶解し、40℃で発煙硝酸(d=1.50)4.32gの酢酸10ml溶液を5分間かけて滴下した。同温度で30分攪拌し、室温まで冷却後、さらに30分攪拌した。反応液を冷水300mlで希釈し、生じた沈殿を濾取し、冷水100mlで洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物7.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.28(3H, s), 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 6.90(1H, s), 7.40(1H, s).
MS(ESI);m/z 198(M+H)+
1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-ニトロベンゼン6.0gの塩化メチレン30ml溶液を-20℃に冷却し、三塩化ホウ素1M塩化メチレン溶液30mlを同温度で滴下した。室温まで昇温後、16時間攪拌し、飽和重曹水50mlに反応液を加え、酢酸エチル100mlで3回抽出した。有機層を合わせ、水100ml、飽和食塩水50mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して表題化合物4.25gを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.26(3H, s), 3.84(3H, s), 6.94(1H, s), 7.39(1H, s), 10.46(1H, s).
MS(ESI);m/z 182(M-H)-
窒素雰囲気下、4-メトキシ-5-メチル-2-ニトロフェノール8.0gの塩化メチレン80ml溶液にp-トルエンスルホニルクロライド9.15gを室温で加え、0℃まで冷却した。ここにトリエチルアミン4.86gを加え、2時間攪拌した。反応液を水150mlにあけ、塩化メチレン150mlで抽出した。有機層を水100ml、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して表題化合物12.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.26(3H, s), 2.46(3H, s), 3.87(3H, s), 7.19(1H, s), 7.33(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.77(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI);m/z 336(M-H)-
4-メトキシ-5-メチル-2-ニトロフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート4.0gを用い、製造例57c)と同様の方法にて表題化合物3.2gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 1.91(3H, s), 2.41(3H, s), 3.64(3H, s), 4.73(2H, brs), 6.25(1H, s), 6.64(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.79(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI);m/z 308(M+H)+
2-アミノ-4-メトキシ-5-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート1.0gを用い、製造例54a)、54b)と同様の方法にて表題化合物400mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.10(6H, s), 2.25(3H, s), 2.41(3H, s), 3.79(3H, s), 5.80(1H, s), 6.71(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.27(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI);m/z 387(M+H)+
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシ-5-メチルフェニル 4-メチルベンゼンスルホネート200mgを用い、製造例29と同様の方法にて表題化合物70mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.21(3H, s), 2.29(3H, s), 2.39(3H, s), 3.78(3H, s), 6.02(1H, s), 6.67(1H, s), 6.89(1H, s), 8.87(1H, s).
MS(ESI);m/z 233(M+H)+
a) 2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェノール
4-クロロ-5-メチル-2-ニトロフェノール5.0gのメタノール100ml溶液中に塩酸で活性化した亜鉛末8.71gおよび塩化アンモニウム7.1gの水20ml溶液を0℃で添加した。この懸濁液を室温で4時間攪拌後、不溶物をセライトを用いて濾過し、酢酸エチル100mlで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製して表題化合物1.4gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm) 2.10(3H, s), 4.57(2H, brs), 6.54(1H, s), 6.58(1H, s), 9.11(1H, s).
MS(ESI);m/z 157(M)+
2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェノール1.0gを用い、製造例54a)、54b)と同様の方法にて表題化合物120mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.29(3H, s), 2.34(3H, s), 2.41(3H, s), 6.03(1H, s), 6.96(1H, s), 7.19(1H, s), 9.88(1H, s).
MS(ESI);m/z 237(M+H)+
2-アミノ-4,5-ジメチルフェノール1.0gを用い、製造例54a)、54b)と同様の方法にて表題化合物630mgを得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm) 2.21(3H, s), 2.24(3H, s), 2.29(3H, s), 2.38(3H, s), 6.00(1H, s), 6.88(1H, s), 6.94(1H, s), 9.28(1H, s).
MS(ESI);m/z 217(M+H)+
製造例58においてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製中に副産物として表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm) 2.07(3H, s), 2.20(3H, s), 6.36(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.42(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI);m/z 239(M+H)+
本発明の貼付剤において使用する各種粘着剤の製造例を下記に示す。なお、「%」、「部」は、それぞれ「質量%」、「質量部」を意味する。
アクリル酸2−エチルヘキシル99%、アクリル酸1%を重合開始剤ラウロイルパーオキサイド0.5部を用いて、酢酸エチル中50%の濃度で、常法の溶液重合法により重合して、アクリル系粘着剤Aを得た。
アクリル酸2−エチルヘキシル96%、アクリル酸4%を重合開始剤ラウロイルパーオキサイド0.5部を用いて、酢酸エチル中50%の濃度で、常法の溶液重合法により重合して、アクリル系粘着剤Bを得た。
アクリル酸2−エチルヘキシル92%、アクリル酸8%を重合開始剤ラウロイルパーオキサイド0.5部を用いて、酢酸エチル中50%の濃度で、常法の溶液重合法により重合して、アクリル系粘着剤Cを得た。
アクリル酸2−エチルヘキシル・N-ビニルピロリドン共重合体溶液(医薬品添加物規格(Japanese Pharmaceutical Excipients)収載品)に酢酸エチルを加えて固形分濃度35%のアクリル系粘着剤Dを得た。
アクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシルを1:8:1のモル比で混合したもの99.5%、重合開始剤ラウロイルパーオキサイド0.5%を用いて、酢酸エチル中35%の濃度で、常法の溶液重合法により重合して、アクリル系粘着剤Eを得た。
無官能基タイプのアクリル系粘着剤GMS3253(Cytec)
水酸基含有タイプのアクリル系粘着剤GMS7883(Cytec)
カルボキシル基含有タイプのアクリル系粘着剤GMS9083(Cytec)
カルボキシル基含有タイプのアクリル系粘着剤GMS9073(Cytec)
シリコーン系粘着剤Bio−PSA 7−4501(東レ・ダウコーニング)
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5002、JSR)50%、水添ロジンエステル樹脂(パインクリスタルKE−311、荒川化学工業)50%を用いて、固形分濃度が40%となるようにトルエン/ヘキサン(構成比2/1)溶液を調整し、均一になるまで撹拌して、ゴム系粘着剤Aを得た。
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5002、JSR)50%、テルペン樹脂(YSレジンPX1150N、ヤスハラケミカル)50%を用いて、固形分濃度が40%となるようにトルエン/ヘキサン(構成比2/1)で調整し、均一になるまで撹拌して、ゴム系粘着剤Bを得た。
ポリエーテルポリオール(1)(グリセリンを開始剤としたエチレンオキシド単位とプロピレンオキシド単位の共重合体、数平均分子量10,000、平均官能基数3)43%、ポリエーテルポリオール(2)(プロピレンオキシド単位の共重合体、数平均分子量10,000、平均官能基数2)21%、ポリエーテルモノオール(メタノールを開始剤としたプロピレンオキシド単位の重合体、数平均分子量3,500、平均官能基数1)36%に、トルエンおよび酢酸エチルを加えて固形分50%になるように調整し、次いでウレタン化触媒としてジブチル錫ジラウレートを前記固形分に対して0.02%、有機ジイソシアネートとしてヘキサメチレンジイソシアネートプレポリマー(重量平均分子量600、平均官能基数2)をモル比が活性水素化合物中の水酸基100に対してイソシアネートプレポリマー中のイソシアネート基の90となるように加えて反応させ、ウレタン粘着剤を得た。
アクリル系粘着剤を用いた貼付剤1〜33の製造例
製造例44において調製した2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルフェノール(以降、製造例44の化合物と称する)、粘着剤製造例1〜9において調製したアクリル系粘着剤A〜I(固形分)を秤量後、全体の固形分が35%となるよう酢酸エチルで調製し、均一になるまで撹拌した。乾燥後の粘着剤層の厚みが70μmとなるように、75μm片面シリコーン処理PET(ポリエチレンテレフタレート)フィルム(フィルムバイナ75E−0010BD、藤森工業(株))上に粘着液を塗工し、85℃で3分間乾燥させた。次いで、粘着剤層の片面に12μmのPETフィルム(ルミラーS10、(株)東レ)を貼り合わせてアクリル系粘着剤を使用した貼付剤を得た。
アクリル系粘着剤Aを、粘着剤製造例10において調製したシリコーン系粘着剤に変更し、全体の固形分が65%となるように酢酸エチルで調整した以外は上記アクリル系粘着剤を用いた貼付剤の製造例と同様の方法により、シリコーン系粘着剤を用いた貼付剤を得た。
アクリル系粘着剤Aを、粘着剤製造例11、12において調製したゴム系粘着剤A、Bに変更し、酸化防止剤としてジブチルヒドロキシトルエン(スワノックスBHT、精工化学)(固形分全体に対して1%)を加え、全体の固形分濃度が40%となるようにトルエン/ヘキサン(構成比2/1)溶液で調整した以外は上記アクリル系粘着剤を用いた貼付剤の製造例と同様の方法により、ゴム系粘着剤を用いた貼付剤を得た。
アクリル系粘着剤Aを、粘着剤製造例13において調製したウレタン系粘着剤に変更し、硬化剤としてポリイソシアネート(コロネートL、日本ポリウレタン工業)(固形分全体に対して1.7%)を加えた以外は上記アクリル系粘着剤を用いた貼付剤の製造例と同様の方法により、ウレタン系粘着剤を用いた貼付剤を得た。
本発明の貼付剤に含有される一般式(I)の化合物の抗白癬菌活性測定は以下の方法で実施した。評価化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して使用した。試験用培地としては、0.165Mの3−モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)を含有するアールピーエムアイ1640(RPMI1640)培地を用いた。試験菌としてトリコフィトン・メンタグロファイテス(T. mentagrophytes)ATCC18748もしくはトリコフィトン・ルブラム(T. rubrum)ATCC10218を用いた。試験菌種を1×104 conidia/mlの濃度で100μl分注し、DMSO濃度が1%となるように96ウェルハーフエリアプレート上で評価化合物と混合して、培養温度28℃にて3日間(トリコフィトン・メンタグロファイテス)もしくは4日間(トリコフィトン・ルブラム)培養した。その後、Cell Counting Kit8 (WST8)を5μl添加して、450nmと595nmでの吸光度を測定し、バックグラウンド値とした。その後、28℃にて5時間(トリコフィトン・メンタグロファイテス)もしくは一晩(トリコフィトン・ルブラム)培養して発色させ、再度450nmと595nmでの吸光度を測定し、バックグラウンド値との差で生育阻害率を計算、80%生育阻害濃度をMIC値(μg/ml)とした。
方法
貼付剤製造例1〜33と同様の方法を用いて、製造例44の化合物を配合した、下記表に示す処方の本発明の貼付剤を調製し、ヒト爪に対する当該化合物の透過性を評価した。
直径9mmの円形に成形したヒト爪の中央に、直径4mmの円形に成形した貼付剤を貼付し、貼付剤の上をカバーテープ*1で覆った後レシーバー層*2上に載せ、温度32℃、相対湿度85%の雰囲気下で1週間静置した。静置2日目および5日目に、レシーバー層に20%ポリエチレングリコール水溶液を30μl加えた。
*1:厚さ12μmのPETフィルムにアクリル系粘着剤を塗布したテープを、直径6.5mmの円形に成形した後、粘着面の中央に、直径4.5mmの円形に成形した厚さ12μmのPETフィルムを貼って作成した。
*2:ヒト爪と同じ大きさの円形に成形し20%ポリエチレングリコール水溶液を30μl添加した脱脂綿。
下記表に示すとおり、すべての貼付剤において、化合物が爪へ十分な量が移行していることが確認された。
方法
貼付剤製造例1〜38と同様の方法を用いて、製造例44の化合物を配合した、下記表に示す処方の本発明の貼付剤を調製し、ヒト爪に対する貼付剤の抗菌力を確認した。
*1:厚さ12μmのPETフィルムに粘着剤を塗布したテープを、直径6.5mmの円形に成形した後、粘着面の中央に、直径4.5mmの円形に成形した厚さ12μmのPETフィルムを貼って作成した。
*2:ヒト爪と同じ大きさの円形に成形し20%ポリエチレングリコール水溶液を30μl添加した脱脂綿。
*3:サブロー寒天平板培地(日本ベクトン・ディッキンソン(株))の表面に、白癬菌(トリコフィトン・メンタグロファイテス(T. mentagrophytes)NBRC 32410)の分生子1×107個/mL懸濁液50μlを均一に塗布した。
*4:阻止帯の長さは、白癬菌の増殖が阻止された、ヒト爪周囲の透明な部分を計測し、3検体の平均値を算出した。
製造例44の化合物を含有する貼付剤を貼付したすべてのヒト爪において、白癬菌の増殖が阻止された阻止帯が形成され、貼付剤から爪へ、抗菌力を示すに足る充分な量の化合物が移行し貯留していることが示された。一方、製造例44の化合物を含有しない貼付剤(プラセボ貼付剤)を貼付した爪、および貼付剤を貼付しなかった爪では、阻止帯は形成されなかった。
方法
貼付剤製造例1〜13と同様の方法を用いて、製造例44の化合物を含有し、下記表に示す処方の貼付剤を調製し、日本工業規格のJIS Z0237に規定されている方法でその粘着力および付着性を測定した。具体的には、表面仕上げBAのステンレス試験板に幅10mmの貼付剤を貼り付け、インストロン型引張試験機で、引きはがし角度180°で引きはがすときの粘着力を測定した。この粘着力の測定に基づいて、次の基準で評価を行った。
I:粘着力が2.0N/10mm以上
II:粘着力が0.1N/10mm以上
III:粘着力が0.1N/10mm未満
下記表に示すとおり、すべての貼付剤において、貼付剤として十分な粘着力が示された。また、7日間という長時間、脱落することなく付着しており、実用的に付着性に優れるものであった。
Claims (11)
- 粘着剤層に、一般式
R1は、水素原子、C1−6アルキル、またはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素原子、C1−6アルキル、ハロゲン、−COO(C1−6アルキル)、または(CH2)1−3COOR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)を表し、
R3は、水素原子、C1−6アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、またはOR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)を表し、
R4は、水酸基を表し、
R5は、水素原子、C1−6アルキル、水酸基、またはハロゲンを表し、
R6は、水素原子、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、−NRaRb、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、−CONRaRb、−COO(C1−6アルキル)、−COOH、−(CH2)1−3COOR、またはORa(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表し、RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アシルを表す)を表し、
R7は、水素原子、C1−6アルキル、−OR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)、またはハロゲンを表し、
R8は、水素原子、C1−6アルキル、水酸基、アミノ、またはニトロを表す。)
で示される化合物またはその塩を含有する、白癬菌症の予防または治療用の爪および/または皮膚用貼付剤。 - R1が、水素原子またはC1−6アルキルであり、
R2が、水素原子、C1−6アルキル、ハロゲン、または−(CH2)1−3COOR(Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す)であり、
R3が、水素原子、またはC1−6アルキルであり、
R4が、水酸基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、水素原子、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、−NRaRb、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、−CONRaRb、−COOH、またはORa(RaおよびRbは同一でも異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アシルを表す)を表し、
R7が、水素原子であり、
R8が、水素原子、C1−6アルキル、アミノ、またはニトロである、
一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する、請求項1記載の爪および/または皮膚用貼付剤。 - R1が、C1−6アルキルであり、
R2が、水素原子、C1−6アルキル、またはハロゲンであり、
R3が、C1−6アルキルであり、
R4が、水酸基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、水素原子、C1−6アルキル、ハロゲン、またはORa(Raは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アシルを表す)を表し、
R7が、水素原子であり、
R8が、水素原子である、
一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する、請求項1記載の爪および/または皮膚用貼付剤。 - R1が、C1−6アルキルであり、R2が、水素原子であり、R3が、C1−6アルキルであり、R4が、水酸基であり、R5が、水素原子であり、R6が、C1−6アルキルであり、R7が、水素原子であり、R8が、水素原子である一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する、請求項1記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルフェノールを含有する、請求項1記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- 粘着剤層が、アクリル系粘着剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- アクリル系粘着剤が、アクリル酸2−エチルヘキシルおよびN-ビニルピロリドンの共重合体を含む、請求項6記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- 一般式(I)で示される化合物またはその塩を、アクリル系粘着剤層全体に対して5〜30質量%の割合で含有する、請求項1〜7のいずれか1項記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- 一般式(I)で示される化合物またはその塩を、アクリル系粘着剤層全体に対して5〜20質量%の割合で含有する、請求項1〜7のいずれか1項記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- 一般式(I)で示される化合物またはその塩を、アクリル系粘着剤層全体に対して5〜15質量%の割合で含有する、請求項1〜7のいずれか1項記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
- 爪白癬の予防または治療用である、請求項1〜10のいずれか1項記載の爪および/または皮膚用貼付剤。
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