JP6109192B2 - ピリダジンアミド化合物及びsyk阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書で使用される場合の「一の(a)」又は「一の(an)」実体という句は、その実体の一又は複数を指し;例えば、一の化合物(a compound)は、一もしくは複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。従って、「一(a)」(又は「一(an)」)、「一又は複数」及び「少なくとも一」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
という記号は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、その一部である分子の残部への結合点を指す。従って、例えば、
本明細書で表される通りの、式I
は、ピリダジン環において以下の共鳴配置を有する式
を含むことが意図される。
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセテート;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;及び
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明により包含され、かつ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてでなく、単にそれらを例示及び代表するものと考えるべきである。
一般スキーム
一般式I
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の一般スキーム:
(式中、Yは上で定義された通りであり、Qは、CH又はNであることができ、Zは、CH2又はOであることができ、R1は、低級アルキルであることができる)
に従って合成し得る。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化してもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、投与経路のうちでも、連続(点滴)局所非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮(これには、浸透増強剤が含まれてもよい)、頬側、鼻腔、吸入及び坐剤投与を含めて、他の投与経路によって投与される場合、効果的である。好ましい投与方法は、一般に罹患の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整され得る慣習的な1日投与レジメンを用いる経口投与である。
様々な経路による送達のための薬剤は、以下の表に示す通りに製剤化する。表中使用する場合の「活性成分」又は「活性化合物」は、一又は複数の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製する。この製剤は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合によって含有する。pHを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔スプレー製剤は、典型的には1回の作動当たり約50〜100マイクロリットルの製剤を送達する、鼻内スプレー計量ポンプによって送達してもよい。典型的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとに2〜4回のスプレーである。
本明細書で記載される化合物は、キナーゼ阻害剤、特にSYK阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物における、キナーゼ阻害に応答性の一又は複数の疾患(SYK阻害及び/又はB細胞増殖の阻害に応答性の疾患を含む)の治療に有用であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むことなく、本発明の化合物とSYKとの相互作用は、SYK活性の阻害、従って、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられている。従って、本発明は、SYK活性の阻害に応答性の疾患を有し、及び/又はB細胞増殖を阻害する、哺乳動物、例えば、ヒトを治療する方法であって、このような疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供される少なくとも一の化学的実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって、理論的に確定されてもよい。SYKに加えて影響を受け得る他のキナーゼには、限定されるものではないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン/スレオニンキナーゼが含まれる。
一般に使用される略語には、アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、大気(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−イソ−ブチルアルミナムヒドリド(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、イソプロピルマグネシウムクロリド(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分光法(LCMS)、ヘキサメチルジシラザンリチウム(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロペル安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)が含まれる。接頭辞ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)、第三級(tert−)及びネオ(neo)を含む慣用の命名法による名称は、アルキル部分とともに使用される場合、それらの通常の意味を有する。(J.Rigaudy及びD.P.Klesney、Nomenclature in Organic Chemistry、IUPAC 1979年 Pergamon Press、Oxford)。
特に断りのない限り、融点(すなわち、MP)を含む、全ての温度は、セルシウス度(℃)である。表示された及び/又は所望された生成物を生成する反応が、初期に添加された2種の反応試薬の組合せから必ずしも直接生じるとは限らないことがある、すなわち、最終的に表示された及び/又は所望された生成物の形成をもたらす混合物中で生成される一又は複数の中間体が存在してもよいことを理解するべきである。先の略語は、調製及び実施例で使用してもよい。名称は全て、Autonom又はChemDrawを用いて生成した。
実施例1
6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(150mg、0.57mmol)及び(3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(185mg、0.85mmol)を、1,4−ジオキサン(2.8mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.4mmol)中に溶解させた。この反応混合物を150℃で4日間撹拌した。更に(3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(50mg、0.23mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.04mL、0.23mmol)を4回に分けて添加した(36時間ごと144時間)。この混合物を冷却し、次いで、水及び酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜7%)により精製して、透明な非晶質残留物として{(3R,4R)−4−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60mg、18%)を得た。これは、83%純粋であり、更に精製することなく直接使用した。MS(EI/CI)m/z:444[M+H]。
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(60mg、83%純粋、0.112mmol)を、ジクロロメタン(0.85mL)に溶解させ、0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(0.35mL、4.49mmol)を滴加し、次いで、この混合物を室温に加温した。3時間後、混合物を真空で濃縮し、次いで、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムを水層に添加し、それを酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0%〜10%)により精製して、オフホワイトの固体として6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(11mg、28%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H) 8.39 (br. s., 1H) 8.12 (s, 1H) 7.65 (br. s., 1H) 7.60 (t, J=7.7Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H) 4.10 (br. s., 1H) 3.79-3.89 (m, 1H) 3.66-3.75 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.37-3.47 (m, 1H) 3.00-3.08 (m, 1H) 1.94-2.12 (m, 1H) 1.76-1.92 (m, 1H) 1.63-1.73 (m, 1H).MS(EI/CI)m/z:344[M+H]。
6−((1S、2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−(ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ)−2−ブロモピリジン(1.26g、3.4mmol)、銅粉末(1.29g、6.75mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(4.66g、67.5mmol)及び水酸化カリウム(0.38g、6.75mmol)を合わせ、130℃で16時間撹拌した。冷却後、この混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜7%)、次いで、(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル25〜100%)により2回精製して、最初に白色固体として6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミン(203mg、37%)を、次いで白色固体として6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イルアミン(219mg、40%)を得た。6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミン:1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.80 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.51 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.53 (d, J=7.9Hz, 1H);MS(EI/CI)m/z:162[M+H];6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イルアミン:1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (s, 2H) 7.62 (t, J=7.9Hz, 1H) 7.40 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.52 (d, J=7.9Hz, 1H);MS(EI/CI)m/z:162[M+H]。
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.905mmol)及び6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミン(147mg、0.914mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)中に溶解させ、この溶液をアルゴンでパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(83mg、0.09mmol)、キサントホス(105mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(884mg、2.7mmol)を添加し、この反応混合物を100℃に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル25〜100%)により精製して、淡黄色の固体として6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(48mg、15%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.34-9.43 (m, 1H) 8.54-8.57 (m, 1H) 8.43 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.87-7.97 (m, 3H) 7.60 (dd, J=7.4, 1.3Hz, 1H) 4.55 (q, J=7.2Hz, 2H) 1.50 (t, J=7.2Hz, 3H);MS(EI/CI)m/z:346[M+H]。
6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(48mg、0.139mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(23mL)中に懸濁させた。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(44mg、100%)を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。MS(EI/CI)m/z:317[M+H]。
6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(44mg、0.139mmol)を、N−メチルピロリジノン(0.9mL)中に溶解させた。シス−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(95mg、0.834mmol)を添加し、この混合物を150℃に加温した。16時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン0:0:10〜0.1:1:10)により精製して、茶色の固体として6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(13mg、23%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H) 9.13 (d, J=8.3Hz, 1H) 8.84 (d, J=1.1Hz, 1H) 8.16-8.26 (m, 1H) 8.03 (d, J=0.8Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.9Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.43-7.50 (m, 1H) 3.60 (br. s., 1H) 2.96-3.03 (m, 1H) 1.21-1.64 (m, 8H);MS(EI/CI)m/z:395[M+H]。
6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(シス−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.966mmol)、p−トルイジン(104mg、0.966mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.93mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2.4mL)中に溶解させ、次いで、110℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及び水中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル0〜50%)により精製して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(214mg、79%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.61 (br. s., 1H) 7.23-7.32 (m, 2H) 7.13 (d, J=7.9Hz, 2H) 6.96 (s, 1H) 4.08 (s, 3H) 2.41 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:278[M+H]。
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(210mg、0.756mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(7mL)中に懸濁させた。3.5時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(199mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。MS(EI/CI)m/z:263[M+H]。
[(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(199mg、0.758mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(325mg、1.52mmol)を、N−メチルピロリジノン(4.7mL)中に溶解させた。この反応混合物を150℃で16時間加熱し、次いで、追加の(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(550mg、2.57mmol合計)を6日間かけて3回に分けて添加した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として[(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(26mg、8%)を得た。LCMS(EI/CI)m/z:441[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
[(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(26mg、0.059mmol)を、ジクロロメタン(0.6mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.27mL、3.54mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。4時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜80%により精製して、オフホワイトの固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(15mg、72%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H) 8.20-8.30 (m, 1H) 7.44-7.55 (m, 1H) 7.17-7.27 (m, 2H) 7.07-7.17 (m, 2H) 6.59 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.33 (s, 1H) 3.95-4.09 (m, 1H) 2.93-3.06 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.19-1.68 (m, 9H);LCMS(EI/CI)m/z:341[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(165mg、0.8mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(81mg、0.837mmol)を、N−メチルピロリジノン(3.2mL)中に溶解させた。この反応物を110℃で2時間加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル10〜70%)により精製して、淡褐色の固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(69mg、32%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.09 (br. s., 1H) 8.24 (s, 1H) 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H) 6.02 (d, J=2.3Hz, 1H) 4.08 (s, 3H) 3.91 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:268[M+H]。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(75mg、0.28mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(3mL)中に懸濁させた。16時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(70mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (s, 1H) 8.77 (br. s., 1H) 8.24 (s, 1H) 8.13 (br. s., 1H) 7.72 (d, J=2.3Hz, 1H) 6.18 (d, J=2.3Hz, 1H) 3.84 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:253[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(60mg、0.237mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(102mg、0.475mmol)を、N−メチルピロリジノン(1.5mL)中に溶解させた。この反応混合物を150℃で16時間加熱し、次いで(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.47mmol合計)を6日間にわたって3回に分けて添加した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜7%)により精製して、茶色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18mg、17%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68-10.80 (m, 1H) 7.89-8.06 (m, 1H) 7.34-7.37 (m, 1H) 7.25 (d, J=2.3Hz, 1H) 5.93 (d, J=2.3Hz, 1H) 5.56-5.64 (m, 1H) 5.02-5.14 (m, 1H) 3.91-4.01 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 1.55 (br. s., 8H) 1.40 (s, 9H);LCMS(EI/CI)m/z:431[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(34mg、0.079mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。4時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜80%)により精製して、茶色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(5mg、20%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84-10.89 (m, 1H) 8.23-8.32 (m, 1H) 7.66 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.10 (s, 1H) 6.73 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.05 (d, J=2.3Hz, 1H) 3.91-4.05 (m, 1H) 3.01-3.11 (m, 1H) 1.46-1.72 (m, 6H) 1.25-1.36 (m, 2H);LCMS(EI/CI)m/z:331[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(300mg、1.36mmol)及び6−メチルピリジン−2−アミン(176mg、1.63mmol)を、アセトニトリル(4.1mL)中に溶解させ、次いで、140℃で16時間加熱した。6−メチルピリジン−2−アミン(73mg、0.67mmol)の第2の部分を添加した。140℃で更に2日間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル5〜40%)により精製して、淡黄色の油状物として6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(146mg、36%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68 (br. s., 1H) 9.21 (s, 1H) 7.59 (t, J=7.7Hz, 1H) 6.90 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.76 (d, J=7.9Hz, 1H) 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.57 (s, 3H) 1.51 (t, J=7.0Hz, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:315[M+H]。
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(137mg、0.468mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(3mL)中に懸濁させた。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(123mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:264[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(130mg、0.49mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.986mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(211mg、0.986mmol)を、N−メチルピロリジノン(2mL)中に溶解させ、150℃で2日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(78mg、35%)を得た。LCMS(EI/CI)m/z:442[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(188mg、0.426mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL、25mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。4時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜100%)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(61mg、42%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H) 8.35-8.44 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.61 (br. s, 1H) 7.61 (t, J=7.3Hz, 1H) 6.81-6.89 (m, 1H) 6.85 (d, J=7.3Hz, 1H) 6.76 (d, J=8.1Hz, 1H) 3.76-3.99 (m, 2H) 3.11-3.18 (m, 1H) 2.48-2.49 (m, 3H) 1.49-1.77 (m, 7H) 1.27-1.38 (m, 2H);LCMS(EI/CI)m/z:342[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
(3−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−メチルピリジン−2−アミン(20g、185mmol)を酢酸エチル(30mL)中に溶解させ、ヘキサン(72mL)中に二炭酸−ジ−tert−ブチル(64.6g、296mmol)の溶液に60℃で滴加した。3時間後、この混合物を25℃に冷却した。16時間後、ヘキサン(70mL)を添加した。2時間後、固体沈殿物をろ過し、その塊をヘキサンですすぎ洗いし、次いで、乾燥させて、白色の固体として(3−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.4g、71%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24-8.29 (m, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.00-7.07 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.52 (s, 9H);LCMS(EI/CI)m/z:209[M+H]。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(3−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5g、24mmol)をテトラヒドロフラン(96mL)中に溶解させ、氷−塩浴中で−15℃に冷却した。ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M、30mL、48mmol)を30分かけて滴加した。更に1時間後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.9mL、34.5mmol)を添加し、この反応混合物を25℃に16時間かけて加温した。反応混合物を、ほぼ150mLの6M HCl溶液に非常にゆっくりと添加した。得られた混合物を55℃に2時間加温し、次いで、冷却し、層を分離し、酢酸エチルを水層に添加した。6M水酸化ナトリウム溶液を、pH6までゆっくりと添加し、次いで、層を分離し、水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の半固体として1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.8g、134%)を得た。これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.86 (br. s., 1H) 8.28 (dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H) 7.36 (d, J=3.4Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H) 6.51 (d, J=3.4Hz, 1H);LCMS(EI/CI)m/z:119[M+H]。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド,3−クロロ安息香酸複合体
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.8g、24mmol)を酢酸エチル(24mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。酢酸エチル(24mL)中3−クロロペル安息香酸(77%、6.7g、30.1mmol)の溶液を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に16時間かけて加温した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過し、固体を乾燥させて、オフホワイトの固体として粗製1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド,3−クロロ安息香酸複合体(4.1g、58%)を得た。これを精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:135[M+H]。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド,3−クロロ安息香酸複合体(1.5g、5.16mmol)をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させた。硫酸ジメチル(0.54mL、5.68mmol)を添加し、この反応混合物を60℃に加温した。16時間後、混合物を厚肉圧力管に移し、メタノール中7Mアンモニア溶液(11mL)を添加した。この管を密封し、55℃に加温した。16時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び10%炭酸ナトリウム溶液中に溶解させた。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル10〜80%)により精製して、白色の固体として1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(316mg、46%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.73 (br. s., 1H) 7.70 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.99 (d, J=3.5Hz, 1H) 6.38 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.36 (d, J=3.5Hz, 1H) 3.82 (br. s., 2H).
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(0.12g、0.9mmol)を酢酸(1.5mL)中に懸濁させ、次いで、無水フタル酸(133mg、0.9mmol)及び酢酸ナトリウム(118mg、1.44mmol)を添加し、この混合物を120℃に加熱した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。氷−水及び炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を1M HCl溶液でpH6に調整し、酢酸エチルで更に2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル20〜70%)により精製して、淡褐色の固体として2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(179mg、75%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br. s., 1H) 8.15 (d, J=7.9Hz, 1H) 7.90-8.05 (m, 4H) 7.59-7.65 (m, 1H) 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.54-6.60 (m, 1H);LCMS(EI/CI)m/z:264[M+H]。
2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(179mg、0.68mmol)を、アセトニトリル(3.4mL)中に懸濁させた。次いで、ヨードメタン(53μL、0.843mmol)及び炭酸セシウム(443mg、1.36mmol)を添加した。16時間後、水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体として2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.22g、117%)を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:278[M+H]。
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン
2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(220mg、0.793mmol)をエタノール(4mL)中に溶解させ、次いで、ヒドラジン(0.5mL、15.9mmol)を添加した。16時間後、この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで更に2回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル10〜50%)により精製して、オフホワイトの固体として1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(115mg、98%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H) 6.35 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.30 (d, J=3.4Hz, 1H) 4.38 (br. s., 2H) 3.76 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:148[M+H]。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(195mg、0.882mmol)及び1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(156mg、1.06mmol)を、アセトニトリル(2.7mL)中に溶解させ、次いで、140℃で2日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル5〜70%)により精製して、淡黄色の固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(52mg、18%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.78 (s, 1H) 9.34 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.14 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.45 (d, J=3.5Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.1Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:332[M+H]。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(52mg、0.157mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(2mL)中に懸濁させた。2時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(47mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H) 9.24 (s, 1H) 8.85 (br. s., 1H) 8.21 (br. s., 1H) 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.42 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.45 (d, J=3.3Hz, 1H) 3.83 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:303[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(42mg、0.139mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(89mg、0.416mmol)を、N−メチルピロリジノン(1.4mL)中に溶解させ、150℃で36時間加熱した。更に(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(35mg、0.16mmol)を添加し、加熱を更に16時間続けた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(12mg、18%)を得た。LCMS(EI/CI)m/z:481[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.048mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。2時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜100%)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(5.8mg、32%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74-11.82 (m, 1H) 8.35-8.44 (m, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.32 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.66 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.40 (d, J=3.3Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.11-3.17 (m, 1H) 1.50-1.75 (m, 8H) 1.23-1.36 (m, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:381[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.26mmol)及び6−エチルピリジン−2−アミン(415mg、3.39mmol)を、アセトニトリル(7mL)中に溶解させ、次いで、140℃で3日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル5〜50%)により精製して、淡褐色の固体として6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(246mg、35%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68 (br. s., 1H) 9.30 (s, 1H) 7.61 (t, J=7.8Hz, 1H) 6.91 (d, J=7.3Hz, 1H) 6.77 (d, J=7.8Hz, 1H) 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.86 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.52 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.38 (t, J=7.5Hz, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:307[M+H]。
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(241mg、0.786mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(9mL)中に懸濁させた。3時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(218mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:278[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(218mg、0.785mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(336mg、1.57mmol)を、N−メチルピロリジノン(4mL)中に溶解させ、150℃で40時間加熱した。更に(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(168mg、0.78mmol)を添加し、加熱を更に16時間続けた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(167mg、46%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.44 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.97-8.03 (m, 1H) 7.52 (t, J=7.6Hz, 1H) 7.22-7.26 (m, 1H) 6.78 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) 5.38-5.43 (m, 1H) 4.92-5.00 (m, 1H) 3.97-4.08 (m, 2H) 2.80 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.58-1.96 (m, 8H) 1.41 (s, 9H) 1.31-1.39 (m, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:456[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(167mg、0.367mmol)をジクロロメタン(4mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2ml、26mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。5時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液5〜80%)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(66mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H) 8.35-8.40 (m, 1H) 8.09 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.2, 7.5Hz, 1H) 7.62 (br. s., 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.79 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.76 (d, J=7.8Hz, 1H) 3.73-3.86 (m, 1H) 3.10-3.15 (m, 1H) 2.75 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.48-1.73 (m, 7H) 1.27 (t, J=7.7Hz, 3H) 1.24-1.37 (m, 2H);LCMS(EI/CI)m/z:356[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
2−ジアゾ−3−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル
4,6−ジヒドロキシ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
圧力管に、6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(310mg、1.00mmol)、(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(429mg、2.00mmol)及びNMP(4mL)を装入した。この反応混合物を140℃で18時間撹拌し、次いで、NMPを高圧下120℃でKugelrohrを用いて蒸留して、茶色の粘稠な油状物を得た。この粗油状物をジクロロメタン中に溶解させ、次いで、メタノールをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー(球状シリカ20〜45μm、11g、Supelco製Versaflash、ジクロロメタン100%からジクロロメタン:メタノール:NH4OH88:11.4:0.6で溶出、40分)により精製して、茶色の粘稠な油状物として(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(291.3mg)を得た。これをジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、TFA(740mg、500μL、6.49mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。TFA及びジクロロメタンを真空中で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(球状シリカ20〜45μm、50g、Supelco製Versaflash、NH4OH:メタノール:ジクロロメタン0.1:1.9:98〜NH4OH:メタノール:ジクロロメタン0.6:11.4:88で溶出、40分)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(81mg、21%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.83Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.34Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.18-1.78 (m, 8H), 0.98-1.12 (m, 1H);LC−MS 388[M+H]+。
NMP(1.5mL)中6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(500mg、1.6mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(692mg、3.2mmol)に、メトキシトリメチルシラン(0.5mL、3.6mmol)を添加し、この混合物を150℃に65時間加熱した。混合物を高真空下で濃縮して、粘着性粗塊を得て、これをクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中メタノール1〜10%)により精製して、黄色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(220mg、35%)を得た。LC−MS 388[M+H]+。
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸メチル
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(5−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(6−クロロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸エチル
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(5−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸エチル
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(5−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−エトキシピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
2−アリル−3−メトキシ−6−ニトロピリジン
5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
3−メトキシ−6−ニトロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン
6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキシレート
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−アミン
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキシレート
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(5−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル)−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロピル677−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキシレート
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル
6−クロロ−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(6−アミノピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
6−クロロ−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(E)−4−メチル−6−(プロパ−1−エニル)ピリジン−2−アミン
4−メチル−6−プロピルピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(6−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン
5−フルオロ−6−イソプロペニル−ピリジン−2−イルアミン
5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバメート
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
SYKアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の決定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットに適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルプレートフォーマット中、10ハーフログ(10 half log)希釈及び40μLの反応容量を示した8試料によって、IC50決定のために行う。このアッセイは、天然に存在するホスホアクセプターコンセンサス配列に由来する、N−末端ビオチン化ペプチド基質(ビオチン−11aaDY*E)への放射標識化33PγATPの取込みを測定する。リン酸化生成物は、EDTAとの反応の停止及びストレプトアビジン(Streptavidin)コートビーズの添加後に検出した。代表的な結果は、表II上にある。
ストレプトアビジンコートビーズ:ストレプトアビジンSepharose TM、50mM EDTA/PBS希釈(1:100)中懸濁液5.0mL(Amersham、カタログ番号17−5113−01)。
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)10mM、最終濃度:10%DMSO中0.003〜100μMの化合物。
酵素:タンパク質チロシンホスファターゼPTP1Bにより脱リン酸化された、組換えヒト完全長SYKタンパク質(Invitrogenカタログ番号:PV4089)、作業溶液8.89nM、最終濃度:0.004μM。
ペプチド1:ビオチン化ペプチドは、天然に存在するホスホ−アクセプターコンセンサス配列に由来する(ビオチン−EPEGDYEEVLE)、QCBからの特注品、原液20mM、最終濃度:10μM。
ATP:アデノシン−5’−三リン酸20mM(ROCHEカタログ番号:93202720)、最終濃度:20μM。
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチルピペラジン−2−エタンスルホン酸(Sigma、カタログ番号:H−3375)、最終濃度:50mM HEPES、pH7.5。
BSA:ウシ血清アルブミン第V画分、脂肪酸を含まない(Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号:9100221)、0.1%の最終濃度に希釈。
EDTA:EDTA原液500mM(GIBCO、カタログ番号:15575−038)、最終濃度:0.1mM。
DTT:1,4−ジチオスレイトール(Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号:197777)、最終濃度:1mM。
MgCl2×6H2O:MERCK、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。
アッセイ希釈緩衝液(ADB):50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mM バナジン酸Na、0.1mM β−グリセロリン酸、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1%BSA、pH7.5。
ビーズ洗浄緩衝液:2M NaCl+1%リン酸を含む、10g/L PBS(リン酸緩衝生理食塩水)。
20μL容量において、18μLの組換えヒト完全長SYK[8.89nM]を、2μLの10×濃度の試験化合物([10%]DMSO中[通常100μM〜0.003μM])と混合し、この混合物を室温で15分間インキュベートした。
阻害%=(1−((試験−正対照)/(負対照−正対照)))*100
IC50は、XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)で非線形曲線フィットを用いて計算した。
Claims (15)
- 式I
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキル又はヒドロキシC 1〜6 アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、C 1〜6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC 1〜6 アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルアミノ又はC 1〜6 ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 ヒドロキシアルキル、C 1〜6 アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物であって、ここで、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、1つの環当たり4〜8個の原子を含有し、一又は複数のN、O又はSヘテロ原子を組み込んでおり、残りの環原子が炭素である芳香環又は部分不飽和環を少なくとも1個有する、5〜12個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環又は部分不飽和環上にあると理解される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bがピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- mが1である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがアミノである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はC 1〜6 アルキルスルホニルである、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。
- YがC 1〜6 アルキルである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- 一方のYがC 1〜6 アルキルであり、他方がハロ又はC 1〜6 アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- Bが、ピロロ[2,3−b]ピリジニル又はピラゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- 6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセテート;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;及び
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも一の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療における使用のための、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- 狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療剤の調製のための、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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