JP6109175B2 - 酸化リン脂質の製剤および剤形 - Google Patents
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Description
[本発明1001]
式(I)による構造を有する酸化リン脂質を含み、熱軟化性担体をさらに含む、薬学的組成物:
式中、
R 1 はC 14 〜C 30 直鎖状または分枝状アルキルであり;
R 3 はホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン(phosphatitylethanolamine)-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択され;
R 5 は、H、負電荷、および、C 1 〜C 6 直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーであり;かつ
X 1 はC 2 〜C 6 アルキレンである。
[本発明1002]
前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の融点を有する、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
前記熱軟化性担体が、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、ワックス、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001または1002の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記熱軟化性担体がポロキサマーである、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
前記ポロキサマーが、約2000から約18000ダルトンの分子量を有する、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1006]
前記ポロキサマーが、約7000から10000ダルトンの分子量を有する、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1007]
前記ポロキサマーが、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む、本発明1004から1006のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1008]
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1009]
前記熱軟化性担体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそれらのコポリマーである、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1010]
前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1011]
前記ポリエチレングリコールが、約2000から約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
前記ポリエチレングリコールが、約6000ダルトンの分子量を有する、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1013]
付着防止物質(anti-adherent agent)をさらに含む、本発明1001から1012のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1014]
前記付着防止物質が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドクキュートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート(dextrate)、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンからなる群より選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
前記付着防止物質がタルクである、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の重量比が約1:5から約5:1である、本発明1013から1015のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1017]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:4から約1:1である、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:1である、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:4である、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1020]
前記薬学的組成物中の前記付着防止物質の濃度が、該薬学的組成物の全重量に対して約1から約30重量パーセントの範囲内である、本発明1013から1019のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1021]
揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、本発明1001から1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1022]
揺変剤をさらに含む、本発明1001から1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1023]
前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、ゴム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、本発明1022の薬学的組成物。
[本発明1024]
前記揺変剤がフュームドシリカである、本発明1023の薬学的組成物。
[本発明1025]
前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、本発明1021から1024のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1026]
液体充填組成物である、本発明1001から1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1027]
前記酸化リン脂質が1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-201)である、本発明1001から1026のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1028]
前記酸化リン脂質がVB-208、VB-219、またはVB-221である、本発明1001から1026のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1029]
式(I)による構造を有する酸化リン脂質と熱軟化性担体とを含む薬学的組成物を生成するための方法であって、該熱軟化性担体を該熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、および、該酸化リン脂質を該熱軟化性担体と接触させて、それにより該薬学的組成物を得る段階を含む、方法:
式中、
R 1 はC 14 〜C 30 直鎖状または分枝状アルキルであり;
R 3 は、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択され;
R 5 は、H、負電荷、および、C 1 〜C 6 直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーであり;かつ
X 1 はC 2 〜C 6 アルキレンである。
[本発明1030]
前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の融点を有する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記熱軟化性担体が、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、ワックス、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1029または本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記熱軟化性担体がポロキサマーである、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記ポロキサマーが、約2000から約18000ダルトンの分子量を有する、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記ポロキサマーが、約7000から約10000ダルトンの分子量を有する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記ポロキサマーが、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む、本発明1032の方法。
[本発明1036]
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1032の方法。
[本発明1037]
前記熱軟化性担体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらのコポリマーから選択されるメンバーである、本発明1029の方法。
[本発明1038]
前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記ポリエチレングリコールが、約2000から約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ポリエチレングリコールが、約6000から約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記酸化リン脂質を前記熱軟化性担体と接触させる前に、該酸化リン脂質を付着防止物質と共に摩砕する段階をさらに含む、本発明1029から1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記付着防止物質が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンから選択されるメンバーである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記付着防止物質がタルクである、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1:5から約5:1の重量比で摩砕する、本発明1041から1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1:4から約1:1の付着防止物質:酸化リン脂質の重量比で摩砕する、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1:1の重量比で摩砕する、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記付着防止物質を前記酸化リン脂質と共に約1:4の重量比で摩砕する、本発明1045の方法。
[本発明1048]
前記薬学的組成物中の前記付着防止物質の最終濃度が約1から約30重量パーセントである、本発明1041から1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記熱軟化性担体を揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせと混合する段階をさらに含む、本発明1029から1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記熱軟化性担体を揺変剤と混合する段階をさらに含む、本発明1029から1048のいずれかの方法。
[本発明1051]
該熱軟化性担体を前記酸化リン脂質と接触させる前に、前記熱軟化性担体を前記揺変剤と混合する前記段階を行う、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、ゴム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、本発明1050または本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記揺変剤がフュームドシリカである、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、本発明1050から1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記薬学的組成物をカプセルシェルに充填して、それによりカプセル剤を形成する段階をさらに含む、本発明1029から1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記熱軟化性担体の融点よりも高い温度で前記充填を実施し、前記薬学的組成物が、該融点未満に冷却されると固体または半固体のマトリックスを形成する、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記カプセル剤が、ゼラチン、プルラン、デンプン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)からなる群より選択されるシェル材料を含む、本発明1055または1056の方法。
[本発明1058]
前記シェル材料がゼラチンである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記酸化リン脂質が1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-201)である、本発明1029から1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記酸化リン脂質がVB-208、VB-219、またはVB-221である、本発明1029から1058のいずれかの方法。
[本発明1061]
本発明1055から1060のいずれかの方法によって調製した、液体充填カプセル剤。
[本発明1062]
式(I)による構造を有する酸化リン脂質を含み、固体または半固体のマトリックスをさらに含み、該マトリックスが熱軟化性担体を含む、液体充填カプセル剤:
式中、
R 1 はC 14 〜C 30 直鎖状または分枝状アルキルであり;
R 3 は、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルコリン、ホスファチチルエタノールアミン-N-グルタル酸、およびホスファチジルセリンから選択され;
R 5 は、H、負電荷、および、C 1 〜C 6 直鎖状または分枝状アルキルから選択されるメンバーであり;かつ
X 1 はC 2 〜C 6 アルキレンである。
[本発明1063]
前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の範囲内の融点を有する、本発明1062のカプセル剤。
[本発明1064]
前記熱軟化性担体が、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール誘導体、ワックス、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1062または本発明1063のカプセル剤。
[本発明1065]
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらのコポリマーからなる群より選択される、本発明1064のカプセル剤。
[本発明1066]
前記熱軟化性担体がポロキサマーである、本発明1065のカプセル剤。
[本発明1067]
前記ポロキサマーが、約2000から約18000ダルトンの範囲内の分子量を有する、本発明1066のカプセル剤。
[本発明1068]
前記ポロキサマーが、約7000から約10000ダルトンの範囲内の分子量を有する、本発明1067のカプセル剤。
[本発明1069]
前記ポロキサマーが、約40から約90重量パーセントのポリエチレングリコールを含む、本発明1066から1068のいずれかのカプセル剤。
[本発明1070]
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1066のカプセル剤。
[本発明1071]
前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、本発明1065のカプセル剤。
[本発明1072]
前記ポリエチレングリコールが、約2000から約8000ダルトンの範囲内の分子量を有する、本発明1071のカプセル剤。
[本発明1073]
前記ポリエチレングリコールが、約6000ダルトンから約8000ダルトンの分子量を有する、本発明1072のカプセル剤。
[本発明1074]
ゼラチン、プルラン、デンプン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)からなる群より選択されるシェル材料を含む、本発明1062から1073のいずれかのカプセル剤。
[本発明1075]
前記シェル材料がゼラチンである、本発明1074のカプセル剤。
[本発明1076]
前記マトリックスが付着防止物質をさらに含む、本発明1062から1075のいずれかのカプセル剤。
[本発明1077]
前記付着防止物質が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギナート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、クレー、アタパルガイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレート、デンプン、酸化鉄、カオリン、シリケート、トウモロコシ粉、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、および二酸化チタンからなる群より選択される、本発明1076のカプセル剤。
[本発明1078]
前記付着防止物質がタルクである、本発明1077のカプセル剤。
[本発明1079]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の重量比が約1:5から約5:1の範囲内である、本発明1077または本発明1078のカプセル剤。
[本発明1080]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:4から約1:1の範囲内である、本発明1079のカプセル剤。
[本発明1081]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:1である、本発明1080のカプセル剤。
[本発明1082]
前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:4である、本発明1080のカプセル剤。
[本発明1083]
前記マトリックス中の前記付着防止物質の濃度が、約1から約30重量パーセントの範囲内である、本発明1076から1082のいずれかのカプセル剤。
[本発明1084]
前記マトリックスが、揺変剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、本発明1062から1083のいずれかのカプセル剤。
[本発明1085]
前記マトリックスが揺変剤をさらに含む、本発明1062から1083のいずれかのカプセル剤。
[本発明1086]
前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、ゴム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、本発明1085のカプセル剤。
[本発明1087]
前記揺変剤がフュームドシリカである、本発明1086のカプセル剤。
[本発明1088]
前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、本発明1085から1087のいずれかのカプセル剤。
[本発明1089]
約1mgから約100mgの酸化リン脂質を含む、本発明1062から1088のいずれかのカプセル剤。
[本発明1090]
前記酸化リン脂質が1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-201)である、本発明1062から1089のいずれかのカプセル剤。
[本発明1091]
前記酸化リン脂質がVB-208、VB-219、またはVB-221である、本発明1062から1089のいずれかのカプセル剤。
[本発明1092]
20mgのVB-201を含む、本発明1090のカプセル剤。
[本発明1093]
40mgのVB-201を含む、本発明1090のカプセル剤。
[本発明1094]
60mgのVB-201を含む、本発明1090のカプセル剤。
[本発明1095]
80mgのVB-201を含む、本発明1086のカプセル剤。
[本発明1096]
サイズ0のカプセル剤である、本発明1062から1095のいずれかのカプセル剤。
[本発明1097]
熱軟化性担体;
約1mgから約100mgのVB-201;
約1:5から5:1(付着防止物質:VB-201)の重量比の付着防止物質;および
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤。
[本発明1098]
熱軟化性担体;
約1mgから約100mgのVB-201;
約1:5から5:1(タルク:VB-201)の重量比のタルク;および
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、本発明1097の液体充填カプセル剤。
[本発明1099]
ポロキサマーおよびポリエチレングリコールから選択され、該ポリエチレングリコールが約6000から約8000の分子量を有する、熱軟化性担体;
約20mgから約100mgのVB-201;
約1:4から約1:1(タルク:VB-201)の重量比のタルク;ならびに
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、本発明1098の液体充填カプセル剤。
[本発明1100]
前記熱軟化性担体がポロキサマー188である、本発明1097から1099のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1101]
前記揺変剤がフュームド二酸化ケイ素である、本発明1097から1100のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1102]
20mgのVB-201;
20mgの付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1103]
20mgのVB-201;
20mgのタルク;
12mgのフュームドシリカ;および
388mgのポロキサマー188
を含む、本発明1102の液体充填カプセル剤。
[本発明1104]
40mgのVB-201;
40mgの付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1105]
40mgのVB-201;
40mgのタルク;
12mgのフュームド二酸化ケイ素;および
388mgのポロキサマー
を含む、本発明1104の液体充填カプセル剤。
[本発明1106]
40mgのVB-201;
10mgの付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1107]
40mgのVB-201;
10mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、本発明1106の液体充填カプセル剤。
[本発明1108]
80mgのVB-201;
80mgの付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1109]
80mgのVB-201;
80mgのタルク;
12mgのフュームドシリカ;および
388mgのポロキサマー188
を含む、本発明1108の液体充填カプセル剤。
[本発明1110]
80mgのVB-201;
20mgの付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの熱軟化性担体
を含む、本発明1062の液体充填カプセル剤。
[本発明1111]
80mgのVB-201;
20mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、本発明1110の液体充填カプセル剤。
[本発明1112]
炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるための、本発明1001から1028のいずれかの薬学的組成物または本発明1062から1111のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1113]
それを必要としている対象に、本発明1001から1028のいずれかの薬学的組成物または本発明1062から1111のいずれかの液体充填カプセル剤を投与する段階を含む、炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法。
[本発明1114]
前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、内因性の酸化脂質に関連する、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連する疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝疾患または炎症性肝障害、炎症性神経疾患または炎症性神経障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎疾患または炎症性腎障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身性疾患または炎症性全身性障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または炎症性インプラント関連障害、炎症性加齢過程、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される、本発明1113の方法。
[本発明1116]
前記疾患または前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈の炎症からなる群より選択される、本発明1115の方法。
[本発明1117]
前記酸化リン脂質がVB-201であり、かつ、前記薬学的組成物または前記液体充填カプセル剤が、ヒト対象に経口投与された場合に約1,000ng/mLから約1,600ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度(C max )を提供する、本発明1001から1028のいずれかの薬学的組成物または本発明1062から1111のいずれかの液体充填カプセル剤。
[本発明1118]
ヒト対象に経口投与された場合に、約5時間(h)から約10hの、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値(median time) (T max )を提供する、本発明1117の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
[本発明1119]
ヒト対象に経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mLまでの平均曲線下面積(AUC ∞ )を有する血漿濃度時間曲線を提供する、本発明1117または1118の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
[本発明1120]
ヒト対象に経口投与された場合に約32から約42時間の間の平均終末相半減期(t 1/2 )を提供する、本発明1117から1119のいずれかの薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
[本発明1121]
ヒト対象に約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度(C max )と、約5時間から約10時間の、VB-201の平均最大血漿濃度までの時間中央値(T max )とを提供する、VB-201を含む薬学的製剤。
[本発明1122]
ヒト対象に約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mLまでの平均曲線下面積(AUC ∞ )を有する血漿濃度時間曲線と、約32から約42時間の間の平均半減期(t 1/2 )とを提供する、本発明1121の薬学的製剤。
本発明の原理および操作は、図面および付随する説明を参照することにより、より良く理解されると考えられる。
したがって、本開示は、活性薬学的成分としての酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)と本明細書に記載の熱軟化性担体とを含む薬学的組成物(例えば、液体充填組成物)を提供する。前述の薬学的組成物において有用な酸化リン脂質および熱軟化性担体を本明細書において記載する。一例において、薬学的組成物は、カプセル(例えば、液体充填硬質シェルカプセル)などの薬学的容器に充填するのに適しており;例えば、加熱後に液体組成物を生成する。
熱軟化性担体;
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の揺変剤;
例えば、薬学的組成物の合計重量に対して約0.1重量パーセントから約25重量パーセントの濃度の酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219);および
付着防止物質:酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)が約1:5から約5:1の重量比の付着防止物質
を含む薬学的組成物を提供する。
熱軟化性担体;
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセント(例えば、約1重量パーセントから約3重量パーセント)の濃度の揺変剤;
例えば、薬学的組成物の合計重量に対して約4重量パーセントから約18重量パーセントの濃度の酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219);および
付着防止物質:酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)が約1:4から約2:1の重量比の付着防止物質
を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、固体または半固体のマトリックスを含む、液体充填カプセル剤などの製剤であって、該マトリックスが本明細書に記載の熱軟化性担体と酸化リン脂質とを含む、製剤を提供する。液体充填カプセル剤は、本明細書に記載の付着防止物質と、任意で、本明細書に記載の揺変剤とをさらに含んでいてもよい。
熱軟化性担体(例えば、ポロキサマー188);
約1mgから約100mg(例えば、約20mgから約80mg)の酸化リン脂質(例えば、VB-201);
約1:5から5:1(付着防止物質:酸化リン脂質(例えば、VB-201)の重量比の付着防止物質;および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセント(例えば、1重量パーセントから約3重量パーセント)の濃度の揺変剤(例えば、フュームド二酸化ケイ素)
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
熱軟化性担体(例えば、ポロキサマー188);
約1mgから約100mg(例えば、約20mgから約80mg)のVB-201;
約1:5から5:1(タルク:VB-201)の重量比のタルク;および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセント(例えば、約1重量パーセントから約3重量パーセント)の濃度の揺変剤(例えば、フュームド二酸化ケイ素)
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)およびポリエチレングリコールから選択され、該ポリエチレングリコールが約6000から約8000の分子量を有する、熱軟化性担体;
約1mgから約100mg(例えば、約20mgから約80mg)のVB-201;
約1:4から約1:1(タルク:VB-201)の重量比のタルク;ならびに
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.5重量パーセントから約5重量パーセント(例えば、約1重量パーセントから約3重量パーセント)の濃度の揺変剤(例えば、フュームド二酸化ケイ素)
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)およびポリエチレングリコールから選択され、該ポリエチレングリコールが約6000から約8000の分子量を有する、熱軟化性担体;
約20mgから約100mg(例えば、約20mgから約80mg)のVB-201;
約1:4から約1:1(タルク:VB-201)の重量比のタルク;ならびに
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約1重量パーセントから約3重量パーセントの濃度の揺変剤(例えば、フュームド二酸化ケイ素)
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
約20mgから約100mg(例えば、約20mgから約80mg)のVB-201;
約5mgから約100mg(例えば、約10mgから約80mg)の付着防止物質(例えば、タルク);
約2mgから約20mg(例えば、約4mgから約12mg)の揺変剤(例えば、フュームド二酸化ケイ素);および
熱軟化性担体である残りのもの
からなる、液体充填カプセル剤が提供される。熱軟化性担体は、例えば、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)およびポリエチレングリコールから選択してもよく、該ポリエチレングリコールは約6000から約8000の分子量を有する。
熱軟化性担体;
約0.1重量パーセントから約25重量パーセントの濃度の酸化リン脂質;
付着防止物質:酸化リン脂質が約1:5から約5:1の重量比の付着防止物質;および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
熱軟化性担体;
約0.1重量パーセントから約25重量パーセントの濃度のVB-201;
付着防止物質:VB-201が約1:5から約5:1の重量比の付着防止物質;および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
熱軟化性担体;
約4重量パーセントから約25重量パーセントの濃度のVB-201;
付着防止物質:VB-201が約1:4から約2:1の重量比の付着防止物質;および
熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約1重量パーセントから約5重量パーセントの濃度の揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
0.1重量パーセントから25重量パーセントまでの濃度のVB-201;
付着防止物質:VB-201が1:3から5:1の範囲内の重量比の付着防止物質;
0.25重量パーセントから10重量パーセントの範囲内の濃度の揺変剤;および
熱軟化性担体である残りのもの
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
約20mgから約100mgのVB-201;
5mgから約100mgの付着防止物質;
2mgから約12mgの揺変剤;および
388mgから約398mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
20mgのVB-201;
20mgの付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
20mgのVB-201;
20mgのタルク;
12mgのフュームドシリカ;および
388mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
40mgのVB-201;
40mgの付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
40mgのVB-201;
40mgのタルク;
12mgのフュームド二酸化ケイ素;および
388mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
40mgのVB-201;
40mgのタルク;
12mgのフュームド二酸化ケイ素;および
388mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
40mgのVB-201;
10mgの付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
40mgのVB-201;
10mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
40mgのVB-201;
10mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
60mgのVB-201;
15mgの付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
60mgのVB-201;
15mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
60mgのVB-201;
15mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
80mgのVB-201;
80mgの付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
80mgのVB-201;
80mgのタルク;
12mgのフュームドシリカ;および
388mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
80mgのVB-201;
20mgの付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの熱軟化性担体
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
80mgのVB-201;
20mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
80mgのVB-201;
20mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、液体充填カプセル剤が提供される。
液体充填組成物は、薬学的容器(例えば、液体充填カプセル)に充填するのに適した、本開示の薬学的組成物である。本開示のいくつかの態様によれば、VB-201、VB-208、VB-219、および/またはVB-221と本明細書に記載の熱軟化性担体と、任意で、本明細書に記載の付着防止物質、揺変剤、および/またはゲル化剤の1つまたは複数とを含む、液体充填組成物が提供される。任意で、液体充填組成物は、室温よりも高い(すなわち、25℃よりも高い)温度でのみ液体である。本開示の他の態様によれば、VB-201と本明細書に記載の熱軟化性担体と、任意で、本明細書に記載の付着防止物質、揺変剤および/またはゲル化剤の1つまたは複数とを含む、液体充填組成物が提供される。任意で、液体充填組成物は室温よりも高い(すなわち、25℃よりも高い)温度でのみ液体である。
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の態様による薬学的組成物または液体充填カプセル剤は、ヒト対象に、例えば、約40mgのVB-201の単一経口用量で経口投与された場合に、約1,000ng/mLから約1,600ng/mL(例えば、約1,100ng/mLから約1,500ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,400ng/mL、または約1,200ng/mLから約1,300ng/mLのVB-201の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。
Cmax(ng/mL):1289.74(SD:232.25)
Tmax(h):6.00(平均)(5.00〜10.00)
AUCT(ng・h/mL):53200(SD:12500)
AUC∞(ng・h/mL):57500(SD:12000)
t1/2(h):37.4(SD:4.98)
Cmax(ng/mL):1298.08(SD:230.97)
Tmax(h):6.50(平均)(5.00〜9.00)
AUCT(ng・h/mL):55000(SD:13900)
AUC∞(ng・h/mL):58900(SD:14500)
t1/2(h):37.2(SD:6.07)
いくつかの態様において、本開示の製剤、薬学的組成物、液体充填組成物、カプセル剤、および方法において有用な活性薬学的成分は、少なくとも1つの酸化リン脂質を含む。酸化リン脂質は、室温(すなわち、25℃)での少なくとも一定の程度の付着性または粘着性によって特徴決定されうる。
式中、R1、R5、およびX1は式(I)に関して定義されている。式(II)における1つの例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択される。さらに別の例において、式(II)中のR1はヘキサデシル(-C16H33)である。式(II)における別の例において、X1はC4またはC5アルキレンである。別の例において、式(II)中のX1はC4アルキレン(-CH2-CH2-CH2-CH2-)である。式(II)における1つの例において、R5はH、負電荷またはメチルである。式(II)における別の例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択され、X1はC4またはC5アルキレンであり、かつR5は、H、負電荷またはメチルである。
式中、R1およびR5は式(I)に関して定義されている。式(III)における1つの例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択される。式(III)における別の例において、R5はH、負電荷またはメチルである。式(III)における別の例において、R5はHまたは負電荷である。式(III)における別の例において、R1は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、シス-9-ヘキサデセニル、および(2-オクチル)ドデシルから選択され、かつR5は、H、負電荷またはメチルである。さらに別の例において、式(III)中のR1はヘキサデシル(-C16H33)である。さらに別の例において、式(III)中のR1はヘキサデシル(-C16H33)であり、かつR5は、H、負電荷またはメチルである。
本明細書において用いられる「カプセル」または「カプセル剤」なる一般用語は、経口摂取に適合した任意の適切なカプセル容器またはケース、例えば、液体充填組成物と一緒の使用に適合したものを含むことが意図される。「カプセル(剤)」なる用語は、ゼラチン、デンプン、セルロース、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、親水コロイド、ゴム、カラゲナン、または液体組成物をカプセル化するために用いることができ、動物により摂取されうる、任意の他の天然材料もしくは合成材料などの、軟質材料および/または硬質材料からなるシェルを有するカプセル剤を含む。任意で、シェル材料はゼラチンおよび/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。任意の態様において、シェル材料はゼラチンである。「カプセル(剤)」なる用語は、様々なカプセル形状およびサイズを含むことが意図され、剤形を特定の型または形状に限定することは意図されない。任意の市販のカプセルシェルまたはシェル材料が企図される。
本明細書において用いられる「担体」なる用語は、カプセル剤の調製および酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)の投与を容易にするために添加された物質または物質の混合物、任意で不活性物質を意味する。いくつかの態様において、担体は薬学的に許容される担体である。本明細書において、「薬学的に許容される担体」なる語句は、対象に対して著しい刺激を引き起こさず、活性薬学的成分(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)の生物活性または特性を抑止しない、担体または希釈剤を記載する。担体には熱軟化性担体が含まれ、他の賦形剤、希釈剤、着色剤などの追加の成分を含んでいてもよい。
本明細書において用いられる「熱軟化性担体」なる用語は、室温よりも高い温度まで加熱した後に軟質(例えば、液体)になる担体を意味する。熱軟化性担体は、活性薬学的成分(例えば、酸化により)または熱軟化性担体自体を損傷しない温度で軟質になる。加熱後の軟化は、相転移によって特徴決定されてもよく(例えば、固体から液体への転移)、または相転移によって特徴決定されなくてもよい(例えば、アモルファス材料の軟化)。熱軟化は、軟化した担体が室温まで再冷却した後に硬質になるような、可逆性である。いくつかの態様において、熱軟化性担体は2つまたはそれ以上の作用物質の混合物である。
本明細書の上記においてさらに説明し、以下の実施例の項に例示するとおり、本発明者らは驚くことに、酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)を含むカプセル剤のバッチの均質性は、酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)を付着防止物質と混合することによってかなり改善しうることを明らかにした。
任意の前述の態様による1つの例において、付着防止物質はタルクである。任意の薬学的等級または食品等級タルク(例えば、粉末タルク)を用いてもよい。薬学的組成物、液体充填組成物、カプセル剤および本明細書の他の態様において用いることができる例示的な等級のタルクは、Dawoodbhai et al., "Pharmaceutical and Cosmetic Uses of Talc," Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(16):2409-2429 (1990);およびDawoodbhai et al., "Glidants and Lubricant Properties of Several Types of Talcs," Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(13):2441-2467 (1987)に開示されており、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。いくつかの例において、タルクは粉末タルクである。いくつかの例において、タルクはUSP等級のものである。他の例において、タルクは粉末タルクであり、USP等級のものである。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物またはカプセル剤は、揺変剤(本明細書においてチキソトロープとも呼ぶ)、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物またはカプセル剤は揺変剤をさらに含む。以下の実施例の項に例示するとおり、カプセル剤に揺変剤(例えば、フュームドシリカ)を含むことにより、酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)含有量の均一性がより大きいカプセル剤が得られることになる。
本開示の薬学的組成物または充填組成物を用いて、一定量の活性成分を含む単位剤形(例えば、カプセル剤)を生成してもよい。いくつかの態様において、本開示は約1mgから約100mgの活性薬学的成分を含む単位剤形を提供する。
本明細書に記載の薬学的組成物、充填組成物、またはカプセル剤マトリックスは、任意で、賦形剤、滑沢剤、緩衝化剤、抗菌剤、充填剤(例えば、マンニトール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム)などを含むが、それらに限定されるわけではない、追加の化学成分をさらに含んでいてもよい。本明細書において、「賦形剤」なる用語は、活性成分の投与をさらに容易にするために、薬学的組成物に添加する不活性物質を意味する。これらのまたは他の成分はカプセル剤のシェル中に含有することもできる。
実施例の項に例示するとおり、本発明者らは、すぐれた含有量均一性を有する液体充填カプセル剤を提供し、かつ貯蔵後に劣化(例えば、漏出または分解による)しない、酸化リン脂質(例えば、VB-201、VB-208、VB-221、またはVB-219)のカプセル化のための方法を開発した。
式中、R1、R3、R5、およびX1は本明細書における式(I)に関して定義されている。方法は、前記熱軟化性担体を熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、および、酸化リン脂質を熱軟化性担体と接触させて、それにより前記薬学的組成物を得る段階を含む。
本明細書に記載のカプセル剤を得るためにカプセルを充填組成物で充填して組成物をカプセル化することは、当技術分野において公知の任意の方法に従って実施してもよい。
任意で、疾患または障害、例えば炎症性疾患または炎症性障害の処置における使用のために、カプセル剤を包装材料中に包装し、包装材料中または包装材料上で用いるために特定する。
いくつかの態様によれば、本明細書に記載の薬学的組成物、充填組成物、およびカプセル剤は、炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるためのものである。
本明細書において用いられる「約」なる用語は、±10%を意味する。
材料:
Acryl-EZE(登録商標)はColorconから入手し;
ゼラチンはDG Stoessから入手し;
ラウログリコールFCCはGattefosseから入手し;
ステアリン酸マグネシウムはProcter & Gambleから入手し;
Opadry(登録商標)AMBはColorconから入手し;
PEG6000はBASFから入手し;
ポロキサマー188(Lutrol(登録商標)F 68)はBASFから入手し;
サイズ0のゼラチンカプセルはQualicapsおよびCapsugelから入手し;
Talc(Ph Eur)はFlukaから入手し;
トコフェロールコハク酸ポリエチレングリコール(TPGS)はEastman Chemical Co.から入手し;
トゥイーン80はRiedel-de-Haaenから入手し;かつ
VB-201はCordenpharma(以前のGenzyme)から入手した。
収着をIGAsorp Moisture Sorption Analyser(Hiden Analytical)を用いて分析した。VB-201の試料を分析器の超微量てんびんに注意深く置き、乾燥窒素(相対湿度<0.1%)気流(250立方センチメートル毎分)中で平衡に達するまで乾燥した。次いで、以下の水相対湿度状態:相対湿度10、20、30、40、50、60、70、80、および90%に、試料を曝露し、各段階で平衡に到達させた(99.5%段階完了)。試験を3日間続けた。収着等温線を各段階の平衡質量値から算出した。
88mgのVB-201、262mgのラウログリコールFCC、および88mgのVB-201と262mgのラウログリコールFCC混合物の試料を新しく調製し、ただちに熱量計(TAM、Thermometric AB、スウェーデン)にロードし、次いで装置を25℃で30分間平衡化させた。データを15秒ごとに24時間、専用のソフトウェアパッケージDigitam 4.1を用いて収集した。350mgの水を含む試料を基準として用いた。データ分析をグラフィックソフトウェアパッケージOrigin(Microcal Software Inc.、米国)を用いて実施した。熱量計を電気置換法を用いて較正し、300μWの増幅器範囲で測定した。
約5mgの試料をアルミニウムのDSC皿に置き、ピンホールの蓋で密封した。試料を10℃に保持したPyris 1示差走査熱量計(Perkin Elmer)にロードし、次いで-20℃に冷却した。平衡後、試料を-20℃から100℃まで1分間あたり10℃の速度で加熱し、100℃で1分間保持し、100℃から-20℃まで1分間あたり20℃の速度で冷却した。温度サイクルの間、試料に窒素を20ml/分の流速でパージして、酸化を防止した。
約5〜10mgの試料を白金皿に加え、室温に保持したTGA 1熱重量分析器にロードした。次いで、試料を、試料の重量をモニターしながら、5℃から300℃まで1分間あたり10℃の速度で加熱した。窒素を用いて試料に20ml/分の流速でパージし、加熱による酸化を防止した。
動的機械分析(DMA)は、試料の機械的性質を温度の関数として測定する。固体試料に、試料内で振動ひずみを引き起こす振動応力をかける。適用した力ならびに得られた変位の大きさおよび位相を測定する。
VB-201を、公開された手順(例えば、米国特許出願第11/650,973号参照)により合成的に調製し、溶媒から減圧下で蒸発させて乾燥し、乾燥機で乾燥する。VB-201をろう状の固体材料として得て、これは室温、すなわち18〜22℃で容易に破砕されて粉末化する。VB-201を高吸湿性としてさらに特徴決定した。API(活性薬学的成分)のこれらの物理化学的性質から、通常の経口固体剤形(例えば、錠剤または粉末ブレンドカプセル剤)は開発できないことが示唆される。したがって、可溶化薬物(液体としてとどまる)の液体充填カプセル剤または冷却後に固体となる溶融担体の液体充填カプセル剤のいずれかを開発するための試験を行った。
ラウログリコールFCC担体を用いたゼラチンカプセルへのVB-201のカプセル化
ラウログリコールFCC(ラウリン酸プロピレングリコール)中のVB-201の溶解性を試験し、少なくとも255mg/gであることが判明した。VB-201はラウログリコールFCC中で66日の間安定であることも判明した(データは示していない)。これらの結果に基づき、ラウログリコールFCCはVB-201の適切な液体担体であると考えられた。
VB-201の吸湿性
実施例1に記載のとおり、VB-201がゼラチンカプセルの分解を引き起こすメカニズムを理解するために、VB-201の物理的性質を調べた。
固体担体を用いたゼラチンカプセルへのVB-201のカプセル化
VB-201を含むより安定なゼラチンカプセルを提供するために、VB-201を溶融賦形剤に添加することにより、VB-201を低い融点を有する固体賦形剤中に組み込んだ。
PEG6000担体を用いたVB-201の機械的カプセル化
25mgまたは100mgのVB-201を含むVB-201ゼラチンカプセル剤を、機械的カプセル化により大規模(12,000〜24,000)で調製した。PEG6000をSchweizer撹拌機中65℃で溶融し、次いで小規模の刃付き粉砕機により窒素雰囲気下で生成したVB-201を粉末で組み込んだ。混合物をパドル撹拌および最高速度高せん断混合を用いて混合した。
PEG6000担体を用いたVB-201の手動カプセル化
均質性を改善するために、10mgのVB-201を含むカプセル剤を、材料が混合物から分離、付着および/またはろ過しうる機械充填を使用せずに調製した。
PEG6000中におけるVB-201の溶解性に対する温度の効果
VB-201カプセル剤の均一性をさらに増強するために、PEG6000中のVB-201の溶解性に対する温度の効果を試験し、したがって溶解/沈澱が低い均質性に寄与しているかどうかを判定した。
添加物およびPEG6000担体とのVB-201の混合
VB-201顆粒をコーティングし、混合物中で互いに粘着するのを防止する材料を特定するために、粉砕したVB-201を様々な添加物と室温で混合し、その後溶融PEG6000と混合した。
(1)1gのラウログリコールFCCで湿らせた、2.5gの粉砕VB-201;
(2)1gのトゥイーン80で湿らせた、2.5gの粉砕VB-201;
(3)5gのPEG6000と一緒に粉砕し、次いで1gのラウログリコールFCCで湿らせた、2.5gのVB-201;
(4)5gのPEG6000と一緒に粉砕し、次いで1gのトゥイーン80で湿らせた、2.5gのVB-201;
(5)0.3gのステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕した、2.5gのVB-201;
(6)0.3gのステアリン酸マグネシウムおよび5gのPEG6000と一緒に粉砕した、2.5gのVB-201;
(7)VB-201とタルクとPEG6000を1:3:2の割合で一緒に粉砕したもの;
(8)VB-201とタルクを1:3の割合で一緒に粉砕したもの;
(9)VB-201とタルクを1:2の割合で一緒に粉砕したもの;
(10)VB-201とタルクを1:1の割合で一緒に粉砕したもの;
(11)VB-201とタルクを1:0.5の割合で一緒に粉砕したもの;および
(12)VB-201とタルクを1:0.25の割合で一緒に粉砕したもの。
タルクおよびPEG6000を用いて調製したVB-201カプセル剤の経時的均一性
VB-201カプセル剤の5kgの工業的規模のバッチ2つを、実施例7に記載のタルクの組み込みを用いて調製した。
タルクおよびPEG6000を用いて調製したVB-201カプセル剤の均一な大規模バッチ
実施例8に示した結果は、カプセル剤のVB-201含有量の正確度および均一性はカプセル剤調製中に経時的に低下することを示しているため、薬局方の標準に合わせるために以下のカプセル化法を考案した。簡単に言うと、カプセルを本明細書において前述したタルク含有混合物で速やかに充填し、カプセル剤の各バッチを最初はサブロットに分け、これらを分析した。満足できるサブロットだけを保持し、次いで合わせて発売のためのバッチを提供した。これらの手順を用いて、20mgのVB-201および40mgのVB-201を含むカプセル剤を調製した。
PEG6000、タルク、および揺変剤を用いたVB-201のカプセル化
実施例8に記載のとおり、カプセル化のためのVB-201/PEG6000混合物の品質は、おそらくはVB-201の分離により、経時的に低下する。粘性を高め、それにより分離過程を遅らせることで混合物の均質性を改善するために、揺変剤を混合物に添加した。揺変剤としてフュームドシリカを用いた。
製剤1:20mgのVB-201;20mgのタルク;10mgのAerosil 200;390mgのPEG6000。
製剤2:40mgのVB-201;40mgのタルク;10mgのAerosil 200;390mgのPEG6000。
製剤3:80mgのVB-201;80mgのタルク;10mgのAerosil 200;390mgのPEG6000。
ポロキサマー188、タルク、および揺変剤を用いたVB-201のカプセル化
PEG中の過酸化物不純物がゼラチンの架橋を引き起こす可能性があり、これは最終生成物の溶解性能の低下につながりうる。したがって、PEGに代わる担体としてのポロキサマーの使用を調査した。
製剤4:40mgのVB-201と40mgのタルク、12mgのAerosil 200および388mgのポロキサマー188。
製剤5:20mgのVB-201と20mgのタルク、12mgのAerosil 200および388mgのポロキサマー188。
製剤6:80mgのVB-201と80mgのタルク、12mgのAerosil 200および388mgのポロキサマー188。
ポロキサマー188、タルク、および揺変剤を用いたVB-201のカプセル化
VB-201を、熱軟化性担体としてのポロキサマー188、付着防止物質としてのタルク、および揺変剤としてのAerosil(登録商標)フュームドシリカを用い、タルクおよびAerosil 200の使用量を減らした他は実施例11に記載のとおりにカプセル化した。40mg、60mgまたは80mgのVB-201を含むカプセル剤を、溶融ポロキサマー188および約1%のAerosil(登録商標)200フュームドシリカの混合物中にタルクおよびVB-201を、約1:4であるタルク:VB-201の重量比で含む混合物から調製した。
製剤7:40mgのVB-201と10mgのタルク、4mgのAerosil 200および396mgのポロキサマー188。
製剤8:60mgのVB-201と15mgのタルク、4mgのAerosil 200および396mgのポロキサマー188。
製剤9:80mgのVB-201と20mgのタルク、4mgのAerosil 200および396mgのポロキサマー188。
PEG6000およびタルクを用いた(揺変剤なしの)VB-201のカプセル化
実施例10に記載のとおり、VB-201を熱軟化性担体としてのPEG6000と共に製剤化したが、揺変剤を添加しなかった点が異なっていた。40mgのVB-201を含む以下の製剤を、溶融PEG6000の混合物中に等量のVB-201およびタルクを含む混合物から調製した。
製剤10:40mgのVB-201;40mgのタルク;400mgのPEG6000。
製剤11:20mgのVB-201;20mgのタルク;400mgのPEG6000。
製剤12:60mgのVB-201;60mgのタルク;400mgのPEG6000。
製剤13:80mgのVB-201;80mgのタルク;400mgのPEG6000。
ポロキサマー188、タルクおよび揺変剤を用いた酸化リン脂質のカプセル化
VB-201に構造的に関連する他の化合物を、VB-201について本明細書に記載のとおりに製剤化してもよい。本開示に従って製剤化しうる例示的な化合物は、国際特許出願公報WO2010/052718に記載されており、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、以下の化合物を、実施例10〜13に記載の手順および製剤を用い、VB-201をこれらの化合物の1つまたは複数と置き換えることによってカプセル化することができる。例えば、以下の類似体のそれぞれを、熱軟化性担体としてのポロキサマー188、付着防止物質としてのタルク、および揺変剤としてのAerosil(登録商標)フュームドシリカを用い、例えば、実施例11および12に記載のとおりにカプセル化することができる:
1-ヘキサデシル-2-(4'-メチルカルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン;
1-ヘキサデシル-2-(4'-メチルカルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-208);
1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(VB-202);
1-ヘキサデシル-2-(3'-カルボキシプロピル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(VB-206);
1-ヘキサデシル-2-(3'-カルボキシプロピル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-205);
1-ヘキサデシル-2-(6'-カルボキシヘキサニル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-203);
1-ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-209);
1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-グルタル酸(VB-210);
1-(15'-カルボキシペンタデシル)-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-213);
1-(15'-カルボキシペンタデシル)-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(VB-214);
1-オクタデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-215);
1-オクタデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(VB-216);
1-ヘキサデシル-2-(2'-カルボキシエチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-217);
1-S-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(1-S-VB-201);
1-S-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1-S-VB-202);
1-(シス-9-ヘキサデセニル)-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン;
1-オクチル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-207);
1-オクチル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン;
1-エイコサニル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-219);
1-エイコサニル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(VB-220);
1-(2'-オクチル)ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホコリン(VB-221);
1-(2'-オクチル)ドデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(VB-222);および
1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロ-3-ホスホセリン(VB-223)。
製剤10および4由来のVB-201の薬物動態(PK)データ
薬物動態試験を、2つの異なるVB-201製剤(実施例13の製剤10および実施例11の製剤4)を用いて実施した。各製剤についてVB-201 40mgの単一経口用量を26名のヒト対象に投与し、VB-201血漿濃度を各対象について投与後144時間測定した。
a中央値および範囲で表している。
bジャックナイフ分散に基づく調和平均および擬似標準偏差で表している。
NA=非適用。
(a)製剤4(試験)および製剤10(基準)の幾何平均比;パーセントで表している。
(b)自然対数変換したパラメーターにおける製剤B(試験)と製剤A(基準)の間の差を試験するためのp値。
(c)パーセントで表している。
a処置間の統計学的推論。
注:λzは対応t検定により統計学的に評価し、Tmaxはウィルコクソン符号順位検定により統計学的に評価し、いずれについても有意性は≦0.05に設定した。
Claims (32)
- 式(I)による構造を有する酸化リン脂質:
(式中、
R1はC14〜C30直鎖状または分枝状アルキルであり;
R3はホスホリルエタノールアミン、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン−N−グルタル酸、およびホスホリルセリンからなる群より選択され;
R5は、H、負電荷、メチル、および、エチルからなる群より選択されるメンバーであり;かつ
X1はC 4 、C 5 、またはC6アルキレンである)、
熱軟化性担体、および付着防止物質を含む、薬学的組成物であって、
該付着防止物質対該酸化リン脂質の重量比が約1:5から約5:1であり、該熱軟化性担体が約6000〜約8000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または約7000〜約10000ダルトンの分子量を有するポロキサマーであり、かつ該付着防止物質がタルクである、薬学的組成物。 - 前記熱軟化性担体が、約40℃から約100℃の融点を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記熱軟化性担体がポロキサマーである、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記ポロキサマーがポロキサマー188である、請求項3記載の薬学的組成物。
- 前記熱軟化性担体がポリエチレングリコールである、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の重量比が約1:4から約1:1である、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記付着防止物質対前記酸化リン脂質の前記重量比が約1:4である、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 揺変剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記揺変剤が、フュームドシリカ、珪藻土、セルロース誘導体、およびクレー誘導体、アタパルガイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状シリケート、修飾スメクタイト、ヘクトライト、および海泡石からなる群より選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記揺変剤がフュームドシリカである、請求項9記載の薬学的組成物。
- 前記熱軟化性担体と前記揺変剤を合わせた重量に対する該揺変剤の濃度が、約0.25重量パーセントから約10重量パーセントである、請求項8〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記酸化リン脂質が1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリン(VB−201)である、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物を生成するための方法であって、熱軟化性担体を熱軟化性担体の融点よりも高い温度まで加熱する段階、酸化リン脂質を付着防止物質と共に摩砕する段階、および、酸化リン脂質および付着防止物質を熱軟化性担体と接触させて、それにより薬学的組成物を得る段階を含む、方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物を含む液体充填カプセル剤であって、該液体充填カプセル剤は固体または半固体のマトリックスを含み、該マトリックスが熱軟化性担体および付着防止物質を含む、液体充填カプセル剤。
- 約20mg〜約80mgのVB−201を含む、請求項14記載のカプセル剤。
- 熱軟化性担体;
約1mgから約100mgの1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリン(VB−201);
約1:5から5:1(付着防止物質:VB−201)の重量比の付着防止物質;および
該熱軟化性担体と揺変剤を合わせた重量に対して約0.25重量パーセントから約10重量パーセントの濃度の該揺変剤
を含む、液体充填カプセル剤であって、
該熱軟化性担体が約6000〜約8000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、または約7000〜約10000ダルトンの分子量を有するポロキサマーであり、かつ
該付着防止物質がタルクである、液体充填カプセル剤。 - 40mgのVB−201;
40mgの前記付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの前記熱軟化性担体
を含む、請求項14記載の液体充填カプセル剤。 - 40mgのVB−201;
40mgのタルク;
12mgのフュームド二酸化ケイ素;および
388mgのポロキサマー188
を含む、請求項17記載の液体充填カプセル剤。 - 40mgのVB−201;
10mgの前記付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの前記熱軟化性担体
を含む、請求項14記載の液体充填カプセル剤。 - 40mgのVB−201;
10mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、請求項19記載の液体充填カプセル剤。 - 80mgのVB−201;
80mgの前記付着防止物質;
12mgの揺変剤;および
388mgの前記熱軟化性担体
を含む、請求項14記載の液体充填カプセル剤。 - 80mgのVB−201;
80mgのタルク;
12mgのフュームドシリカ;および
388mgのポロキサマー188
を含む、請求項21記載の液体充填カプセル剤。 - 80mgのVB−201;
20mgの前記付着防止物質;
4mgの揺変剤;および
396mgの前記熱軟化性担体
を含む、請求項14記載の液体充填カプセル剤。 - 80mgのVB−201;
20mgのタルク;
4mgのフュームド二酸化ケイ素;および
396mgのポロキサマー188
を含む、請求項23記載の液体充填カプセル剤。 - 炎症性疾患または炎症性障害の処置において用いるための、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物または請求項14〜24のいずれか一項記載の液体充填カプセル剤。
- 前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、内因性の酸化脂質に関連する、請求項25記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
- 前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連する疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺性疾患または炎症性腺性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝疾患または炎症性肝障害、炎症性神経疾患または炎症性神経障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎疾患または炎症性腎障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身性疾患または炎症性全身性障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または炎症性インプラント関連障害、炎症性加齢過程、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
- 前記疾患または前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈の炎症からなる群より選択される、請求項27記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
- 前記酸化リン脂質がVB−201であり、かつ、前記薬学的組成物または前記液体充填カプセル剤が、ヒト対象に経口投与された場合に約1,000ng/mLから約1,600ng/mLのVB−201の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物または請求項14〜24のいずれか一項記載の液体充填カプセル剤。
- ヒト対象に経口投与された場合に、約5時間(h)から約10hの、VB−201の平均最大血漿濃度までの時間中央値(median time)(Tmax)を提供する、請求項29記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
- ヒト対象に経口投与された場合に、約45,000から約70,000ng h/mLまでの平均曲線下面積(AUC∞)を有する血漿濃度時間曲線を提供する、請求項29または30記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
- ヒト対象に経口投与された場合に約32から約42時間の間の平均終末相半減期(t1/2)を提供する、請求項29〜31のいずれか一項記載の薬学的組成物または液体充填カプセル剤。
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