JP6096116B2 - リンパ組織に幹細胞および前駆細胞が結合することを阻害する組成および方法、ならびにリンパ組織の胚中心を再生させるための組成および方法。 - Google Patents
リンパ組織に幹細胞および前駆細胞が結合することを阻害する組成および方法、ならびにリンパ組織の胚中心を再生させるための組成および方法。 Download PDFInfo
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Description
本発明の実施態様を表すために用いられる定義。
リンパ組織は、リンパ系における、多数のリンパ球を含有する特殊化された形態の網様結合組織である。この組織型は、脾臓、胸腺、扁桃腺、ならびに、すべてが消化管の粘膜と関連する内臓リンパ節、パイエル板および乳糜管を構成する。
CD45ポリペプチドは、公表されている手段により製造することができる。抗CD45ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の作製方法は、本技術分野でよく知られている(例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition(Cold Spring Harbor,N.Y.,1989);およびHurrell,J.G.R.,Ed.,Monoclonal Hybridoma Antibodies:Techniques and Applications(CRC Press, Inc.,Boca Raton,Fla.,1982)を参照のこと)。当業者には明白なように、ポリクローナル抗体は、馬、牛、山羊、羊、犬、鶏、ウサギ、ネズミおよびラットなどのような様々な温血動物から産生することができる。ヒト化抗体の作製が良く知られている。例えば、Riechmann L,Clark M,Waldmann H,Winter G(1988)“Reshaping human antibodies for therapy”Nature 332(6162):332:323.、Queen C,Schneider WP,Selick HE,Payne PW,Landolfi NF,Duncan JF,Avdalovic NM,Levitt M,Junghans RP,Waldmann TA(Dec 1989)“A humanized antibody that binds to the interleukin 2 receptor.”Proc Natl Acad Sci U S A.86(24):10029−33、Norderhaug L,Olafsen T,Michaelsen TE,Sandlie I.(May 1997)“Versatile vectors for transient and stable expression of recombinant antibody molecules in mammalian cells.”J Immunol Methods 204(1):77−87を参照のこと。
他の特定の実施態様は、脾臓を分化45(CD45)抗原の群に対するアンタゴニストの溶液へ脾臓を暴露することにより、幹細胞が脾臓に結合することを調整する方法を提供する。CD45抗原に対するアンタゴニストの溶液は、30−F11エピトープに結合するように構成または処方されうる。CD45抗原に対するアンタゴニストの溶液は、損傷組織または器官への幹細胞の輸送を強化することにより再生治療を促進するように処方されうる。CD45抗原に対する抗体を含む溶液は、30−F11エピトープおよび30F−11のヒト相当物に結合するように処方されうる。
他の本発明の実施態様は、胚中心の増殖を阻害もしくは下方制御または胚中心を破壊もしくは除去することにより、幹細胞がリンパ組織に結合することを阻害することである。胚中心(GC)は、T依存性抗原によるB細胞の活性化の後、動的に発達する。B細胞を活性化し、それによって胚中心の増殖を誘導するT細胞抗原は、B細胞上に存在するCD40受容体に結合するCD40L(CD154としても知られる)である。CD40受容体へのCD40のこの結合は、B細胞を活性化するだけでなく、胚中心の増殖もまた誘導する。それゆえに、本発明のその他の実施態様は、CD40へのCD40Lの結合を阻害する剤を個々人へ投与することが含まれる。そのような剤の例として、CD40またはCD40Lへのアンタゴニスト的な抗体がある。
オマリズマブ(商標名はXolair、Genentech/Novartis)は、ヒト化抗体である。オマリズマブは、ヒトイムノグロブリンE(IgE)に選択的に結合する、組換えDNA誘導ヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。Xolair(オマリズマブ)の150〜375mgが、幹細胞投与の前の7〜14日、好ましくは3〜4日以内に、皮下注射で投与される。
ウステキヌマブ(実験用の名称はCNTO1275、所有者の商用名称はStelara、Centocor)は、ヒトモノクローナル抗体である。ウステキヌマブは、免疫システムおよび免疫介在炎症疾患を制御する自然発生タンパク質である、インターロイキン12およびインターロイキン23に、向けられる。幹細胞投与の前の7〜14日、好ましくは3〜4日以内に、一か月離して、それぞれ90もしくは45ミリグラムの2回注射、または45mgの単回注射を完了させる。
テネリキシマブは、免疫刺激性タンパク質CD40に結合するキメラモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7〜14日、好ましくは3〜4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができる。
アセリズマブは、幹細胞投与の前の7〜14日、好ましくは3〜4日以内に、0.5mg/kgから1.0mg/kgおよび2.0mg/kgの範囲の投与量で静脈内注射により投与される、抗CD62Lである。
本発明の範囲内の幹細胞という用語には、所望の組織に分化可能な細胞が含まれる。かかる細胞には、多能性幹細胞、胚性幹細胞、多能性成体幹細胞、および始原細胞と前駆細胞が含まれる。「幹細胞」は、一定の条件下で、長期間、または、成体幹細胞の場合、生物体の生活の全体にわたって、それ自体の再生能を有する、胚、胎児、もしくは成体の細胞である。また、身体の組織および器官を構成する、特殊化した細胞を生じさせることもできる。
幹細胞治療は、多くの疾患の治療について調査され、改善されている。幹細胞治療から利益を得ることができ得る症状には、次に示すものが含まれる:眼疾患、神経疾患、GI疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、血管疾患、肺疾患、心臓疾患、心血管疾患、免疫媒介疾患、自己免疫媒介疾患、心血管疾患、および再生治療が有用なすべての疾患。NIHのウェブサイト(www.clinicaltrials.gov)上に含まれる臨床試験情報は、3000を越えるの幹細胞試験を列挙する。評価段階にある疾患には、次に示すものが含まれる:脈管炎、内皮始原細胞を使用するリウマチ障害、結合組織疾患患者における自家単核球の移植による新血管新生の治療、進行性核上麻痺患者における血液幹細胞動員のための顆粒球コロニー刺激因子の連続投与、大脳皮質基底核変性症、および多系統萎縮症;血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、癌、大理石病、再生不良性貧血および血球減少症、鎌状赤血球病およびサラセミア、角膜上皮幹細胞疲弊症、乳癌、急性心筋梗塞(米国特許第7,862,810号:c−kit陽性心臓幹細胞の単離および培養を参照)、冠動脈疾患(米国特許第7,470,538号:臍帯血から単離されたCD133+/CD34+/CXCR4−細胞を増強させる、冠動脈への注入による単離および投与を参照)末梢血管疾患、心不全、I型糖尿病(米国特許出願公開第2011000830号:糖尿病の治療のための間葉系幹細胞を作製するヒト脂肪由来インスリンを参照)、2型糖尿病、脳卒中、脊髄損傷、神経芽腫、多発性硬化症(米国特許出願公開第20100166712号:MSを治療するための自家間葉系幹細胞由来神経前駆細胞の投与を参照)、全身性硬化症、紅斑性狼瘡、慢性創傷治癒、熱傷、骨折治癒、軟骨修復、CNS腫瘍、変形性関節炎、腎不全、パーキンソン病(米国特許出願公開第20100010087号:幹細胞移動の誘導およびEC−18による特殊化のための方法を参照)、骨髄腫、糖尿病性足疾患、肝硬変および胆汁性肝硬変、拡張型心筋症、貧血、色素性網膜炎、クローン病、糖尿病性ニューロパシー、肥満細胞症、卵巣癌、てんかん、重症筋無力症、自己免疫疾患、肉芽腫性疾患、骨壊死、肝不全、PMD疾患、脂質異栄養症(lypodystrophy)、脱髄疾患、軟骨欠陥、網膜疾患、ループス腎炎、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、肉腫、筋炎、高血糖、黄斑変性、潰瘍性大腸炎、筋変性、ならびにその他。これらの幹細胞治療に対する制限には、特定の損傷した器官、または骨髄および脾臓の造血中心のいずれかに対して、最適に幹細胞を送達し移植する能力がないことが含まれる。
幹細胞は、多くの経路によって患者に送達することができる。例えば、幹細胞は、幹細胞生存率を最適化し、細胞集塊を除去する適切な賦形剤に含めて、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、心膜内に、眼内に、血管に、経心内膜に、経心的に、経中隔に、心外膜に、冠動脈内に、経皮的経心筋血行再建術によって、鞘内に、器官内に、鼻腔内に、心室内に、または、針、カテーテルもしくは他の最小侵襲性の方法によって硬膜外に、投与することができる。また、幹細胞は、注入部位で幹細胞の維持を支援するように設計された、「マトリックス」混合物または懸濁混合物(例えば、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、アルギン酸塩、アガロース、メチルセルロース、リポソーム、ナノ粒子、ミセル、アルブミン泡、脂肪酸、または他の半固体懸濁製剤)で、これらの経路によって投与することもできる。
幹細胞によって患者を治療する他の方法は、自分の身体の幹細胞を動員させて、骨髄等の器官を出て、循環させることを含む。例えば、ニューポジェン(Neupogen)またはニューラスタ(Neulasta)等の長期活性型として販売される、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF;フィルグラスチム(Filgrastim))、リューカイン(Leukine)として販売される、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CFS;サルグラモスチム(Sargramostim))、ジェンザイム(Genzyme)社によってモゾビル(Mozobil)/プレリキサフォル(Plerixafor)として販売される、AMD3100等の治療法は、循環内の幹細胞数を増加させる。ニューポジェンは、300マイクログラムまたは480マイクログラムのいずれか一方のフィルグラスチムを含む、単回使用バイアルまたは単回使用シリンジで存在する。賦形剤は、酢酸塩、ソルビトール、ポリソルベート80、ナトリウム、および注射用蒸留水からなる。ニューポジェンは、1日2回静脈内に、1日1回皮下に、または慢性的皮下治療として、臨床的に使用される。ニューポジェンは、骨髄抑制化学療法を受ける癌患者、誘導または統合化学療法を受ける急性骨髄白血病患者、骨髄移植を受ける癌患者、重症慢性好中球減少症患者、および末梢血始原細胞の収集および治療を受ける患者の好中球数の回復を促進するために、承認されている。ニューポジェンは、一般に、体重1キログラム当たり3マイクログラムから69マイクログラム、毎日投与され、2日から20日間継続する治療による化学療法4日後に開始する。ニューポジェンの添付文書によれば、G−CSFは、骨髄内の好中球の生産を調節し、好中球始原細胞の増殖、分化、および選択された終末細胞の機能活性化(食細胞の能力の増強、呼吸バーストに関連する細胞の代謝の準備刺激、抗体依存性致死、および、細胞表面抗原に関連する一部の機能のうちの発現の増加を含む)に影響を与える。また、G−CSFは、次に示すものによって、循環に幹細胞を動員することも示されている:CXCR4のN末端のクリッピングをもたらすことによる(1)、骨髄においてVCAM発現を低減することによる(2)、骨髄間質におけるCXCL12発現を低減し、CXCR4発現を低減するその作用。G−CSFは、CXCR2の同系統のリガンドである、CXCL2を増加させることが示されている。臨床的治療のための承認であるので、G−CSFは、循環において非常に小さい胚様幹細胞の数を増加させることも示されている。
幹細胞によって患者を治療する他の方法は、自発的に放出された内因性幹細胞が、リンパ組織で隔離するのを防ぐことを含む。幹細胞および始原細胞は、毎日、血液循環に自発的に放出される。並体結合マウスを使用する試験は、脾臓が、幹細胞および始原細胞を容易に循環に交換することが示されている。さらに、病状(例えば、特に、高コレステロール血症、心臓発作、STEMIまたはCAD、動脈結紮または一過性虚血、中程度の滞留、原発性副甲状腺機能亢進症、および、網膜色素上皮損傷)は、幹細胞および始原細胞の循環のレベルを増加させることが示されている。自発的に放出された幹細胞または疾患を誘導した幹細胞が、リンパ組織で隔離するのを防ぐことによって、より多くの幹細胞が、損傷を受けた組織または器官を再生することを可能にする。
本発明は、放射または化学療法の後に、リンパ組織の胚中心を再生し、再若幼化し、リンパ組織の胚中心の数を増加させる方法および組成物を提供することによって、この必要性を満たす。本発明によるリンパ組織の胚中心を再若幼化するか、または再生する、治療法は、免疫活性化剤、共刺激分子、免疫補助剤、およびこれらの組合せを含む。
アルミニウムカリウムホスフェートは、約0.17mgの用量で投与することができる。
SBAS−2は、MPLとQS21の水中油型エマルションである。
BCG−CWSと呼ばれるBCG準備刺激免疫(マイコバクテリウム・ボビス)は、成体ではバイアル当たり1から8×108コロニー形成単位(CFU)、子供ではその用量の半分である。
最大100塩基の長さ(最も好ましくは、20塩基の長さ)のCpGオリゴヌクレオチドは、体重20グラムから25グラム当たり1、10、100、500マイクログラムで投与される。好ましい用量は、体重20mgから25mg当たり10μgである。
リンパ組織内の胚中心の再生を誘導する治療剤の投与は、静脈内、動脈内、経口、筋肉内、エアロゾル、吸入、皮内、皮下、腹腔内、心膜内、眼内、血管、経心内膜、経心的、経中隔、心外膜、冠動脈内、経皮的経心筋血行再建術、鞘内、器官内、鼻腔内、心室内、または、針、カテーテルもしくは他の最小侵襲性の方法による硬膜外を含む方法によって行うことができる。
幹細胞を多く含む骨髄および全血単核画分は、同種異型マウスに投与される場合、白脾髄の端部でB細胞領域に結合する
雄129S1/SvlmJマウスの骨髄および全血単核球画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合した。細胞を、37℃、5%CO2で、4日間インキュベートして、分化した体細胞を致死させ、これによって、単核球中の幹細胞画分を濃縮した。次いで、得られた細胞を、メーカーの説明書に従って、セルトラッカーオレンジ(cell tracker orange)(CTO、インビトロゲン(Invitrogen)社製)によって標識した。およそ1000万の標識細胞を、レシピエント同腹子に眼窩後方注射によって投与し、90分後、マウスを放血し、血液を収集し、血管から残存する赤血球を洗い流し、および脾臓を採取した。脾臓を、1%PFAに一晩固定し、次いで、これを低溶融低ゲル化温度アガロースに埋め込み、断片当たり200ミクロンの厚さに薄片とした。脾臓に結合したMNC幹細胞を、免疫蛍光法を用いて視覚化した。標識MNC含有幹細胞画分は、白脾髄の端部でB細胞領域に結合した。失血中に収集した全血のMNC画分の免疫蛍光試験は、注射した標識細胞1000万のうちのおよそ40,000が、注射90分後に循環で継続してみられることを示した。
CD34+、CD105+およびCD117+に精製された幹細胞は、標識MNC幹細胞含有画分と同じ脾臓領域に結合する。
骨髄および全血単核画分の幹細胞は、脾臓の胚中心のPNA陽性領域に結合する。
全血および骨髄単核球画分から単離されたCD34+、CD105+、CD117+幹細胞は、白脾髄のPNA+胚中心に結合する。
MNC画分の幹細胞の結合は、抗CD45抗体によってブロックされる。
30−F11ラットIgG2b抗マウス抗CD45抗体によって結合したCD45エピトープ。
実施例7
免疫補助剤は、胚中心の形成を増強し、単核幹細胞画分の脾臓への結合を増加させる
活性を有する胚中心を、不完全フロイントアジュバントまたはRibiを使用して、意図的な免疫化によって正常なマウスに誘発させた。第0日目に、マウスに、PBSまたは0.5mlのRIBI補助剤と1:1で混合した0.5mlの不完全フロイントアジュバント(FIA)を腹腔内に(IP)注射した。免疫化7日または14日後に、マウスを、アベルチン麻酔前に30分間、100Uの腹腔内ヘパリンによってヘパリン処置した。マウスを、眼窩後部出血によって放血し、全1.5mlから1.8mlの全血を得て、これを15ml円錐管中で200μlの5U/mlヘパリンに加えた。その後、腹大動脈および大静脈を切断し、残存する血液を、胸部大静脈を上げ、10mlの5U/mLヘパリンの遅い押出し注入によって、完全に血管から外に洗い流した。脾臓を除去し、増殖培地に入れ、その後、軟寒天に埋め込み、また、これを切断して、200ミクロンの厚さの一定の切片を得た。胸骨および大腿骨骨髄を、ハンク緩衝食塩水によって骨から洗い流し、全血および骨髄の単核幹細胞画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合した。FITC標識抗PNA(10μg)を使用して、4℃で一晩、インキュベーションすることによって、脾臓切片上で、胚中心を特定した。PNAとの一晩の培養後、洗浄せずに、CTO標識単核幹細胞画分を、4℃で1時間、切片に加えた。十分な洗浄後、結合細胞および標識PNAを、1%PFAを使用して、4℃で1時間、脾臓切片に固定する。湿式マウント断片を、蛍光について観察しメタモルフソフトウェアを使用して撮影する。
活性を有する胚中心の形成の阻害は、エクスビボにおける脾臓への幹細胞の結合を減少させる。
活性を有する胚中心の形成の阻害は、インビボにおける脾臓への幹細胞の結合を減少させる。
活性を有する胚中心の形成の阻害は、幹細胞の脾臓への結合を減少させる。
ヒトボランティアを、薬剤の悪影響をすべて制限するか、または完全に回避すると選択された用量を用いて、確立された臨床試験計画書に従って、プレドニゾン等の市販の一般的な免疫反応抑制剤によって、予防的に処置する。別のヒトボランティア群を、5 mg/kgから100 mg/kgの用量で、HCD−122抗CD40 mAb等のCD40に対する抗体によって処置する。
活性を有する胚中心の形成の阻害または低減は、マウスにおける心臓への幹細胞の送達を増強し、機能回復を促進する。
3ヶ月および12ヶ月齢のPNおよび129S1/SvlmJマウスに、抗CD40L mAb(ファルマミンゲン(PharMingen)社製)を静脈内注射(i.v.;第0日、2日および4日目の注射当たり250mg)するか、または対照ハムスターにIg(ピアス(Pierce)社製、ロックフォード、イリノイ州)を注射する。全血および骨髄単核画分幹細胞を、未処置の同腹子マウスから収集し、CTO等の細胞追跡用色素によって標識し、次いで、幹細胞を、ビオチン化抗CD34、抗CD105、抗SSEA1、および抗CD117抗体を使用して、ミルテニー磁力分離カラムによって精製する。第5日目に、100,000から1Mの精製幹細胞を、試験マウスの眼窩後部または静脈内に注射する。15時間から24時間後に、マウスを放血し、血液を収集し、血管に残存する赤血球を洗浄し、また、脾臓を、幹細胞蓄積の蛍光イメージングのために収集する。幹細胞蓄積は、対照のIG処置PNマウスの活性を有するPNA+胚中心において明らかであり、129S1マウスよりも有意に多い活性を有する胚中心の数、その結果としての、結合する幹細胞の増加を示す。抗CD40L mAb処置129S1マウスは、明らかに活性を有する胚中心が、あったとしても少数であり、幹細胞結合はわずかであるか全くない。抗CD40L mAb処置PNマウスは、Ig処置対照マウスと比較して、活性を有する胚中心の数の減少を示し、このため、これに並行して、幹細胞結合の減少を示す。
活性を有する胚中心の形成の阻害または低減は、ヒトにおける心臓への幹細胞の送達を増強し、機能回復を促進する。
梗塞急性期におけるステント移植による経皮的冠動脈インターベンションによって良好に治療された、急性ST部上昇型MI患者が、試験に適格である。患者を、1日、30分のIV注入によって、5、10、20または100 mg/kgで、抗CD40L mAbレプリツマブ(Replizumab)により処置する。
マウス脾臓における単核画分幹細胞結合パートナーの特定および単離
雄129S1/SvlmJマウスの骨髄および全血単核球画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合し、メーカーの説明書に従って、CTOによって標識した。脾臓を、単個細胞浮遊液に解離し、CTBによって標識した。幹細胞を、MNCを7日間、増殖培地で培養し、その後、7日間、FBSを含まない増殖培地(120 ng/ml幹細胞因子および25%ウマ血清を添加)で培養し、非接着性細胞を採取することによって得た。典型的には、非接着性細胞の最大40%が、CD34、CD105、SSEA1、および/またはCD117を発現する。幹細胞をCTOによって標識した。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1]
幹細胞がリンパ組織に結合することを阻害する方法であって、前記リンパ組織への前記幹細胞の結合を阻害する治療剤とともに当該幹細胞を投与することを含む方法。
[2]
前記リンパ組織が脾臓、パイエル板およびリンパ節を含む、[1]に記載の方法。
[3]
前記治療剤は、前記幹細胞の、前記リンパ組織内の胚中心への結合を阻害する、[1]に記載の方法。
[4]
前記胚中心は、脾臓、パイエル板およびリンパ節組織からなる群から選択されるリンパ組織に存在する、[3]に記載の方法。
[5]
前記胚中心は活性化している、[3]に記載の方法。
[6]
前記治療剤は、プリン類の合成を妨げる剤、抗代謝産物、脾臓への放射線照射、化学療法剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、抗ベータアミロイド剤、抗Rh因子、抗TNF剤、抗エオタキシン、抗T細胞受容体(TCR)剤、抗インターフェロン剤、抗インターフェロンアルファ剤、抗インターフェロンベータ剤、抗インターフェロンガンマ剤、抗TGF剤、抗TGFアルファ剤、抗TGFベータ剤、抗インテグリン剤、抗アルファ4剤、抗インターロイキン剤、抗インターロイキン1剤、抗インターロイキン2剤、抗インターロイキン4剤、抗インターロイキン5剤、抗インターロイキン6剤、抗インターロイキン12剤、抗インターロイキン13剤、抗インターロイキン23剤、抗IgE剤、抗血管接着タンパク質(VAP)剤、抗B7剤、抗血管内皮増殖因子(VEGF)剤、抗BAFF(BLyS)剤、抗CTLA4剤、抗補体剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD4剤、抗CD5剤、抗CD20剤、抗CD23剤、抗CD25a剤、抗CD40剤、抗CD154(CD40L)剤、抗CD62L剤、抗CD80剤、抗CD147剤、抗LFA1剤、抗(CD11a)剤、抗CD18剤、プリン類合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗増殖剤、抗代謝剤、抗葉酸在、および抗mTOR剤、
からなる群から選択される、[1]の方法。
[7]
前記治療剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸、レフルノミド、テリフルノミド、メトトレキサート、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、サリドマイド、レナリドマイド、アナキンラ、シロリムス、デフォロリウムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス A9、エクリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、アフェリモマブ、ゴリムマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、ネレリモマブ、ファラリモマブ、エルシリモマブ、レブリキズマブ、ウステキヌマブ、ムロモマブ−CD3、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビジリズマブ、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ、エファリズマブ、エルリズマブ、アフツズマブ、オクレリズマブ、パスコリズマブ、ルミリキシマブ、テネリキシマブ、トラリズマブ、アセリズマブ、ガリキシマブ、ガビリモマブ、ルプリズマブ、ベリムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ベルチリムマブ、レルデリムマブ、メテリムマブ、ナタリズマブ、トシリズマブ、オヅリモマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、ゾリモマブアリトックス、アトロリムマブ、セデリズマブ、ドルリキシズマブ、フォントリズマブ、ガンテネルマブ、ゴミリキシマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペキセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、バパリキシマブ、ベパリモマブ、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプト、リンフォトキシンアルファおよびベータ阻害剤、デセツズマブSGN−40、HCD−12、
からなる群から選択される、[1]に記載の方法。
[8]
前記幹細胞の前記リンパ組織への結合が、CD45抗原を下方制御または妨げる治療剤を投与することにより阻害される、[1]に記載の方法。
[9]
前記治療剤は、放射線である、[1]に記載の方法。
[10]
前記幹細胞は、外因性または内因性の幹細胞である、[1]に記載の方法。
[11]
前記治療剤は、化学療法剤である、[1]に記載の方法。
[12]
前記幹細胞は、悪性血液疾患、白血病、リンパ腫、癌、大理石骨病、再生不良性貧血および血球減少症、鎌状赤血球病およびサラセミア、角膜輪部幹細胞欠損、乳癌、急性心筋梗塞、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、心不全、1型糖尿病、2型糖尿病、脳卒中、脊髄損傷、神経芽細胞腫、多発性硬化症、全身性硬化症、エリテマトーデス、慢性創傷治癒、火傷、骨折治癒、軟骨修復、CNS腫瘍、変形性関節症、腎不全、パーキンソン病、骨髄腫、糖尿病足、肝硬変および胆汁性肝硬変、拡張型心筋症、貧血、網膜色素変性症、クローン病、糖尿病性神経障害、肥満細胞症、卵巣癌、てんかん、重症筋無力症、自己免疫性疾患、肉芽腫性疾患、骨壊死、肝不全、PMD疾患、脂肪異栄養症、脱髄疾患、軟骨疾患、網膜疾患、ループス腎炎、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、肉腫、筋炎、高血糖症、黄斑変性症、潰瘍性大腸炎および筋肉変性、
からなる群から選択される疾患を治療するために投与される、[1]に記載の方法。
[13]
個人における幹細胞のリンパ組織への結合を阻害するための方法であって、リンパ組織に存在する胚中心の形成を阻害すること、またはリンパ組織の胚中心を破壊もしくは除去することを含む方法。
[14]
胚細胞の形成を阻害する、または胚細胞の破壊もしくは除去を促進する治療剤が個人に投与され、前記治療剤は、プリン類の合成を妨げる剤、抗代謝産物、放射線、免疫抑制剤、グルココルチコイド、抗ベータアミロイド剤、抗Rh因子、抗TNF剤、抗エオタキシン、抗T細胞受容体(TCR)剤、抗インターフェロン剤、抗インターフェロンアルファ剤、抗インターフェロンベータ剤、抗インターフェロンガンマ剤、抗TGF剤、抗TGFアルファ剤、抗TGFベータ剤、抗インテグリン剤、抗アルファ4剤、抗インターロイキン剤、抗インターロイキン1剤、抗インターロイキン2剤、抗インターロイキン4剤、抗インターロイキン5剤、抗インターロイキン6剤、抗インターロイキン12剤、抗インターロイキン13剤、抗インターロイキン23剤、抗IgE剤、抗血管接着タンパク質(VAP)剤、抗B7剤、抗血管内皮増殖因子(VEGF)剤、抗BAFF(BLyS)剤、抗CTLA4剤、抗補体剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD4剤、抗CD5剤、抗CD20剤、抗CD23剤、抗CD25a剤、抗CD40剤、抗CD154(CD40L)剤、抗CD62L剤、抗CD80剤、抗CD147剤、抗LFA1剤、抗(CD11a)剤、抗CD18剤、プリン類合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗増殖剤、抗代謝剤、抗葉酸在、および抗mTOR剤、からなる群から選択される、[13]に記載の方法。
[15]
前記治療剤は、化学療法剤である、[13]に記載の方法。
[16]
リンパ組織の胚中心を再生するための方法であって、前記胚中心は化学剤、生物剤により、または放射線により損傷されたものであって、胚中心の再生を刺激する1つ以上の剤を投与することを含む方法。
Claims (5)
- 幹細胞がリンパ組織内の胚中心に結合することを阻害する方法に使用するための、前記リンパ組織内の胚中心への前記幹細胞の結合を阻害する、デキサメタゾンを含む治療剤であって:
対象は、大理石骨病、角膜上皮幹細胞疲弊症、急性心筋梗塞、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、心不全、1型糖尿病、2型糖尿病、脳卒中、脊髄損傷、多発性硬化症、全身性硬化症、エリテマトーデス、慢性創傷治癒、火傷、骨折治癒、軟骨変性、結合組織疾患の変形性関節症、リウマチ性関節炎、腎不全、パーキンソン病、骨髄腫、糖尿病足、肝硬変および胆汁性肝硬変、拡張型心筋症、網膜色素変性症、クローン病、糖尿病性神経障害、肥満細胞症、てんかん、重症筋無力症、自己免疫性疾患、肉芽腫性疾患、骨壊死、肝不全、PMD疾患、脂質異栄養症、脱髄疾患、軟骨欠陥、網膜疾患、ループス腎炎、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、肉腫、筋炎、高血糖、黄斑変性、潰瘍性大腸炎および筋変性からなる群から選択される疾患に罹っており、また、前記対象はリンパ組織内に胚中心を有し;
前記幹細胞の前記胚中心への結合を阻害する前記治療剤が、前記対象に前記幹細胞より前に、または前記幹細胞とともに投与され、前記治療剤が、前記幹細胞が前記リンパ組織に結合することを阻害し、それにより標的組織または器官に引き付けられ得る循環幹細胞の数を増加する、
治療剤。 - 前記リンパ組織が脾臓、パイエル板およびリンパ節を含む請求項1に記載の治療剤。
- 前記胚中心は、脾臓、パイエル板およびリンパ節組織からなる群から選択されるリンパ組織に存在する、請求項1に記載の治療剤。
- 前記幹細胞は、外因性または内因性の幹細胞である、請求項1に記載の治療剤。
- 前記幹細胞は、間葉系幹細胞、中胚葉性幹細胞、脂肪性幹細胞、間質血管幹細胞、人工多能性幹細胞、胚性幹細胞、嗅覚幹細胞、表皮幹細胞、神経幹細胞、角膜輪部幹細胞、皮膚幹細胞、心臓幹細胞、骨格幹細胞、筋芽細胞、卵円形細胞、肝幹細胞、上皮幹細胞、腸幹細胞、膵臓幹細胞、角膜幹細胞、ケラチノサイトからなる群から選択される、請求項1に記載の治療剤。
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