JP6095681B2 - 多用途かつ感度の高いバイオセンサー - Google Patents
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Description
本願は、2011年11月23日に出願した米国仮特許出願第61/563,130号に対する優先権の利益を主張する。米国仮特許出願第61/563,130号は、これにより、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明の分野は、核酸、タンパク質および低分子をはじめとする広範囲の分析物を特徴づけるか、または検出するための分析デバイスである。
広い範囲の種々の分子標的を検出することができる汎用センサーの開発が非常に望ましい。例えば、そのような多用途のプラットホームは、種々の型の機器を用いて実行される試験のために単一の解決法を提供する可能性を有する。しかし、今日まで、極めて少ない汎用検出システムが開発されただけで、いずれも直接試料分析または臨床使用のために十分な感度を有していない。さらに、迅速でかつ今日利用できるものよりも高感度である検出方法は、乱用薬物、医学診断、ポイントオブケア検査および環境モニタリングについてのスクリーニングにおける、満たされていない必要性を満たす。
本明細書に記載されるデバイスおよび方法は、核酸、タンパク質および低分子をはじめとする広範囲の分析物への優れた感度を与える電気化学的検出への、新しいアプローチを提供する。ある特定の実施形態では、プローブ配列またはプローブアプタマーが、局所の電荷を検出するセンサー表面に固定されている。このプローブ配列またはプローブアプタマーは、疑似リガンドまたは中和剤に曝露される。疑似リガンドまたは中和剤は、プローブ配列またはプローブアプタマーと複合体を形成し、プローブ配列またはプローブアプタマーの電荷と反対の電荷を有し、それによってプローブの局所環境に存在する合計のまたは全体の電荷の大きさを低減する。ある特定の実施形態では、分析物を含有するかもしれない試料を、プローブと接触させる。対象の分析物が試料中に存在する場合は、それがプローブ配列またはプローブアプタマーと複合体を形成する。複合体の形成は中和剤を置換除去(displace)し、それによって、例えば、その後検出される試験表面の近くのより高い電荷密度を生成することによって、プローブの局所環境の電荷状態を変化させる。分析物によるプローブ配列またはプローブアプタマーからの置換除去の効率を向上させるために、中和剤は1つまたはそれより多くの配列ミスマッチを含有することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
分析物を検出する方法であって、
センサー表面に固定されたプローブ、および該プローブの電荷と反対の電荷を有する疑似リガンドを含む可逆的な第1の複合体と試料を接触させることと、
該分析物が該試料中に存在する場合に該分析物による該プローブからの該疑似リガンドの置換除去によって形成される、第2の複合体の存在を検出することと、
を含み、該第2の複合体の存在が該分析物の存在を示す、方法。
(項目2)
前記第1の複合体が第1の電荷状態を有し、前記第2の複合体が第2の電荷状態を有し、該第2の複合体の存在を検出することが、該第1の電荷状態と該第2の電荷状態との間の差を決定することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記第2の電荷状態が前記第1の電荷状態より大きな全体的な大きさを有する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記第2の複合体の存在を検出することが、前記第2の複合体の形成によって引き起こされる電流振幅の変化を測定することを含む、項目1〜3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
所定閾値よりも高い前記電流振幅の増加が前記分析物の存在の指標である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記電流振幅の前記変化の大きさが前記試料中の前記分析物の濃度の指標である、項目4または5に記載の方法。
(項目7)
検出することが、前記第2の複合体の形成によって引き起こされる電圧変化を測定することを含む、項目1〜3のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記疑似リガンドへの前記プローブの親和性が前記分析物への前記プローブの親和性より弱い、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記疑似リガンドへの前記プローブの親和性が前記分析物への前記プローブの親和性より大きい、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記第1の複合体および前記第2の複合体の相対的安定性が、温度を操作することによって改変される、項目1〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記第1の複合体および前記第2の複合体の相対的安定性が、緩衝液の組成によって改変される、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記分析物が核酸である、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記分析物がタンパク質またはタンパク質断片である、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記分析物が、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、乱用薬物、治療薬および環境汚染物質からなる群から選択される、項目1〜11に記載の方法。
(項目15)
前記分析物が約500ダルトン未満の分子量を有する、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記プローブが核酸を含む、項目1〜15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記疑似リガンドがPNAを含む、項目1〜16のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記PNAが1つまたはそれより多くの付加されたカチオン性官能基を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、項目17または18に記載の方法。
(項目20)
前記疑似リガンドと前記分析物との間で前記第2の複合体を形成することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記プローブと前記分析物との間で前記第2の複合体を形成することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目22)
分析物を検出するためのデバイスであって、
センサー表面を有するセンサーであって、該センサー表面にプローブが固定されているセンサーと、
該プローブ、および該プローブの電荷と反対の電荷を有する疑似リガンドを含む可逆的な第1の複合体と試料を接触させるための入口と、
該分析物が前記試料中に存在する場合に該分析物による該プローブからの該疑似リガンドの置換除去によって形成される、第2の複合体の存在を検出するための検出ユニットと、
を含み、該第2の複合体の存在が該分析物の存在を示す、デバイス。
(項目23)
第2の複合体の存在を検出することが前記センサー表面またはその近くでの電荷の増加を検出することを含む、項目22に記載のデバイス。
(項目24)
複数のセンサー表面をさらに含み、前記センサー表面のうちの少なくとも2つが、異なるプローブを含む、項目22または23に記載のデバイス。
(項目25)
前記第1の複合体が、前記試料を前記第1の複合体と接触させる前に形成される、項目22〜24に記載のデバイス。
(項目26)
前記センサーが、前記センサー表面における前記電荷に依存した応答を提供するように構成されている、項目22〜25のいずれかに記載のデバイス。
(項目27)
前記センサーが、ナノ構造の電気化学検出電極、電界効果トランジスター、マイクロカンチレバーおよび電気化学的センサーからなる群から選択される、項目22〜26のいずれかに記載のデバイス。
(項目28)
前記分析物が核酸である、項目22〜27のいずれかに記載のデバイス。
(項目29)
前記分析物がタンパク質またはタンパク質断片である、項目22〜27のいずれかに記載のデバイス。
(項目30)
前記分析物が約500ダルトン未満の分子量を有する、項目22〜27のいずれかに記載のデバイス。
(項目31)
前記プローブが核酸を含む、項目22〜30のいずれかに記載のデバイス。
(項目32)
前記疑似リガンドがPNAを含む、項目22〜31のいずれかに記載のデバイス。
(項目33)
前記PNAが付加されたカチオン性官能基を含む、項目32に記載のデバイス。
(項目34)
前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、項目32または33に記載のデバイス。
(項目35)
分析物を検出するためのシステムであって、
センサー表面を有するセンサーであって、該センサー表面にプローブが固定されているセンサーと、
該プローブ、および該プローブの電荷と反対の電荷を有する疑似リガンドを含む可逆的な第1の複合体と試料を接触させるための入口と、
該分析物が該試料中に存在する場合に該分析物、および該疑似リガンドまたは該プローブの少なくとも1つによって形成される、第2の複合体の存在を検出するための検出ユニットであって、該第2の複合体の存在が該分析物の存在を示すユニットと、
使用者へ該検出の結果を伝えるための、該検出ユニットと通信する通信ユニットと、
を含むシステム。
(項目36)
前記検出ユニットが、前記センサー表面における電荷の差を測定することによって第2の複合体の存在を検出するように構成されている、項目35に記載のシステム。
(項目37)
複数のセンサー表面をさらに含み、該センサー表面のうちの少なくとも2つが、異なるプローブを含む、項目35または36に記載のシステム。
(項目38)
前記第1の複合体が、前記試料を前記第1の複合体と接触させる前に形成される、項目35〜37に記載のシステム。
(項目39)
前記センサーが、前記センサー表面における電荷に依存した応答を提供するように構成されている、項目35〜38のいずれかに記載のシステム。
(項目40)
前記センサーが、ナノ構造の電気化学検出電極、電界効果トランジスター、マイクロカンチレバーおよび電気化学的センサーからなる群から選択される、項目35〜39のいずれかに記載のシステム。
(項目41)
前記分析物が核酸である、項目35〜40のいずれかに記載のシステム。
(項目42)
前記分析物がタンパク質またはタンパク質断片である、項目35〜40のいずれかに記載のシステム。
(項目43)
前記分析物が約500ダルトン未満の分子量を有する、項目35〜40のいずれかに記載のシステム。
(項目44)
前記プローブが核酸を含む、項目35〜43のいずれかに記載のシステム。
(項目45)
前記疑似リガンドがPNAを含む、項目35〜44のいずれかに記載のシステム。
(項目46)
前記PNAが、付加されたカチオン性官能基を含む、項目45に記載のシステム。
(項目47)
前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、項目45または46に記載のシステム。
(項目48)
薬物スクリーニングに用いるためのアッセイ組成物であって、センサー表面に固定されているプローブ分子および該プローブ分子への相補性を有する疑似リガンドを含む可逆的な第1の複合体を含み、該第1の複合体は第1の電荷状態を有し、該疑似リガンドへの該プローブの親和性が該薬物への該プローブの親和性より小さく、それによって該薬物が前記第1の複合体から該疑似リガンドを置換除去して、第2の複合体を形成するのを可能にし、前記第2の複合体が第2の電荷状態を有する、アッセイ組成物。
(項目49)
前記第2の電荷状態が前記第1の電荷状態より大きな全体的な大きさを有する、項目48に記載のアッセイ組成物。
(項目50)
前記プローブが核酸を含む、項目48または49に記載のアッセイ組成物。
(項目51)
前記疑似リガンドがPNAを含む、項目48〜50のいずれかに記載のアッセイ組成物。
(項目52)
前記PNAが、1つまたはそれより多くの付加されたカチオン性官能基を含む、項目51に記載のアッセイ組成物。
(項目53)
前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、項目51または52に記載のアッセイ組成物。
(項目54)
前記薬物が治療薬である、項目48〜53のいずれかに記載のアッセイ組成物。
(項目55)
前記薬物が乱用薬物である、項目48〜53のいずれかに記載のアッセイ組成物。
(項目56)
プローブが固定されているセンサー表面を有するデバイスを含むキットであって、疑似リガンドをさらに含み、疑似リガンドは、該プローブと可逆的な複合体を形成することが可能であり、該プローブの電荷と反対の電荷を有する、キット。
(項目57)
前記センサー表面における電荷の差を検出するための検出ユニットをさらに含む、項目56に記載のキット。
(項目58)
第1の複合体が、試料を前記第1の複合体と接触させる前に形成される、項目56または57に記載のキット。
(項目59)
前記センサーが、前記センサー表面における電荷に依存した応答を提供するように構成されている、項目56〜58のいずれかに記載のキット。
(項目60)
前記センサーが、ナノ構造の電気化学検出電極、電界効果トランジスター、マイクロカンチレバーおよび電気化学的センサーからなる群から選択される、項目56〜59のいずれかに記載のキット。
(項目61)
分析物が核酸である、項目56〜60のいずれかに記載のキット。
(項目62)
分析物がタンパク質またはタンパク質断片である、項目56〜60のいずれかに記載のキット。
(項目63)
分析物が約500ダルトン未満の分子量を有する、項目56〜60のいずれかに記載のキット。
(項目64)
前記プローブが核酸を含む、項目56〜63のいずれかに記載のキット。
(項目65)
前記疑似リガンドがPNAを含む、項目56〜64のいずれかに記載のキット。
(項目66)
前記PNAが、付加されたカチオン性官能基を含む、項目65に記載のキット。
(項目67)
前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、項目65または66に記載のキット。
(項目68)
分析物を検出するためのセンサーであって、
複数の電極を含むセンサー表面と、
該複数の電極のうちの少なくとも1つに固定されているプローブと、
該プローブと可逆的な第1の複合体を形成することが可能な疑似リガンドであって、該第1の複合体と接触したときに、該疑似リガンドが分析物によって置換除去される、疑似リガンドと
を含むセンサー。
(項目69)
前記疑似リガンドが置換除去されるときに第2の複合体が形成される、項目68に記載のセンサー。
(項目70)
前記センサー表面における電荷の差を測定することによって第2の複合体の存在を検出するように構成されている検出ユニットをさらに含む、項目69に記載のセンサー。
(項目71)
異なるプローブが前記複数の電極の各々に固定されている、項目68〜70に記載のセンサー。
(項目72)
前記第1の複合体が、前記分析物を含有する試料と接触する前に形成される、項目68〜71に記載のセンサー。
(項目73)
前記センサー表面における前記電荷に依存した応答を提供するように構成されている、項目68〜72のいずれかに記載のセンサー。
(項目74)
ナノ構造の電気化学検出電極、電界効果トランジスター、マイクロカンチレバーおよび電気化学的センサーからなる群から選択される、項目68〜73のいずれかに記載のセンサー。
(項目75)
前記分析物が核酸である、項目68〜74のいずれかに記載のセンサー。
(項目76)
前記分析物がタンパク質またはタンパク質断片である、項目68〜74のいずれかに記載のセンサー。
(項目77)
前記分析物が約500ダルトン未満の分子量を有する、項目68〜74のいずれかに記載のセンサー。
(項目78)
前記プローブが核酸を含む、項目68〜77のいずれかに記載のセンサー。
(項目79)
前記疑似リガンドがPNAを含む、項目68〜77のいずれかに記載のセンサー。
(項目80)
前記PNAが、付加されたカチオン性官能基を含む、項目79に記載のセンサー。
(項目81)
前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、項目79または80に記載のセンサー。
先行技術アッセイの根底にある原理は、図1Aに図示される。先行技術アッセイでは、図1Aに図示される通り、複合体を形成していないプローブ分子が検出電極の表面に固定される。その結果、分析物の導入の前にはセンサーの電荷はプローブ分子だけによって決定されるが、分析物は、プローブ分子に結合して安定複合体を形成するリガンドである。分析物との結合の後、電極表面の電荷状態は分析物の電荷によって変化する。このアプローチは、先行技術の電荷をベースとした検知法でのかなりの制限につながる。1番目に、しばしば電気的陰性核酸であるプローブ分子の固有の電荷に起因して、バックグラウンドシグナルが大きくなることがある。その結果、プローブの電荷が分析物の電荷に対して非常に大きい場合は、プローブと複合体を形成する分析物から生じるシグナルの、バックグラウンドシグナルに対する比は小さいかもしれず、限定されたアッセイ感度をもたらす。その結果、そのようなアッセイは、分析の前に分析物(PCRなどの方法による)の手間がかかり、高価で、誤りがちな増幅をしばしば必要とする。プローブと複合体を形成するときに電極表面で電荷の有意な変化を生成しない無電荷分析物、特に低分子量分析物は、検出できないかもしれない。最後に、しばしば、検出シグナルは、固定されたプローブと分析物との間での複合体形成の結果としての、電極表面における電荷の大きさの低減である。これは、分析物の存在がシグナルの欠如によって示される「シグナルオフ」アッセイ構造につながり、これは、高率の偽陽性判定をしばしばもたらす構成である。先行技術の検知方法は、それらのシグナル振幅、それらのSB比(signal-to-background ratio)およびそれらのシグナル変化の徴候に関して、本質的に、分析物の性質に依存する。残念なことに、分析物の選択は、アッセイデザイナーが変更することができる変数でなく、むしろ試験の必要条件である。
Claims (15)
- 分析物を検出する方法であって、
センサー表面に固定されたプローブ、および該プローブの電荷と反対の電荷を有する疑似リガンドを含む可逆的な第1の複合体と試料を接触させることと、
該分析物が該試料中に存在する場合に該分析物による該プローブからの該疑似リガンドの放出によって形成される、第2の複合体を検出することにより該分析物の存在を検出することと、
を含み、該検出は、該第1の複合体の電荷状態を該疑似リガンドの該放出後の該プローブの電荷状態と比較することを含む、方法。 - 前記第1の複合体が第1の電荷状態を有し、前記第2の複合体が第2の電荷状態を有し、該第2の複合体の存在を検出することが、該第1の電荷状態と該第2の電荷状態との間の差を決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の電荷状態が前記第1の電荷状態より大きな全体的な大きさを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第2の複合体の存在を検出することが、前記第2の複合体の形成によって引き起こされる電流振幅の変化を測定することを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 所定閾値よりも高い前記電流振幅の増加が前記分析物の存在の指標である、請求項4に記載の方法。
- 前記電流振幅の前記変化の大きさが前記試料中の前記分析物の濃度の指標である、請求項4または5に記載の方法。
- 検出することが、前記第2の複合体の形成によって引き起こされる電圧変化を測定することを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記疑似リガンドへの前記プローブの親和性が前記分析物への前記プローブの親和性より弱い、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記分析物への前記疑似リガンドの親和性が前記分析物への前記プローブの親和性より大きい、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の複合体および前記第2の複合体の相対的安定性が、温度または緩衝液の組成を操作することによって改変される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記疑似リガンドがPNAを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記PNAが1つまたはそれより多くの付加されたカチオン性官能基を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記PNAがプローブ核酸配列との1つまたはそれより多くの塩基対ミスマッチを含む、請求項11または12に記載の方法。
- (i)前記疑似リガンドと前記分析物との間で前記第2の複合体を形成すること、または
(ii)前記プローブと前記分析物との間で前記第2の複合体を形成すること
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の分析物を検出する方法において使用するためのセンサーであって、
複数の電極を含むセンサー表面と、
該複数の電極のうちの少なくとも1つに固定されているプローブと、
該プローブと可逆的な第1の複合体を形成することが可能な、該プローブの電荷と反対の電荷を有する疑似リガンドであって、該第1の複合体と接触したときに、該疑似リガンドが分析物によって放出される、疑似リガンドと
を含むセンサー。
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