JP6084655B2 - 病原体に対する哺乳類先天性免疫抵抗性の刺激のための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、微生物学、免疫学および抗微生物薬物療法の分野に関する。より詳細には、本発明の組成物および方法は、小分子組成物を使用しての微生物感染症または侵入の治療または軽減のための個体の肺内の先天性免疫の調節に関する。
感染症に対する肺の感受性は、ガス交換の構造的要件から生じる。換気を支援するために、ヒトは、100 m2の肺表面積を外部環境へ絶えず曝している。肺は、空気だけでなく、その中に浮遊されている粒子、飛沫、および病原体へも曝される。不浸透性の皮膚に覆われている皮膚表面または粘液の厚い吸着性のブランケットを有する胃腸管とは異なり、肺は、最小限のバリア防御を有する大きな環境界面を示す。より実質的なバリアは、スムーズなガス拡散の要求によって排除される。
の10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22連続アミノ酸を含むフラジェリンポリペプチド、またはそのセグメントもしくは誘導体を含む。本発明のポリペプチドはまた、配列番号2と少なくとも70、80、または90%(その間の全ての値及び範囲を含む)同一であるアミノ酸配列を含み得る。他の局面において、フラジェリンは、合成されたおよび/または精製または単離されたフラジェリンポリペプチドまたはペプチドである。用語「精製された」または「単離された」は、成分が他のタンパク質または合成試薬または副生成物から以前に単離または精製されたこと、および成分が組成物に処方される前は少なくとも約95%純粋であることを意味する。ある態様において、精製または単離された成分は、約または少なくとも約80、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5%またはそれ以上純粋であり、またはそこにおいて誘導可能な任意の範囲だけ純粋である。次いで、このような精製された成分は、本明細書に記載される組成物を形成するために他の成分と混合され得る。
これらの各々は、本出願の優先日の時点で、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
微生物感染症を有するかまたは発症もしくは獲得する危険性がある個体へ、有効量のTLR9アゴニストおよびTLR2/6アゴニストを投与する工程を含む、微生物感染症を治療、抑制または軽減する方法。
[本発明1002]
TLR2/6アゴニストがPAM2CSK4である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
TLR9アゴニストがC型オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
C型ODNがODN2395またはODN M362またはODN10101である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
被験体が病原性微生物へ曝露されている、本発明1001の方法。
[本発明1006]
微生物が、ウイルス、細菌、または真菌である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
ウイルスが、アデノウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス亜科、ニューモウイルス亜科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科(Poxyiridae)、レトロウイルス科、トガウイルス科、パラインフルエンザ、インフルエンザ、H5N1、マールブルグ、エボラ、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、黄熱、ヒト呼吸器合胞体、ハンタウイルス、またはワクシニアウイルスである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
細菌が、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ペスト菌(Yersinia pestis)、野兎病菌(Francisella tularensis)、緑膿菌(Pseudomonas aerugenosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureas)、スタフィロコッカス・ニューモニア(Staphylococcus pneumonia)、スタフィロコッカス・マルトフィリア(Staphlyococcus maltophilia)、バークホルデリア種(Burholderia spp.)またはモラクセラ種(Moraxella spp)である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
真菌が、アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス属、ヒストプラズマ属、コクシジオイデス属、ブラストミセス属、接合菌類(Zygometes)、またはニューモシスティス属である、本発明1006の方法。
[本発明1010]
TLR9アゴニストおよびTLR2/6アゴニストを噴霧化製剤で投与する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
有効量のTLR9アゴニストおよびTLR2/6アゴニストを個体の肺内に沈着(deposit)させる、本発明1001の方法。
[本発明1012]
TLR9アゴニストおよびTLR2/6アゴニストを、約0.1 mg/個体体重のkg〜約100 mg/個体体重のkgの量で投与する、本発明1001の方法。
[本発明1013]
TLR9アゴニストおよびTLR2/6アゴニスト、抗炎症剤、ならびに1つまたは複数の薬学的賦形剤を含む薬学的に許容される組成物であって、無菌でありかつ病原性微生物を本質的に含まない、前記組成物。
[本発明1014]
組成物が、噴霧療法用に処方されている、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
TLR2/6アゴニストがPAM2CSK4である、本発明1013の組成物。
[本発明1016]
TLR9アゴニストがC型オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)である、本発明1013の組成物。
[本発明1017]
C型ODNがODN2395またはODN M362またはODN10101である、本発明1013の組成物。
下記の図面は、本明細書の一部分を形成し、本発明のある局面をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に示される具体的な態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の1つまたは複数を参照することによって、よりよく理解され得る。
免疫系は、外部の生物学的影響から生物を保護する特殊な細胞および器官のシステムである。免疫系が適切に機能している場合、それは、微生物感染症から身体を保護し、癌細胞および外来物質を破壊する。免疫系が弱まると、身体を防御するその能力も弱まり、病原体が身体内で増殖することが可能となる。
A.異種化合物および部分
多数の非宿主または異種分子が、免疫反応の発生を刺激、増強し得るか、またはこれに寄与し得る。これらの部分としては、先天的受容体の様々なアゴニストおよび/または微生物成分が挙げられる。
パターン認識受容体、またはPRR(先天的受容体)は、微生物病原体もしくは細胞ストレスに関連する、病原体関連分子パターン、即ちPAMPを確認するために先天性免疫系の細胞によって発現されるタンパク質である。PAMPとしては、細菌の炭水化物(例えば、リポ多糖またはLPS、マンノース)、核酸(例えば、細菌またはウイルスDNAまたはRNA)、ペプチドグリカンおよびリポテイコ酸(lipotechoic acid)(グラム陽性細菌由来)、N-ホルミルメチオニン、リポタンパク質、真菌グルカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
Toll様受容体(TLR)は、PRRのうちで最もよく特徴付けられている(Ishii et al., 2008)。それらは、パターン認識のための多数のロイシンリッチリピートを有するエクトドメイン、膜貫通αヘリックス、および細胞内シグナル伝達のためのToll/インターロイキン-1受容体(TIR)ドメインからなる、高度に保存された膜貫通タンパク質である。少なくとも13個の哺乳類TLRが同定され、各々は、形質膜またはエンドソーム膜のいずれかへ特異的に局在化し、各々は、PAMPの特有の補体を検出する(Akira et al., 2006;Shi et al., 2006)。PAMPが認識されると、シグナル伝達が、細胞質ゾルTIRアダプタータンパク質組み合わせのTLR特異的動員によって生じる。4個の他のアダプターのうちの1つまたは複数と協力して、TIRアダプタータンパク質MyD88は、大抵のTLRからのシグナル伝達のために必要とされる。TLR3およびTLR4から観察されるMyD88非依存性シグナル伝達事象は、TRAMの関与有りまたは無しで、TIRアダプターTRIF(TICAM-1としても公知)を必要とする(Yamamoto et al., 2003)。TLR特異的TIRアダプターシグナル伝達カスケードは、受容体特異的転写因子、例えばNF-κB、活性化タンパク質-1およびインターフェロン調節因子(IRF)を活性化し、炎症性および抗微生物遺伝子が発現される(Akira et al., 2006;O'Neill, L.A., and Bowie, 2007;Takeda, K., and Akira, 2004)。
TLR2アゴニストとしては、単離された天然のTLR2アゴニスト;および合成TLR2アゴニストが挙げられる。TLR2アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR2アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR2アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR2アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
TLR3アゴニストとしては、単離された天然のTLR3アゴニスト;および合成TLR3アゴニストが挙げられる。TLR3アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR3アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR3アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR3アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
好適なTLR4アゴニストとしては、単離された天然のTLR4アゴニスト;および合成TLR4アゴニストが挙げられる。TLR4アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR4アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR4アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR4アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
好適なTLR5アゴニストとしては、単離された天然のTLR5アゴニスト;および合成TLR5アゴニストが挙げられる。TLR5アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR5アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR4アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR5アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
好適なTLR7アゴニストとしては、単離された天然のTLR7アゴニスト;および合成TLR7アゴニストが挙げられる。TLR7アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR7アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR7アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR7アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
好適なTLR8アゴニストとしては、単離された天然のTLR8アゴニスト;および合成TLR8アゴニストが挙げられる。TLR8アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR8アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR8アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR8アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
好適なTLR9アゴニストとしては、単離された天然のTLR9アゴニスト;および合成TLR9アゴニストが挙げられる。TLR9アゴニストの天然の供給源から単離されたTLR9アゴニストは、一般的に精製され、例えば、精製されたTLR9アゴニストは、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。合成TLR9アゴニストは、標準方法によって作製され、一般的に、少なくとも約80%純粋、少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、少なくとも約99%純粋、または99%を超えて純粋である。
(式中、「X」は任意のヌクレオチドである)。
ある態様において、TLR9リガンドは多量体である。多量体TLR9リガンドは、非共有結合を介して連結された、共有結合を介して連結された、互いに直接連結された、または1つまたは複数のスペーサーを介して連結された、上述のような、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の個々の(単量体)核酸TLR9リガンドを含む。好適なスペーサーは、それらが生体適合性である限り、核酸および非核酸分子を含む。ある態様において、多量体TLR9リガンドは、単量体TLR9リガンドの線形配列を含む。他の態様において、多量体TLR9リガンドは、単量体TLR9リガンドの分岐した、またはデンドリマー状の配列である。
本組成物における使用に適したTLR9リガンドは、様々な方法で修飾され得る。例えば、TLR9リガンドは、骨格リン酸基修飾(例えば、メチルホスホナート、ホスホロチオアート、ホスホロアミダートおよびホスホロジチオアートヌクレオチド間結合)を含み得、この修飾は、例えば、インビボでのそれらの安定性を増強し得、それらを治療適用において特に有用にする。特に有用なリン酸基修飾は、核酸TLR9リガンドのホスホロチオアートまたはホスホロジチオアート形態への変換である。ホスホロチオアートおよびホスホロジチオアートは、それらの未修飾オリゴヌクレオチド相当物よりもインビボでの分解に対してより抵抗性であり、TLR9リガンドの半減期を増加させ、それらを治療される被験体に対してより利用可能にする。
NOD様受容体(NLR)は、炎症およびアポトーシス反応の調節において様々な機能を有し得る細胞質タンパク質である。およそ20のこれらのタンパク質が、哺乳類ゲノムにおいて発見され、これらには、NODおよびNALPと呼ばれる2つの主要なサブファミリー、MHCクラスIIトランス活性化因子(CIITA)、ならびにいくつかの他の分子(例えば、IPAFおよびBIRC1)が含まれる。現在の理解によって、これらのタンパク質のうちのいくつかは、内因性もしくは微生物分子またはストレス反応を認識し、炎症性カスパーゼ(例えば、カスパーゼ1)を活性化するオリゴマーを形成してIL-1などの重要な炎症性サイトカインの切断および活性化を引き起こし、および/またはNF-κBシグナル伝達経路を活性化して炎症性分子の産生を誘導することが示唆されている。NLRファミリーは、CATERPILLER(またはCLR)またはNOD-LRRファミリーを含む、いくつかの異なる名称で公知である。
体内の様々な細胞が、感染性ウイルスを感知し、抗ウイルス先天性反応として集合的に公知の反応を開始させることができる。これらの反応は、I型インターフェロン(IFN)などの抗ウイルスサイトカインの産生、および抗ウイルス酵素の続いての合成を含み、これらは、ウイルス複製の損傷および適応免疫反応の促進を担う。RIG(レチノイン酸誘導性遺伝子)様受容体は、先天性免疫系の成分を誘発するウイルスRNA分子を感知する。RLRについてのリガンドとしては、ssRNA、dsRNA、ポリイノシン-ポリシチジル酸(「ポリ(rI:rC)」、二本鎖RNA(dsRNA)の合成アナログ、ならびに他のウイルス核酸−RNAウイルスゲノム部分を含む(例えば、日本脳炎ウイルス(JEV)、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、インフルエンザウイルス、デングウイルス、西ナイルウイルス、レオウイルス、および脳心筋炎ウイルス(EMCV))−およびそれらのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。RNAセグメントまたはアナログは、少なくとも20、25、30、35、40またはそれ以上のヌクレオチドまたはヌクレオチド対または等価物であり得る。ある局面において、RNAは5'三リン酸RNAである。
LIR-1に対して63〜84%アミノ酸同一性を有する、8個のLIR-1関連分子のクローニング(Fanger et al., 1999、およびその中の参考文献を参照のこと)が、免疫受容体の新規のファミリー(LIR)を確立した。LIRは、それらの構造に従って分類され得る。5つのLIR(1、2、3、5、および8)は、2、3または4つの免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)様配列を含有する細胞質ドメインを有する。2つのチロシンモチーフ(モチーフ番号2および3;I/VxYxxL/V)はオリジナルのITIMコンセンサス配列と一致するが、これらのLIRのいくつかは、チロシンの2アミノ酸上流にアスパラギン残基(モチーフ番号1;NxYxxL/V)またはセリン残基(モチーフ番号4;SxYxxL/V)が配置されたチロシモチーフを含有する。ITIM含有LIRとは対照的に、3つのLIR(6a、6b、および7)は、短い細胞質領域、および膜貫通ドメイン中に正電荷のアルギニン残基を含有する。
a.EF2505
ある局面において、このような感染症を有するかまたは発症する危険性がある個体における微生物感染症を治療、抑制または軽減する方法が意図され、該方法は、有効量のStIRペプチド、例えば、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)タンパク質EF2505(配列番号1)、またはそのフラグメントもしくは誘導体を前記個体へ投与する工程を含む。典型的に、個体または被験体は、病原性微生物へ曝露されたか、またはこのような曝露の危険性がある。ある局面において、StIRペプチドは、精製または単離されたポリペプチドまたはペプチドである。用語「精製された」または「単離された」は、成分が他のタンパク質から以前に単離または精製されたこと、および成分が組成物に処方される前は少なくとも約70、75、80、90、95、97、または99%純粋であることを意味する。ある態様において、精製または単離された成分は、約または少なくとも約95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5%またはそれ以上純粋であり、またはそこにおいて誘導可能な任意の範囲だけ純粋である。次いで、このような精製された成分は、本明細書に記載される組成物を形成するために他の成分と混合され得る。
ある局面において、StIR組成物は、TLR5アゴニストとして公知であるペプチド
の10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22連続アミノ酸を含むフラジェリンポリペプチド、またはそのセグメントもしくは誘導体を含む。本発明のポリペプチドはまた、配列番号2と少なくとも70、80、または90%(その間の全ての値及び範囲を含む)同一であるアミノ酸配列を含み得る。他の局面において、フラジェリンは、合成されたおよび/または精製または単離されたフラジェリンポリペプチドまたはペプチドである。用語「精製された」または「単離された」は、成分が他のタンパク質または合成試薬または副生成物から以前に単離または精製されたこと、および成分が組成物に処方される前は少なくとも約95%純粋であることを意味する。ある態様において、精製または単離された成分は、約または少なくとも約80、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5%またはそれ以上純粋であり、またはそこにおいて誘導可能な任意の範囲だけ純粋である。次いで、このような精製された成分は、本明細書に記載される組成物を形成するために他の成分と混合され得る。
これらの各々は、本出願の優先日の時点で、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明の態様はまた、本質的に非病原性の微生物の溶解物、抗炎症剤、および1つまたは複数の薬学的賦形剤を含む薬学的に許容される組成物であって、該組成物が、無菌でありかつ病原性微生物を本質的に含まない組成物を含む。微生物溶解物は、典型的に、超音波処理され;ホモジナイズされ;放射線照射され;気圧的、気体的、界面活性剤、または酵素的方法およびそれらの組み合わせによって溶解される。特定の局面において、微生物溶解物は、溶解の前、間、または後に、UV照射される。微生物溶解物としては、細菌、真菌またはウイルス溶解物が挙げられ得るが、これらに限定されない。ある態様において、微生物溶解物は、細菌溶解物である。溶解物が調製される微生物は、有毒な微生物である必要はなく、典型的に、有毒な微生物ではない。本発明の局面は、被験体の健康に対して限定的な影響を有する細菌から誘導された溶解物を含む。限定的な影響は、少なくとも、多くとも、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日の期間にわたって、被験体の組織、器官、または系の機能において最小限の有害反応および僅かな損傷を引き起こすことを指す。
被験体または宿主の細胞および組織に由来する多数の分子が、免疫反応の発生を刺激、増強し得るか、またはこれに寄与し得る。これらの部分は、宿主または自己由来部分または成分と呼ばれ、これらとしては、損傷した、ストレスを受けた、または瀕死の細胞から放出される小分子;微生物の(microcroial)殺滅または中和に関与する成分;サイトカイン;および細胞または組織から放出される高分子が挙げられる。
損傷した、ストレスを受けた、または瀕死の細胞に関連するまたはこれから放出される小分子、例えば、アデノシン5'-三リン酸(ATP)、尿酸(尿酸塩)、およびアデノシン。これらの分子の多くについての受容体およびそれらが炎症を調節する経路は、十分に規定されている。炎症は、感染または刺激に対する免疫系の最初の反応の1つである。炎症は、損傷細胞によって放出される化学因子によって刺激され、感染症の広がりに対する物理的バリアを確立し、病原体の排除後の損傷組織の治癒を促進するに役立つ。炎症の間に産生される化学因子(ヒスタミン、ブラジキニン、セロトニン、ロイコトリエン、さらにプロスタグランジン)は、痛覚受容体を過敏にし、現場で血管拡張を引き起こし、貪食細胞、特に好中球を引き付ける。次いで、好中球は、他の白血球およびリンパ球を召集する因子を放出することによって、免疫系の他の部分を誘発する。
直接的な微生物殺滅および/またはシグナル伝達において役割を有する細胞外宿主タンパク質、例えば、補体、ペントラキシン、デフェンシン、およびカテリシジン。これらの分子は、しばしば、構成的に存在するが、微生物産物への結合、またはタンパク分解性切断、またはなんらかの他の活性化機構によってそれらが活性化されるまで、シグナル伝達しない。さらに、それらの産生は増加され得る。ある局面において、これらのタンパク質は、活性化形態である(インビトロ活性化またはプロセッシング、またはタンパク質の操作のいずれかによって)。
サイトカインは、細胞伝達において広範囲に使用されるシグナル伝達分子のカテゴリーである。それらは、タンパク質、ペプチドまたは糖タンパク質である。用語、サイトカインは、多様な発生学的起源の細胞によって体内にわたって広く産生される、ポリペプチド調節因子の大きく多様なファミリーを包含する。サイトカインの作用は、オートクリン、パラクリン、およびエンドクリンであり得る。サイトカインは、免疫系だけに限定されないが、先天および適応免疫反応の両方の発達および機能に重要である。それらは、病原体と遭遇した免疫細胞によってしばしば分泌され、それによって、さらなる免疫細胞を活性化および動員し、病原体に対する前記系の反応を増加させる。
細胞外基質、細胞表面、または細胞内部から放出され得、先天性免疫(innate inmmme)シグナル伝達を活性化し得る、高分子またはそのフラグメント、例えば、デクチン、バーシカン、HMGB-I、DNAおよびRNA。典型的に、これらの高分子は、通常、細胞内部に、標的受容体から隠されているか、または分子内または分子間相互作用によってマスクされている。それらは、細胞破壊後に、またはシグナル伝達部分を露出するための基質の細胞表面のタンパク質分解後に、またはなんらかの同様の機構の後に、放出され、標的受容体と相互作用する。
ある態様において、本発明は、少なくとも1つのポリペプチドまたはペプチド(例えば、ポリペプチドセグメント)またはその誘導体もしくは変異体に関する。本明細書において使用される場合、「タンパク質」、「ポリペプチド」、「ペプチド」、「ポリペプチドまたはペプチド組成物」または「ポリペプチドまたはペプチド化合物」は、一般的に、少なくとも5個のアミノ酸またはアミノ酸アナログ(集合的にアミノ分子、下記を参照のこと)のタンパク質またはポリペプチドを指すが、これに限定されない。上述の「ポリペプチドまたはペプチド」という用語は全て、本明細書において交換可能に使用され得る。
本発明のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドのアミノ酸配列変異体または誘導体は、置換、挿入または欠失変異体、ならびにアミノ酸アナログまたは誘導体の挿入物であり得る。欠失変異体は、機能または免疫原活性に必須でない、天然タンパク質の1つまたは複数の残基を欠いている。別の一般的なタイプの欠失変異体は、分泌シグナル配列、または細胞の特定の一部分もしくは膜貫通領域へ結合するようにタンパク質を向けるシグナル配列、または求められるインビボ活性のためには必要とされない他の機能配列を欠いているものである。挿入突然変異体は、典型的に、ポリペプチド中の非末端ポイントでの物質の付加を含む。これは、免疫反応性エピトープまたは単に単一の残基の挿入を含み得る。融合タンパク質と呼ばれる末端付加を下記において議論する。
本発明者らは、肺の微生物感染症についてのモデルとしてマウスを使用した。ある研究において、未処置マウスは100%の死亡率を有し、しかし処置マウスは非常に保護される。いかなる特定の機構または理論にも拘束されないが、保護は局所防御または先天性免疫の活性化に起因すると考えられる。本発明の組成物への被験体の単回および反復曝露の効果を測定し、早死、体重減少、または行動変化などの明白な全体の病態は観察されなかった。
適応免疫系は、効果を有するには、初感染後、数日または数週間かかることがある。しかし、大抵の生物は、病原体からの一定の攻撃下にあり、これらは、より迅速に作用する先天性免疫系によって阻止されなければならない。先天性免疫は、広範囲の保存された病原性成分を認識する「先天」機構を介して調整される迅速な応答によって、病原体から防御する。大抵の先天性免疫研究は、白血球、例えば、好中球、マクロファージ、およびナチュラルキラー細胞に焦点を置いてきた。しかし、上皮細胞は、微生物の侵入に対する機械的なバリアの提供、白血球へのシグナル伝達、および病原体の直接的な殺滅を含む、先天防御において、重要な役割を果たす。重要なことには、これらの防御の全ては、微生物および宿主産物の感知に応答して非常に誘導性である。健康な肺において、先天性免疫上皮機能のレベルは、ベースラインで低い。これは、低レベルの自然の微生物殺滅およびサイトカイン放出によって示され、これは、粘液線毛クリアランス機構が効果的に機能している場合のほぼ無菌の下気道における低い構成的刺激を反映している。これは結腸と対照的であり、ここでは、細菌が常に存在し、上皮細胞が構成的に活性化されている。肺の表面積は、微生物侵入についての大きな標的を示すが、沈着した(deposited)病原体に対して近接して並置された活性化された肺上皮細胞は、微生物の殺滅について理想的に配置されている(Evans et al., 2010を参照のこと)。植物および多くの下等動物は、適応免疫系を有さず、その代わりとしてそれらの先天性免疫に依存する。微生物供給源および非微生物供給源の両方の物質が、先天性免疫反応を刺激することができる。
「獲得免疫系」とも呼ばれる、適応免疫系は、病原体による初感染を生き延びる大抵の哺乳動物が、その同一の病原体によって引き起こされるさらなる病気に対して全般的に免疫を有することを確実にする。適応免疫系は、骨髄中の幹細胞によって産生され、胸腺および/またはリンパ節において成熟する、白血球(leukocyte)(白血球(white blood cell))と呼ばれる専用の免疫細胞に基づく。哺乳動物を含む多くの種において、適応免疫系は、以下に分類され得る:(a)B細胞によって産生される、免疫グロブリン(抗体としても公知)と呼ばれるタンパク質によって、体液(例えば、血液)中の細菌およびウイルスに対して作用する体液性免疫系;および(b)T細胞(「Tリンパ球」とも呼ばれる;「T」はそれらが胸腺で発達することを意味する)で(他の義務の中でも特に)ウイルス感染細胞を破壊する、細胞性免疫系。適応免疫系は、典型的に、特定の病原体へ向けられる;例えば、ワクチン接種。
本発明の態様は、様々な病原体または潜在的病原体(例えば、NIAIDカテゴリーA、B、およびC優先病原体)に対する広い防護のための組成物および関連方法を含む。例えば、正常な宿主における細菌性肺炎は、大抵は高齢者および幼児において、1/100人/年の割合で生じ、様々な生物によって引き起こされ得る。それは、最も一般的には、肺炎連鎖球菌によって、頻度で続いては、有莢膜型インフルエンザ菌(encapsulated Hemophilus influenzae)によって引き起こされる。腸内グラム陰性菌、嫌気性菌、および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)などの他の細菌は、医療施設などの、特定の設定において、肺炎の著しい原因である。ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、感染性が高く、歴史的には、世界的な死亡率の重要な原因であった。それは先進国において抗生物質で大抵は制御されてきたが、多剤耐性株が、問題を起こし続けており、カテゴリーC生物兵器剤として分類されている。レジオネラ・ニューモフィラは、1978年のフィラデルフィアでの発生の間に最初に同定されたが、現在では、環境供給源に関連する低い地方病率で広く生じると認識されている。さらに、肺の真菌感染症は、正常な宿主において症候性疾患を引き起こし得る。ヒストプラズマ・カプスラーツム、コクシジオイデス・イミチス(Coccidiodes immitis)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Crytococcus neoformans)は全て、高い環境的濃度への局所曝露に関連する肺炎を引き起こし得る。これらの病原性真菌に起因する肺炎は、通常、正常な宿主において自己限定的である。いくつかのさらなる「非定型の」微生物、例えば、マイコプラズマは、正常な宿主におけるさらなる肺炎の実質的な割合を占める。本発明の組成物は、例えば肺炎または他の疾患状態を引き起こし得る様々な因子に対して迅速で一時的な保護を提供し得ると考えられる。ある局面において、本発明は、1つまたは複数の病原性または潜在的病原性生物へ曝露され得るかまたは曝露される被験体へさらなる保護を提供するために、ワクチン接種法と組み合わせて使用され得る。
特定の条件下で病原性または潜在的病原性と考えられる多数の微生物が存在する(即ち、日和見病原体/微生物)。ある局面において、病原性は、肺を介しての感染症に対して決定される。細菌微生物としては、細菌のバシラス属、エルシニア属、フランシセラ属(Franscisella)、ストレプトコッカス属、スタフィロコッカス属、シュードモナス属、ミコバクテリウム属、バークホルデリア属の細菌の様々な種が挙げられるが、これらに限定されない。被験体が保護され得る細菌の特定の種としては、炭疽菌、ペスト菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、シュードモナス・エルギノーサ、バークホルデリア・セパシア、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、クロストリジウム種(Clostridia spp)、シゲラ種(shigella spp.)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、M.イントラセルラレ(M. intracellulare)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.パラツベルクローシス(M. paratuberculosis)、M.スクロフラシウム(M. scrofulaceum)、M.シミエ(M. simiae)、M.ハバナ(M. habana)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.ヘッケスホルネンス(M. heckeshornense)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.ケローネ(M. chelonae)、M.マリヌム(M. marinum)、M.ゲナベンセ(M. genavense)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.セラツム(M. celatum)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.マルモエンス(M. malmoense)、M.ウルセランス(M. ulcerans)、M.セメグマティス(M. smegmatis)、M.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)、M.グッディイ(M. goodii)、M.サーモレジスタブル(M. thermoresistible)、M.ネオオーラム(M. neoaurum)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.パルストレ(M.palustre)、M.エレファンティス(M. elephantis)、M.ボヘミカム(M. bohemicam)およびM.セプティカム(M. septicum)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の条件下で病原性または潜在的病原性と考えられる多数のウイルスおよびウイルス株が存在する。ウイルスは、7つの以下の群の1つに分類され得る:第I群:二本鎖DNAウイルス、第II群:一本鎖DNAウイルス、第III群:二本鎖RNAウイルス、第IV群:ポジティブセンス一本鎖RNAウイルス、第V群:ネガティブセンス一本鎖RNAウイルス、第VI群:逆転写二倍体一本鎖RNAウイルス、第VII群:逆転写環状二本鎖DNAウイルス。ウイルスとしては、以下の科が挙げられる:アデノウイルス科、アレナウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科(アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ガンマヘルペスウイルス亜科)、ニドウイルス目、パピローマウイルス科、パラミクソウイルス科(パラミクソウイルス亜科、ニューモウイルス亜科)、パルボウイルス科(パルボウイルス亜科、ピコルナウイルス科)、ポックスウイルス科(コードポックスウイルス亜科)、レオウイルス科、レトロウイルス科(オルソレトロウイルス亜科)、および/またはトガウイルス科。これらのウイルスとしては、様々なインフルエンザ株、例えば、鳥インフルエンザ(例えば、H5N1)が挙げられるが、これらに限定されない。被験体が保護され得る特定のウイルスとしては、サイトメガロウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の条件下で病原性または潜在的病原性と考えられる多数の真菌種が存在する。保護が、アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、コクシジオイデス・イミチス、またはニューモシスティス・カリニ、および/またはブラストミセス・デルマチチジスに対して提供され得るが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物は、被験体の呼吸器系を介して投与され得る。ある局面において、組成物は、当技術分野において公知の方法およびデバイスによって肺内に投与される。StIR組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中において作製され得る。ディスパージョンもまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中において、ならびに油中において作製され得る。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。吸入に適した薬学的形態としては、無菌液剤またはディスパージョン、および無菌の吸入可能な液剤またはディスパージョンの即席調製用の無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、形態は、典型的に無菌であり、直接またはなんらかの媒介方法もしくは装置を介して吸入することができる。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの好適な混合物、および/または植物油を含有する、溶媒または分散媒であり得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
本発明の組成物および方法は、多数の治療または予防適用の状況において使用され得る。本発明の組成物での治療の有効性を高めるために、または別の療法(二次療法)、例えば、ワクチン接種または抗菌療法の保護を増大させるために、これらの組成物および方法と、感染症の治療、感染症の危険性の低減、または疾患および病的状態の予防、例えば、抗細菌、抗ウイルス、および/または抗真菌治療に有効な他の薬剤および方法とを組み合わせることが望ましい場合がある。
本発明のある局面において、抗ウイルス剤が、StIR組成物と組み合わせて使用され得る。抗ウイルス薬は、ウイルス感染症の治療に特に使用されるあるクラスの医薬であり、それらは、身体の外部でウイルス粒子を積極的に不活性化する、殺ウイルス剤とは区別されるべきである。現在入手可能な抗ウイルス剤の大部分は、HIV、ヘルペスウイルス、B型およびC型肝炎ウイルス、ならびにインフルエンザA型およびB型ウイルスに対処するのを助けるように設計されている。本発明において有用な抗ウイルス剤としては、免疫グロブリン、アマンタジン、インターフェロン、ヌクレオチドアナログ、およびプロテアーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗細菌剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:β-ラクタム抗生物質、ペニシリン(例えば、天然ペニシリン、アミノペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、カルボキシペニシリン、ウレイドペニシリン)、セファロスポリン(第一世代、第二世代、および第三世代セファロスポリン)、ならびに他のβ-ラクタム(例えば、イミペネム、モノバクタム)、β-ラクタマーゼ阻害剤、バンコマイシン、アミノグリコシドおよびスペクチノマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、メトロニダゾール、ポリミキシン、スルホンアミドおよびトリメトプリム、およびキノリン。抗細菌剤としてはまた、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、アラメシン(Alamecin)、アレキシジン、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アミシクリン、アミフロキサシン、メシル酸アミフロキサシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アミノサリチル酸、アミノサリチル酸ナトリウム、アモキシシリン、アンホマイシン、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アパルシリンナトリウム、アプラマイシン、アスパルトシン、硫酸アストロマイシン、アビラマイシン、アボパルシン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズロシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチラート、バシトラシン亜鉛、バンベルマイシン、ベンゾイルパスカルシウム、ベリスロマイシン、硫酸ベタマイシン、ビアペネム、ビニラマイシン(Biniramycin)、塩酸ビフェナミン、ビスピリチオンマグスルフェクス(Bispyrithione Magsulfex)、ブチカシン、硫酸ブチロシン、硫酸カプレオマイシン、カルバドクス、カルベニシリン二ナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルベニシリンフェニルナトリウム、カルベニシリンカリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファマンドールナフェート(Cefamandole Nafate)、セファマンドールナトリウム、セファパロール、セファトリジン、セファザフルナトリウム、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフブペラゾン、セフジニル、セフェピム、塩酸セフェピム、セフェテコール、セフィキシム、塩酸セフィネノキシム(Cefinenoxime Hydrochloride)、セフィネタゾール(Cefinetazole)、セフィネタゾールナトリウム、セフォニシド一ナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、塩酸セフォチアム、セフォキシチン、セフォキシチンナトリウム、セフピミゾール、セフピミゾールナトリウム、セフピラミド、セフピラミドナトリウム、硫酸セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムピボキセチル、セフロキシムナトリウム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、塩酸セファレキシ(Cephalexii Hydrochloride)、セファログリシニ(Cephaloglycini)、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、塩酸セトサイクリン、セトフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール(Cliloramphenicol Palmitate)、パントテン酸クロラムフェニコール複合体(Chloramphenicol Pantotheniate Complex)、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、クロルヘキシジンホスファニラート、クロロキシレノール、重硫酸クロルテトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、シロレマイシン(Cirolemycin)、クラリスロマイシン、塩酸クリナフロキサシン、クリンダマイシン(Clildamycin)、塩酸クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウム、クロキシキン、コリスチンメタナトリウム(Colistimethate sodium)、硫酸コリスチン、クーママイシン、クーママイシンナトリウム、シクラシリン、サイクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、デメクロサイシン(Demeclocycine)、塩酸デメクロサイシン、デメサイクリン、デノフンギン(Denofungin)、ジアベリジン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、硫酸ジヒドロストレプトマイシン、ジピリチオン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンホスファテックス(Doxycycline Fosfatex)、ドキシサイクリンヒクラート、ドロキサシンナトリウム、エノキサシン、エピシリン、塩酸エピテトラサイクリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート(Erythromycin Acistrate)、エリスロマイシンエストレート(Erythromycin Estolate)、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシングルセプタート(Erythromycin Gluceptate)、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、塩酸エタンブトール、エチオナミド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルダラニン、フルメキン、ホスホマイシン、ホスホマイシントロメタミン、フモキシシリン、塩化フラゾリウム、酒石酸フラゾリウム、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、硫酸ゲンタマイシン、グロキシモナム(Gloximonam)、グラミシジン、ハロプロジン、ヘタシリン、ヘタシリンカリウム、ヘキセジン、イバフロキサシン、イミペネム、イソコナゾール、イセパマイシン、イソニアジド、ジョサマイシン、硫酸カナマイシン、キタサマイシン、レボフラルタドン、レボプロピルシリンカリウム、レキシスロマイシン、リンコマイシン、塩酸リンコマイシン、ロメフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、メシル酸ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェナイド、メクロサイクリン、スルホサリチル酸メクロサイクリン、リン酸メガロマイシンカリウム、メキドクス、メロペネム、メタサイクリン、塩酸メタサイクリン、メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メチシリンナトリウム、メチオプリム、塩酸メトロニダゾール、リン酸メトロニダゾール、メズロシリン、メズロシリンナトリウム、ミノサイクリン、塩酸ミノサイクリン、塩酸ミリンカマイシン、モネンシン、モネンシンナトリウム、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸ナトリウム、ナリジクス酸、ナタマイシン、ネブラマイシン、パルミチン酸ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、ニュートラマイシン、ニフラデン、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド(Nifurimide)、ニフイルピリノール(Nifuirpirinol)、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニトロサイクリン、ニトロフラントイン、ニトロミド、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、オフロキサシン、オルメトプリム、オキサシリンナトリウム、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンカルシウム、塩酸オキシテトラサイクリン、パルジマイシン、パラクロロフェノール、パウロマイシン、ペフロキサシン、メシル酸ペフロキサシン、ペナメシリン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニシリンVカリウム、ペンチジドンナトリウム、アミノサリチル酸フェニル、ピペラシリンナトリウム、ピルベニシリンナトリウム、ピリジシリンナトリウム、塩酸ピルリマイシン、塩酸ピバンピシリン、パモ酸ピバンピシリン、ピバンピシリンプロベナート(Pivampicillin Probenate)、硫酸ポリミキシンB、ポルフィロマイシン、プロピカシン、ピラジナミド、ピリチオン亜鉛、酢酸キンデカミン、キヌプリスチン、ラセフェニコール、ラモプラニン、ラニマイシン(Ranimycin)、レロマイシン、レプロマイシン、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロリテトラサイクリン、硝酸ロリテトラサイクリン、ロサラマイシン、酪酸ロサラマイシン、プロピオン酸ロサラマイシン、リン酸ロサラマイシンナトリウム、ステアリン酸ロサラマイシン、ロソキサシン、ロキサルソン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、サンフェトリネムナトリウム、サルモキシシリン、サルピシリン、スコパフンギン、シソマイシン、硫酸シソマイシン、スパルフロキサシン、塩酸スペクチノマイシン、スピラマイシン、塩酸スタリマイシン、ステフィマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド(Streptonicozid)、スルファベンズ(Sulfabenz)、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファセタミドナトリウム、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジアジンナトリウム、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニラート亜鉛、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルファザメト、スルフイソキサゾール、スルフイソキサゾールアセチル、スルフイソキサゾールジオールアミン、スルホミキシン、スロペネム、スルタミシリン、スンシリンナトリウム、塩酸タランピシリン、テイコプラニン、塩酸テマフロキサシン、テモシリン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、リン酸テトラサイクリン複合体、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チフェンシリンカリウム、チカルシリンクレシルナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、チカルシリン一ナトリウム、チクラトン、塩化チオドニウム、トブラマイシン、硫酸トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、硫酸トリメトプリム、トリスルファピリミジン、トロレアンドマイシン、硫酸トロスペクトマイシン、チロスリシン、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バージニアマイシン、および/またはゾルバマイシン。
抗真菌剤としては、アゾール、イミダゾール、ポリエン、ポサコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンB、5-フルオロシトシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、ミアムブトール(Myambutol)(塩酸エタンブトール)、ダプソン(4,4'-ジアミノジフェニルスルホン)、パーゼル(Paser)顆粒剤(アミノサリチル酸顆粒剤)、リファペンチン、ピラジナミド、イソニアジド、リファジンIV、リファンピン、ピラジナミド、硫酸ストレプトマイシンおよびトレカトール-SC(Trecator-SC)(エチオナミド)および/またはボリコナゾール(ブイフェンド(商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のある局面において、抗炎症剤が、StIR組成物と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載される組成物はいずれも、キットに含まれ得る。非限定的な例において、StIR組成物の製造および/または送達のための試薬は、キットに含まれる。ある局面において、キットは携帯可能であり、喘息吸入器が携帯されるように、人に携帯され得る。キットは、病原体検出器をさらに含み得る。キットはまた、本発明の組成物用のガスまたは機械的噴射剤を含有し得る。
以下の実施例は、本発明の様々な態様を説明する目的で提供され、決して本発明を限定するようには意図されない。当業者は、本発明が、対象を実施し記載の目的および利点を得るように十分に適応されること、ならびにここに固有のそれらの対象、目的および利点を容易に認識する。本実施例は、ここに記載の方法と共に、現在、ある態様を代表し、本発明の範囲に対する限定として意図されるものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神内に包含されるその変更および他の使用は、当業者によって考えられる。
緑膿菌チャレンジ
PA103株をATCCから得、LB培地(Bio 101 Systems)中の20%グリセロール中において凍結ストック(1 x 108 CFU/ml)として保存した。ストック1 mlを100 ml LB培地中において37℃にて5%CO2中で16時間インキュベートし、次いで、1Lの新鮮なブロスで希釈し、0.3のOD600まで37℃で6〜7時間増殖させ、約3 x 1010 CFUが得られた。懸濁液を遠心分離し、洗浄し、再懸濁し、チャンレンジをエアロゾル化し、トリプシン大豆寒天プレート(Becton Dickinson)上へ連続希釈物を平板培養することによって細菌濃度を測定した。エアロゾル投与のために、10 mlの懸濁液を、深い換気を促進するために空気中5% CO2の10 L/分で作動するAeroMist CA-209ネブライザー(CIS-US)中に配置した。30分後、別の5 mlを添加し、合計10 mlの懸濁液を全60分の間エアロゾル化した。
チャレンジ感染の前に、マウスを、単独でまたは組み合わせてTLRリガンドのエアロゾルで、またはPBS(ネガティブコントロール)で処置した。全ての処置を、換気を促進するために5%CO2が補われた10 L/分で作動するAeroMist CA-209ネブライザーを使用して、チャレンジ感染の18時間前に行った。各処置について、10 mlのTLRリガンド懸濁液またはPBSをネブライザー中に配置し、20分間にわたって投与した。TLRリガンドの組み合わせを使用しての実験のために、両方のリガンドを、同一の10 ml懸濁液に懸濁し、同時に送達した。各リガンドについて、処置の24時間後での気管支肺胞洗浄液中の総計の白血球および好中球カウントによって測定されるような、肺の好中球浸潤が誘導された、最小懸濁液濃度によって、最初のエアロゾル投薬を決定した。
5、6、および7個のアシル基の混合物を含有する天然のリピドAとは異なり、モノホスホリルリピドA合成物(MPLA、Invivogen)は、6個の脂肪アシル基を含有する純粋な合成物である。MPLAの懸濁液を100μg/mlで送達した。6個の脂肪アシル基を有する別の合成リピドAである、リン酸化ヘキサアシルジサッカライド(PHAD、Avanti Polar Lipids)を100μg/mlで送達した。
Pam2CSK4およびFSL-1(両方ともInvivogen製)は、TLR2およびTLR6のヘテロダイマーを介してシグナル伝達することが公知の合成ジアシル化(diacylayed)リポペプチドである。Pam2CSK4を、示されるように、6または20μg/mlで送達し、FSL-1を20μg/mlで送達した。
ODN2395(Invivogen)は、ヒトおよびマウスTLR9について高親和性を有するC型CpGオリゴヌクレオチドである。ODN2395を20μg/mlでエアロゾル化した。
イミキモド(R837、Invivogen)は、TLR7、および恐らくTLR8を刺激するイミダゾキノリンアミングアノシンアナログである。イミキモドを、示されるように、1または300μg/mlでエアロゾルによって送達した。
TLR5の公知のリガンドである、フラジェリンの高度に保存された22アミノ酸セグメントを同定した。このアミノ酸セグメントを、Cell Essentials, Inc., Boston, MAでの合成のために提出した。ペプチドがHPLCおよびMaldi-TOF質量分析に基づいて>95%純粋であることを確認し、PBS中におけるその溶解性を確認した。Flg22の合成フラグメントを100μg/mlで送達した。
材料および方法
動物および試薬
示す場合を除いて、全ての一般的な試薬をSigma (St Louis, MO)から得た。テキサス大学M. D. Anderson Cancer CenterのInstitutional Animal Care and Use Committeeの方針に従って、全てのマウスを扱った。野生型5〜8週齢の雌性Swiss-Websterマウス(Charles River, Wilmington, MA)を、ほとんどの保護および細胞カウント実験のために使用した。示されるように、Shizuo Akira (1998)によって提供された5〜8週齢の雌性MyD88-/-マウス、Trif-/-マウス(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)およびTLR2-/-マウス(Jackson)を、野生型マウスC57BL/6J(Jackson)との比較において使用した。
無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)の凍結ストックを、記載されたように(Clement et al., 2008;Evans et al., 2010;Moghaddam et al., 2008)、チョコレート寒天(Remel, Lenexa, KS)上で増殖させ、3.5μg/ml NADが補われたブレインハートインフュージョン培地(Acumedia, Baltimore, MD)中において拡大させ、EmulsiFlex C5(Avestin, Mannheim, Germany)で破壊した。タンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(Pierce, Rockford, IL)によって食塩水中の2.5 mg/mlへ調節し、溶解物を-80℃にて10 mlアリコートで凍結させた。処置のために、解凍されたアリコートを、20分間、(深い呼吸を促進するために)5%CO2が補われた10 L/分空気によって作動されるAeroMist CA-209ネブライザー(CIS-US)中に配置した。ネブライザーをポリエチレンチューブ(30 cm x 22 mm)によって10リットルポリエチレン曝露チャンバへ連結し、これは、その末端でバイオセイフティーフードへ放出される低抵抗微生物フィルター(BB50T, Pall, East Hills, NY)を備える同一の流出チューブを有した。
は、Cell Essentials (Boston, MA)によって合成された。動物を処置するために、合成TLRアゴニストを、内毒素を含まない水の中に再構成し、示される濃度で8 ml無菌PBS中に再懸濁し、NTHi溶解物処置のために使用したのと同一の技術を使用して20分間動物へエアロゾル化した。
以前に記載されたように(Clement et al., 2008;Clement et al., 2009;Evans et al., 2010)、マウスに、LD80〜LD100へ向けられた細菌接種物を吸入によってチャレンジした。緑膿菌株PA103をATCCから得、LB培地(Bio 101 Systems)中の20%グリセロール中の凍結ストック(1 x 108 CFU/ml)として保存した。1 mlのストックを、100 ml LB培地中において37℃にて5%CO2中で16時間インキュベートし、次いで、1Lの新鮮なブロスで希釈し、0.3のOD600まで37℃で6〜7時間増殖させ、1〜4 x 1010 CFU/mlが得られた。肺炎連鎖球菌血清型4を、Todd-Hewettブロス(Becton Dickinson)中の20%グリセロール中の凍結ストック(1 x 109 CFU)として保存した。解凍ストック1 mlを、5%CO2中37℃で150 ml Todd-Hewittブロス中において16時間インキュベートし、次いで、1.5 Lの新鮮なブロスで希釈し、0.3のOD600まで6〜7時間対数期において増殖させ、2〜6 x 1011 CFU/mlが得られた。細菌懸濁液を遠心分離し、洗浄し、10 ml PBS中に再懸濁し、処置について使用したものと同一のシステムを使用して60分間にわたってエアロゾル化した。トリプシン大豆寒天プレート(Becton Dickinson)上へ連続希釈物を平板培養することによって、細菌濃度を測定した。
以前に記載されたように(Clement et al., 2008;Clement et al., 2009;Evans et al., 2010)、細菌病原体での感染の直後に、マウスを麻酔し、それらの肺を採取し、2 ml組織グラインダー(Kontes, Vineland, NJ)を使用して1 mlのPBS中においてホモジナイズした。ホモジネートの連続希釈物を、トリプシン大豆寒天(TSA)プレート上に平板培養し、37℃で16時間インキュベートし、細菌コロニーをカウントした。
以前に記載されたように(Clement et al., 2008;Clement et al., 2009;Evans et al., 2010)、気管支肺胞洗浄(BAL)液を、示される時点で、曝露された気管の輪を通って挿入されたルアースタブアダプターカニューレ(luer stub adapter cannula)(Becton Dickinson)を介して各1 mlのPBSの2アリコートを滴下および収集することによって得た。総白血球カウントを血球計(Hauser Scientific, Horsham, PA)によって測定し、2,000 rpmで5分間300μlのBAL液の細胞遠心分離によるディファレンシャルカウント、および続いてWright-Giemsa染色を行った。
以前に記載されたように(Clement et al., 2008;Clement et al., 2009;Evans et al., 2010)、MLE-15細胞およびA549細胞を、10%加熱不活性化FCSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)が補われたRPMI-1640中において6-ウェルプレート上で培養した。約80%コンフルエンスまで増殖させ、細胞をPBSで洗浄し、10%加熱不活性化FCSを含む新鮮な抗生物質フリー培地を供給し、10%加熱不活性化FCS含有RPMI-1640中の20μl体積のODN2395(20μg/ml)、Pam2CSK4(10μg/ml)もしくは両方または20μl PBSで処理した。4時間後、1000胞子の炭疽菌Sterne株または2000 CFU 緑膿菌株PA103を次いで全てのウェルへ添加した。感染から4時間後、各ウェル由来の20μlの上澄みを吸引し、連続希釈し、TSA寒天プレート上に平板培養し、37℃で16時間インキュベートし、CFUをカウントした。
A549細胞を、48時間、10%加熱不活性化FCSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)が補われたRPMI-1640中のLab-Tek IIチャンバスライド(Nunc, Rochester, NY)上において培養し、次いで、10%加熱不活性化FCSを含有するRPMI-1640中の20μl体積のTexas Red標識ODN2395(20μg/ml、Invivogen)、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識Pam2CSK4(10μg/ml、Invivogen)、または両方で処理した。2時間後、培地を吸引し、チャンバを取り外し、細胞を氷冷PBSで3回洗浄した。次いで、細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、グリシンでクエンチし、PBSで3回洗浄し、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI;0.1μg/ml)で核対比染色し、適切な光学(Texas Red:励起=540 nm;発光=620 nm;FITC:励起=495 nm、発光=520 nm;DAPI:励起=360 nm;発光=460 nm)を使用して蛍光顕微鏡(Olympus BX-60顕微鏡、Melville, NY)を用いて調べた。画像をコンピューター制御Spot RTカメラ(Diagnostic Instruments, Sterling Heights, MI)で連続的に収集し、Photoshop CS3(Adobe, San Jose, CA)においてアセンブルした。重複する赤および緑蛍光は黄色に見えた。
SAS/STATソフトウェア(バージョン8.2、SAS Institute)を使用して、統計分析を行った。Studentのt検定を使用し、グループ間で肺細菌またはウイルス力価を比較した。病原体チャレンジを生き延びたマウスのパーセンテージを、Fisherの直接確率検定を使用して比較し、ログランク検定を使用して、Kaplan-Meier法によって評価した生存分布を比較した。Dunnettのポストホック検定を用いるOne-way ANOVAを使用して、処置動物および未処置動物間のBAL液ディファレンシャルカウントを比較した。
TRIFではなく、MyD88が、エアロゾル化された細菌溶解物による肺炎に対する抵抗性の誘導のために必要とされる。
NTHiのエアロゾル化溶解物による肺上皮の刺激は、広範囲の微生物病原体9に対する高レベルの抵抗性を誘導する(Clement et al., 2008;Clement et al., 2009;Evans et al., 2010;Tuvim et al., 2009)。TLRシグナル伝達が溶解物誘導保護のために必要であるかどうかを試験するために、TIRアダプターを介してのTLRシグナル伝達を欠いているマウスに、緑膿菌を吸入によってチャレンジした。野生型およびTRIF欠損(Trif-/-)マウスは、エアロゾル化細菌溶解物での前処置によって致死的な緑膿菌チャレンジに対して完全に保護され、一方、MyD88を欠いているマウスにおいて抵抗性は誘導され得なかった(Myd88-/-;図12Aおよび12B、左パネル)。保護は、肺における迅速な病原体殺滅の誘導と密接に相関した(図12Aおよび12B、右パネル)。IL-1受容体もまた、MyD88を介してシグナル伝達するが(Adachi et al., 1998;Medzhitov et al., 1998)、直接的に微生物産物に対してではなく、宿主サイトカインシグナル伝達に対して反応する。病原体殺滅は、エアロゾル化細菌溶解物によって刺激されたIL-1受容体欠損マウスにおいて完全に保存された(Il1r-/-;図13)。この知見は、MyD88を介しての全ての受容体シグナル伝達が、溶解物誘導保護のために必要であるわけではないことを示しており、TLRを介しての直接的な微生物シグナル伝達は、誘導性上皮抵抗性について、宿主サイトカインを介しての間接的なシグナル伝達よりも重要であることを示唆している。
MyD88シグナル伝達のための要件を考慮して、本発明者らは、個々の合成TLRアゴニストが、エアロゾル化細菌溶解物によって与えられたものと同様の抵抗性を誘導し得るかどうかを試験した。TLR1およびTLR6はTLR2とのヘテロダイマーとして発現され、TLR7およびTLR8は両方ともイミキモドを認識するので、マウスTLR1〜9は全て、以下の7個の合成リガンドで刺激され得た:Pam3CSK4(TLR2/1アゴニスト)、Pam2CSK4(TLR2/6アゴニスト)、ポリ(I:C)(TLR3アゴニスト)、合成リピドA(MPLA、TLR4アゴニスト)、Flg22(フラジェリンの合成22-mer、TLR5アゴニスト)、イミキモド(TLR7およびTLR8)、またはODN2395(TLR9アゴニスト)。
単一の合成TLRアゴニストは中程度の保護しか提供しなかったが、多数のPRRの同時刺激が、高レベルの抵抗性を誘導するために必要であるという可能性がある(Clement et al., 2008;Evans et al., 2010)。TLRアゴニストの組み合わせが抵抗性を誘導し得るかどうかを測定するために、本発明者らは、7個の合成リガンドの対の順列を試験した。
本発明者らは、TLRアゴニストの以下の組み合わせを試験した:Pam2+ポリ(I:C)、Pam2+Flg22、Pam2+イミキモド、ODN+ポリ(I:C)、ODN+Flg22、およびODN+Pam3。本発明者らは、これらの組み合わせが、Pam2-ODN組み合わせ(図16)と比較して、緑膿菌チャレンジに対する保護の点であまり有効でないことを見出した(図17A〜F)。これらの結果は、TLRアゴニスト組み合わせの全てが、Pam2-ODNと同一の免疫刺激を与えるわけではないことを示唆している。
十分に規定された受容体特異性を有する、TLRリガンドであるPam2CSK4およびODN2395の相乗効果の検出は、TLR2/6およびTLR9の関与の推定証拠を提供する。本発明者らは、ノックアウトマウスおよび追加のリガンドを使用してさらなる証拠を求めた。
本発明者らは、TLR9がPam2-ODNの相乗的な相互作用のために必要であるかどうかをさらに評価しようとした。Tlr9-/-マウスは入手できなかったので、本発明者らは、TLR9へ結合しないことが公知のスクランブルODNを使用してTLR9関与を試験した。Pam2-ODNでの前処置は緑膿菌がチャレンジされたマウスの90%生存をもたらした一方、Pam2CSK4およびコントロールODNで前処置した場合は生存したものはおらず(図19A)、これは、ODNによるTLR9結合が相乗的な保護のために必要であることを示している。
肺上皮細胞は、NTHi溶解物で刺激されると、インビトロで細菌を殺滅するように誘導される(Clement et al., 2009;Evans et al., 2010)。Pam2-ODNはインビボで細菌溶解物の免疫刺激効果を示すので、本発明者らは、組み合わせが、単離された肺上皮細胞によってインビトロでも病原体殺滅を誘導し得るかどうかを試験した。Pam2-ODNでの4時間のマウスMLE-15呼吸器上皮細胞の前処理は、炭疽菌の接種後の細胞培養培地中における細菌CFUを顕著に低下させた(図20A)。同様に、Pam2-ODNでのヒトA549細胞の処理は、感染の4時間後に緑膿菌CFUの顕著な減少をもたらした(図20C)。病原体殺滅がPam2-ODNの直接的な抗生物質効果によってではなく上皮細胞の刺激によって生じることを実証しているが、細菌は、それらがPam2-ODNまたはPBSで処理されるかどうかにかかわらず、上皮細胞を含有しないウェル中において等しい数まで増殖した(図20Bおよび20D)。
Pam2CSK4およびODN2395が相互作用して相乗効果を誘導する機構は、未解明のままである。TLR2/6は形質膜へ局在すると報告されており、TLR9はエンドソームへ局在すると報告されているので(Beutler, 2009;Dostert et al., 2008)、これらのリガンドの物理的相互作用を予想しないだろう。しかし、TLR4はシグナル伝達をするためにインターナリゼーションを必要とし得るので(Kagan et al., 2008)、本発明者らは、2つのリガンドが上皮細胞によってインターナリゼーションされるかどうかを調べた。A549細胞を細胞培養スライド上で単層に増殖させ、次いで、病原体殺滅実験において使用したのと同一の濃度でFITC標識Pam2CSK4(10μg/ml)およびTexas Red標識ODN2395(20μg/ml)で処理した。2時間後、細胞を洗浄し、核をDAPIで標識し、スライドを蛍光顕微鏡へ提出した。Pam2CSK4およびODN2395の両方が、上皮細胞によってインターナリゼーションされた。さらに、Pam2CSK4およびODN2395は、細胞質区画中に、恐らくエンドソーム内に、共局在する。これらの結果は、Pam2CSK4およびODN2395はエンドソーム内に共局在し得ることを示唆している。
Claims (27)
- TLR9アゴニストオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)を含む、ウイルス感染症を有するかまたは発症もしくは獲得する危険性がある個体におけるウイルス感染症を治療、抑制または軽減するための薬学的に許容される組成物であって、PAM2CSK4と組み合わせて使用される、前記組成物。
- PAM2CSK4を含む、ウイルス感染症を有するかまたは発症もしくは獲得する危険性がある個体におけるウイルス感染症を治療、抑制または軽減するための薬学的に許容される組成物であって、TLR9アゴニストオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)と組み合わせて使用される、前記組成物。
- TLR9アゴニストオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)およびPAM2CSK4を含む、ウイルス感染症を有するかまたは発症もしくは獲得する危険性がある個体におけるウイルス感染症を治療、抑制または軽減するための薬学的に許容される組成物。
- TLR9アゴニストODNがB型CPG ODNである、請求項1〜3のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物。
- B型CPG ODNが2006-G5である、請求項4記載の薬学的に許容される組成物。
- TLR9アゴニストODNがC型CpG ODNである、請求項1〜3のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物。
- C型CPG ODNがODN2395またはODN M362またはODN10101である、請求項6記載の薬学的に許容される組成物。
- 個体がウイルスへ曝露されている、請求項1〜7のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物。
- ウイルスが、アデノウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス亜科、ニューモウイルス亜科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科(Poxyiridae)、レトロウイルス科、トガウイルス科、パラインフルエンザ、インフルエンザ、H5N1、マールブルグ、エボラ、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、黄熱、ヒト呼吸器合胞体、ハンタウイルス、もしくはワクシニアウイルスである、請求項8記載の薬学的に許容される組成物。
- 組成物が、噴霧療法用に処方されている、請求項1〜9のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物。
- 有効量のTLR9アゴニストODNおよびPAM2CSK4を個体の肺内に沈着(deposit)させる、請求項1〜10のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物。
- TLR9アゴニストODNおよびPAM2CSK4が、約0.1 mg/個体体重のkg〜約100 mg/個体体重のkgの量で投与される、請求項1〜11のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物。
- グリセロールを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物。
- 抗炎症剤をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物。
- 無菌でありかつ病原性微生物を本質的に含まない、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物。
- エアロゾル化されている、請求項1〜15のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物。
- 抗原である有効成分をさらに含まない、請求項1〜16のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物。
- C型CpG ODNが以下を含む、請求項6記載の薬学的に許容される組成物:
(a)核酸の5'末端における1つまたは複数のTCG配列、または
(b)(TCG)n、ここで、n=1〜3であり、(TCG)n配列は、(TCG)n配列の5'末端において、1〜5ヌクレオチドによってフランキングされている。 - C型CpG ODNが配列TCGTCGを含む、請求項6記載の薬学的に許容される組成物。
- TLR9アゴニストODNが20μg/mlの濃度である、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物。
- PAM2CSK4が最大のサイトカイン分泌が樹状細胞から刺激される用量濃度([DCmax])であるか、肺の好中球浸潤が誘導される濃度である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物を含む単位用量。
- PAM2CSK4およびTLR9アゴニストODNがそれぞれ約0.01μg/個体体重のkg〜約100μg/個体体重のkgの用量単位濃度である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物を含む単位用量。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的に許容される組成物を含む、吸入装置。
- ネブライザー、定量吸入器、スプレー、および乾燥粉末吸入装置から選択される、請求項23記載の吸入装置。
- 請求項1〜20のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物を含む、点鼻スプレー。
- 請求項1〜20のいずれか1項記載の薬学的に許容される組成物を含む、点鼻液。
- Pam2CSK4およびODN M362を含む、ウイルス感染症を治療、抑制または軽減するための薬学的に許容される組成物を含む、経鼻投与用装置。
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