JP6080059B2 - 狼瘡の同定と治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年5月21日に出願の米国特許出願第60/939156号および2007年12月12日に出願の第61/013283号の優先権を主張する。これら特許出願とすべての参考文献の内容は、出典明記によってその全体が本明細書中に援用される。
狼瘡などの複雑な自己免疫性疾患の臨床管理において最も困難な試みの一つが患者の疾患の正確かつ早期の同定である。数年間にわたり、SLE罹患の一因となる遺伝因子を同定するための多くの連鎖と候補遺伝子の研究が行われている。HLAクラスIIアレルのDRBl *0301及びDRBl *1501を有するハプロタイプは明らかに、疾患だけでなく核自己抗原に対する抗体の存在に関連している。例として、Goldberg MA, et al., Arthritis Rheum 1976; 19(2): 129-32;Graham RR, et al., Am J Hum Genet 2002; 71(3): 543-53;及びGraham RR, et al., Eur J Hum Genet 2007; 15(8): 823-30を参照のこと。近年、インターフェロン制御因子5(IRF5)およびシグナル伝達性転写因子4(STAT4)の変異体がSLEの有意な危険因子であることが発見された。例として、Sigurdsson S, et al., Am J Hum Genet 2005; 76(3): 528-37;Graham RR, et al., Nat Genet 2006; 38(5): 550-55;Graham RR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104(16): 6758-63;及びRemmers EF, et al., N Engl J Med 2007; 357(10): 977-86参照。SLEリスク遺伝子としてIRF5及びSTAT4が同定されたことにより、タイプIインターフェロン経路が疾患病因の中枢であるという考えが裏付けられることとなる。例として、Ronnblom L, et al., J Exp Med 2001; 194(12): F59-63;Baechler EC, et al., Curr Opin Immunol 2004; 16(6): 801-07;Banchereau J, et al., Immunity 2006; 25(3): 383- 92;Miyagi T, et al., J Exp Med 2007; Epublication; Sept 10を参照のこと。
しかしながら、狼瘡などの複雑な疾患とのSNP相関に関する信頼できる情報が著しく欠けているので、このような疾患と関連する多型を同定することが求められ続けていることは明らかである。このような相関は、患者における狼瘡の存在を同定するため、又は疾患を発症させる罹患率を決定するために非常に役立つであろう。さらに、狼瘡などの複雑な疾患とSNPの相関に関する統計学的及び生物学的に有意かつ再現性のある情報は、例えば治療薬がこのような特定の狼瘡患者のサブ集団において治療的利点があるか又はあることが臨床研究で示されている場合に、特定の治療薬による治療により顕著な利益を受けると予測される患者のあるサブセットを同定するための不可欠な要素として利用されうる。
本明細書中に記載の発明は上記の要望の応えるものであり、他の利益を提供するものである。
特に、SNPの固有の群及び/又は組合せは、狼瘡を発症するリスクにある被検体を表すか、又は疾患又はその症状ないし状態を表す遺伝子プロファイル又はシグネチャーとして用いられうる。本明細書において開示される多型は、狼瘡を発症するリスクを評価するためのバイオマーカとしてだけでなく、診断試薬の設定のための標的としても有用である。ある態様では、SNPは遺伝子と関係していない。他の態様では、SNPは遺伝子と関連しており、遺伝子間又は遺伝子内領域に位置し得、より具体的にはコード領域又は非コード領域に位置しうる。本発明のSNPと関連する遺伝子は未知の遺伝子と関連していてもよいし、ITGAMやBLKなどの公知の遺伝子と関連していてもよい。
本明細書中で同定されるSNPにより、本発明の一又は複数のSNPを含む異なる遺伝子シグネチャーを表す狼瘡患者サブ集団の診断及び標的治療を含む、遺伝学的に同定された狼瘡患者の診断及び治療に用いるための、治療薬の開発のための標的が提供される。例えば、一態様では、本明細書において同定された遺伝子バリエーションを含む遺伝子、及びこれら遺伝子に関連する核酸(例えばDNA又はRNA)、及びこれら遺伝子にコードされるタンパク質は、治療薬(例えば小分子化合物、抗体、アンチセンス/RNAi薬剤など)の開発のための標的として、又は直接狼瘡の治療のための治療薬(例えば治療用タンパク質など)として使用されうる。
一態様では、特有の遺伝子シグネチャーは、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される一又は複数のSNP、2以上のSNP、3以上のSNP、4以上のSNP、5以上のSNP、6以上のSNP、7以上のSNP、8以上のSNP、9以上のSNP、10以上のSNP、11以上のSNP、12以上のSNP、13以上のSNP、14以上のSNP、15以上のSNP、16以上のSNP、17以上のSNP、18以上のSNP、19以上のSNP、20以上のSNPを含む。一態様では、遺伝子シグネチャーのSNPは表6から選択される。他の態様では、SNPは、rs9888739、rs13277113、rs7574865、rs2269368、rs6889239、rs2391592およびrs21177770からなる群から選択される。他の態様では、SNPは、rs2187668、rs1O488631、rs7574865、rs9888739、rs13277113、rs2431697、rs6568431、rs10489265、rs2476601、rs2269368、rs1801274、rs4963128、rs5754217、rs6445975、rs3129860、rs10516487、rs6889239、rs2391592およびrs2177770からなる群から選択される。
他の態様では、本発明は、単離されたポリヌクレオチド又は少なくともおよそ10ヌクレオチド長であるその断片であって、このとき該ポリヌクレオチド又はその断片が、a) 図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一のヌクレオチド多型(SNP)の位置に対応するヌクレオチド位置での遺伝子バリエーション、又はb) (a)の相補鎖を含むものであるポリヌクレオチド又はその断片を提供する。一態様では、単離されたポリヌクレオチドは、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一のヌクレオチド多型(SNP)を含むゲノムDNAである。他の態様では、単離されたポリヌクレオチドは、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一のヌクレオチド多型(SNP)を含むRNAである。
一態様では、本発明は、単離されたPRO関連ポリヌクレオチド又は少なくともおよそ10ヌクレオチド長であるその断片であって、このとき該PRO関連ポリヌクレオチド又はその断片が、a) 図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一のヌクレオチド多型(SNP)の位置に対応するヌクレオチド位置での遺伝子バリエーション、又はb) (a)の相補鎖を含むものであるポリヌクレオチド又はその断片を提供する。一態様では、単離されたポリヌクレオチドは、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一のヌクレオチド多型(SNP)を含む遺伝子(及び/又は遺伝子の制御領域)をコードするゲノムDNAである。他の態様では、SNPは遺伝子をコードしない染色体の領域にある。他の態様では、SNPは染色体の遺伝子間領域にある。他の態様では、単離されたポリヌクレオチドはプライマーである。他の態様では、単離されたポリヌクレオチドはオリゴヌクレオチドである。
他の態様では、本発明は、上記のいずれか一のオリゴヌクレオチドと場合によって少なくとも一の酵素を具備するキットを提供する。一態様では、少なくとも一の酵素はポリメラーゼである。他の態様では、少なくとも一の酵素はリガーゼである。
他の態様では、本発明は、上記のいずれかのオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイを提供する。
他の態様では、本発明は、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)の位置に対応するヌクレオチド位置でのポリヌクレオチド内のバリエーションを含む核酸の増幅方法であって、(a) 該バリエーションの3'配列の核酸にハイブリダイズするプライマーと核酸とを接触させ、そして(b) プライマーを伸展させて該バリエーションを含む増幅産物を生成することを含む方法を提供する。一態様では、ポリヌクレオチドはPRO関連ポリヌクレオチドである。
他の態様では、生体試料は、本発明のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか又は含むことが予測されるものであり、このとき該ポリヌクレオチドは、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)の位置に対応するヌクレオチド位置にバリエーションを含む。他の態様では、生体試料は疾患組織である。他の態様では、検出には、プライマー伸展アッセイ;対立遺伝子特異的なプライマー伸長アッセイ;対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ;対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5'ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコンを用いたアッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる。
他の態様では、検出には、プライマー伸展アッセイ;対立遺伝子特異的なプライマー伸長アッセイ;対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ;対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5'ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコンを用いたアッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる。 他の態様では、本発明は、狼瘡を有する被検体が狼瘡治療薬に応答するか否かを予測するための方法であって、該被検体が図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)の位置に対応するヌクレオチド位置でポリヌクレオチド内にバリエーションを含むか否かを決定することを含み、このときバリエーションがある場合に被検体が該治療薬に応答するであろうことが示される方法を提供する。一態様では、ポリヌクレオチドはPRO関連ポリヌクレオチドである。
他の態様では、本発明は、被検体における狼瘡の診断又は予後予測の方法であって、被検体から得た生体試料からのPRO又はPRO関連のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、このとき(a) 該生体試料がバリエーションを含むPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが予測されるものであり、(b) 該バリエーションが図1から17及び表1から10に示すSNPを含むか、又はSNPに対応するヌクレオチド位置に位置するものであり、そして(c) バリエーションの存在が被検体での狼瘡の診断又は予後である方法を提供する。
他の態様では、本発明は、被検体における狼瘡の診断又は予後予測における補助方法であって、被検体から得た生体試料からのPRO又はPRO関連のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、このとき(a) 該生体試料がバリエーションを含むPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが予測されるものであり、(b) 該バリエーションが図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択されるSNPを含むか、又はSNPに対応するヌクレオチド位置に位置するものであり、そして(c) バリエーションの存在が被検体での狼瘡の状態又は症状の診断又は予後である方法を提供する。
他の態様では、PRO関連ポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列(例えば、図1から17および表1から10に示すような)によってコードされるPROをコードする。一態様では、バリエーションは遺伝子(又はその制御領域)をコードするゲノムDNA内にあり、このとき該遺伝子(又はその制御領域)は図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択されるSNPを含む。一態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。他の態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。
他の態様では、本発明は、患者サブ集団の狼瘡を治療するために有効な治療薬の同定方法であって、薬剤の有効性を、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される一又は複数のSNPの患者における存在と相関させ、それによって該薬剤が該患者サブ集団の狼瘡を治療するために有効であると同定する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、遺伝子バリエーションが、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体の狼瘡状態の治療方法であって、状態を治療するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを有する被検体の状態を治療するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションをそれぞれ有する少なくとも5人の患者に薬剤が投与される少なくとも一の臨床試験において、該状態を治療するために有効であることが示された治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。一態様では、少なくとも5人の患者は、少なくとも5人の患者の群につき合計で2以上の異なるSNPを有した。他の態様では、少なくとも5人の患者は、少なくとも5人の患者の群全体で同じSNPを有した。
他の態様では、本発明は、特定の狼瘡患者サブ集団の狼瘡被検体の治療方法であって、このとき該サブ集団は図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択されるSNPに対応するヌクレオチド位置の遺伝子バリエーションとの相関に少なくとも一部特徴があり、該サブ集団のための治療薬として承認されている治療薬の有効量を被検体に投与することを含む方法を提供する。一態様では、サブ集団はループス腎炎を有する。他の態様では、サブ集団は女性である。他の態様では、サブ集団はヨーロッパを起源とする。
他の態様では、本発明は、狼瘡患者サブ集団における使用のための治療薬を特定する方法であって、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応する位置の遺伝子バリエーションに特徴がある患者サブ集団に治療薬を投与するための指示書を提供することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、狼瘡患者サブ集団における使用のための治療薬の販売方法であって、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応する位置での遺伝子バリエーションの、該サブ集団の患者における存在に特徴を有する患者サブ集団を治療するための治療薬の使用について聴衆に知らしめることを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、遺伝子バリエーションが図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてTHI7細胞の分化を調整する方法であって、THI7細胞の分化を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、狼瘡を表す遺伝子シグネチャーを含むSNPの群であって、このときこのSNPの群が図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される一又は複数のSNPを含むものであるSNPの群を提供する。
本発明は、狼瘡の存在、サブタイプ及び/又は患者サブ集団と高い統計学的かつ生物学的有意性をもって相関するSNPなどの一又は複数の遺伝子バリエーションの同定の少なくとも一部に基づき、狼瘡を同定する、及び狼瘡を発症するリスクを評価するための正確、単純かつ迅速な方法及び組成物を提供する。より具体的には、本発明は、狼瘡およびそのサブタイプと関係しているSNPの固有の一群、該SNPの固有の組合せおよび連鎖不平衡領域、および該疾患に罹患している患者サブ集団の同定に関する。
特に、SNPの固有の群及び/又は組合せは、狼瘡を発症するリスクにある被検体を表すか、又は疾患又はその症状ないし状態を表す遺伝子プロファイル又はシグネチャーとして用いられうる。本明細書において開示される多型は、狼瘡を発症するリスクを評価するためのバイオマーカとしてだけでなく、診断試薬の設定のための標的としても有用である。いくつかの実施態様では、SNPは遺伝子と関係していない。他の実施態様では、SNPは遺伝子と関連しており、遺伝子間又は遺伝子内領域に位置し得、より具体的にはコード領域又は非コード領域に位置しうる。本発明のSNPと関連する遺伝子は未知の遺伝子と関連していてもよいし、ITGAMやBLKなどの公知の遺伝子と関連していてもよい。 本明細書中で同定されるSNPにより、本発明の一又は複数のSNPを含む異なる遺伝子シグネチャーを表す狼瘡患者サブ集団の診断及び標的治療を含む、遺伝学的に同定された狼瘡患者の診断及び治療に用いるための、治療薬の開発のための標的が提供される。例えば、一実施態様では、本明細書において同定された遺伝子バリエーションを含む遺伝子、及びこれら遺伝子に関連する核酸(例えばDNA又はRNA)、及びこれら遺伝子にコードされるタンパク質は、治療薬(例えば小分子化合物、抗体、アンチセンス/RNAi薬剤など)の開発のための標的として、又は直接狼瘡の治療のための治療薬(例えば治療用タンパク質など)として使用されうる。
本発明の実施は、特に明記しない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を使用して行う。このような技術は、例えば以下のような文献に完全に明記されている。"Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989);"Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984);"Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987);"Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.);"Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates);"PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al, eds., 1994)。
本発明に用いられるプライマー、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは当分野で公知の標準的な技術によって生成されうる。
特に定義しない限り、本明細書中で用いた技術及び科学的な用語は、本発明が属する分野の通常の技術者によって共通して理解される意味と同じである。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N. Y. 1994), and March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N. Y. 1992)は、本出願において使用する多くの用語に対して一般的な指針を当業者に示す。
本出願を理解するために、以下の定義を適用し、必要な場合はいつでも、単数で使用した用語には複数形も含まれ、その逆もそうである。以下に示すいずれかの定義が出典明記によって本明細書中に援用されるいずれかの文献と矛盾する場合、以下の定義を調節してもよい。
本明細書中で用いる「狼瘡」又は「狼瘡状態」は、一般に、結合組織を攻撃する抗体を伴う自己免疫性疾患又は障害である。狼瘡の主な形態は、全身性のもの、SLE及び亜急性皮膚SLEを含む全身性エリテマトーデス(SLE)、並びに他のタイプの狼瘡(腎炎、腎外、脳炎、小児性、腎臓以外の、円板状、及び脱毛性を含む)。概して、上掲のD'Cruz et al.を参照。
「プライマー」は、核酸にハイブリダイズし、一般に遊離した3'-OH基を供給することにより、相補的なポリヌクレオチドの重合を促進する一本鎖ポリヌクレオチドである。
「単一ヌクレオチド多型」、又は「SNP」は、一集団内で異なる対立遺伝子又は代替ヌクレオチドが存在するRNA又はDNA分子(例えばポリヌクレオチド)内の一塩基の位置を指す。SNP位置(本明細書中ではSNP、SNP部位、SNP遺伝子座と交換可能に称される)は対立遺伝子の高度に保存された配列(例えば集団の1/100又は1/1000未満のメンバーで異なる配列)の通常前に、又は該配列の後にある。個体は、各々のSNP位置のある対立遺伝子についてホモ接合でも、ヘテロ接合でもよい。
「アミノ酸バリエーション」なる用語は、参照配列と比較したときのアミノ酸配列の変化(例えば、内部欠失又はN−ないしC−末端トランケーションなどの一又は複数のアミノ酸の挿入、置換又は欠失)を指す。
「バリエーション」なる用語は、ヌクレオチド変化又はアミノ酸変化を指す。
「連鎖不平衡領域SNP」又は「LD領域SNP」なる用語は、適切な核酸/ゲノムマーカー、例えば座標やSNPによって表される領域などの、DNAの特定の領域に存在するSNPを指す。一実施態様では、LD領域は、第一座標(例えば座標A)と第二座標(例えば座標B)によって表され、両方の座標は同じ染色体を指す。一実施態様では、LD領域は、第一SNP(例えばSNP A)と第二SNP(例えばSNP B)によって表される。ゆえに、一実施態様では、LD領域SNPは、第一座標から第二座標、又は第一SNPから第二SNPの範囲の核酸領域(例えばゲノム領域)に配置するSNPを指す。このようなLD領域およびLD領域SNPの例は、図1から17および表1から10に示される。
「増幅」は、基準核酸配列又はその相補鎖の一又は複数のコピーを製造する過程を意味する。増幅は、一次関数的、又は指数関数的(例えばPCR)であり得る。「コピー」は、鋳型配列に対して必ずしも完全に相補的又は同一な配列を意味するものではない。例えば、コピーは、例えばデオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的配列変化(鋳型に完全に相補的ではないがハイブリダイズすることができる配列を含むプライマーにより導入された配列変化など)及び/又は増幅中に起こる配列エラーを含みうる。
「アレル特異的プライマー」は、プライマーであるアレル特異的オリゴヌクレオチドを意味する。
「アレル特異的ヌクレオチド取り込みアッセイ」は、(a)プライマーがヌクレオチド変異の3'又は5'の領域で標的核酸にハイブリダイズし、(b)ポリメラーゼにより伸長されることにより、ヌクレオチド変異に相補的なヌクレオチドが伸長産物に取り込まれる、プライマー伸長アッセイを指す。
「アレル特異的プライマー伸長アッセイ」は、アレル特異的プライマーが標的核酸にハイブリダイズして伸長する、プライマー伸長アッセイを指す。
「アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ」は、(a)アレル特異的オリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイズし、(b)ハイブリダイゼーションが直接的又は間接的に検出される、アッセイを指す。
「分子ビーコンを用いたアッセイ」は、アレル特異的オリゴヌクレオチドの標的核酸へのハイブリダイゼーションが、遊離オリゴヌクレオチドから出される検出シグナルレベルよりも高い検出シグナルレベルを生じる、アッセイを指す。
「オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ」は、アレル特異的オリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドが互いに標的核酸上で隣接してハイブリダイズし、(直接又は介在性ヌクレオチドにより間接的に)共にライゲートし、ライゲーション産物が直接的又は間接的に検出されるアッセイを指す。
本明細書中で用いる、狼瘡を発症する「リスクにある」被検体は、検出可能な疾患ないしは疾患の症状を有していても有していなくても、そして本明細書中に記載の治療方法の前に検出可能な疾患ないしは疾患の症状を示していても示していなくてもよい。「リスクにある」とは被検体が一又は複数の危険因子を有することを示し、本明細書中に記載され、当分野で公知のように、その危険因子が狼瘡の発症と相関している測定可能なパラメーターである。これらの一又は複数の危険因子を有する被検体は、これらの一又は複数の危険因子のない被検体より、狼瘡を発症する可能性が高い。例えば、ある実施態様では、狼瘡を発症する「リスクにある」被検体は、図1から17および表1から10に示されるSNPの一又は複数を含む遺伝子シグネチャーを有する。他の実施態様では、狼瘡を発症する「リスクにある」被検体は、表6に示されるSNPの一又は複数を含む遺伝子シグネチャーを有する。
「診断」なる用語は、分子又は病的状態、疾患又は状態の同定又は分類を指すために用いられる。例えば、「診断」は特定のタイプの狼瘡状態、例えばSLEの同定を指してもよい。また、「診断」は、例えば組織/臓器の関与により(例えばループス腎炎)、分子の特徴により(例えば特定の遺伝子又は核酸領域内の遺伝子バリエーション(一又は複数)に特徴を有する患者サブ集団)、狼瘡の特定のサブタイプの分類を指してもよい。
「診断を補助する」なる用語は、狼瘡の症状や状態の特定のタイプの存在、程度又は他の性質に関する臨床上の決定を支援する方法を指すために用いられる。例えば、狼瘡の診断の補助方法には、個体からの生体試料における一又は複数のSNPの量を測定すること、又は有無を検出することが含まれうる。他の例では、狼瘡の診断の補助方法には、個体からの生体試料における一又は複数のSNPの量を測定すること、又は存在を検出することが含まれうる。
「有効量」とは、所望される治療的又は予防的結果を達成するのに必要な期間、必要な用量での有効量を意味する。個体に所望する反応を引き出すための治療薬剤の「治療的有効量」は、病状、年齢、性別、個体の体重、及び抗体の能力等の要因に応じて変わり得る。また、治療的有効量とは、治療薬剤の任意の毒性又は有害な影響を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。「予防的有効量」は、所望する予防的結果を達成するのに必要な期間、用量で有効な量を意味する。必ずではないが、典型的には、予防的用量は、疾病の前又は初期の段階に患者に使用されるために、予防的有効量は治療的有効量よりも少ない。
本明細書において用いる「患者サブ集団」及びその文法上の変形は、疾患が属する広範な疾患カテゴリーにおいて他の者から患者サブセットを区別する一又は複数の典型的な測定可能な及び/又は識別可能な特徴を有することに特徴がある患者サブセットを指す。このような特徴には、疾患サブカテゴリー(例えばSLE、ループス腎炎)、性別、生活習慣、病歴、関与する臓器/組織、治療歴などが含まれる。一実施態様では、患者サブ集団は、特定のヌクレオチド位置及び/又は領域における遺伝子バリエーション(例えばSNP)などの遺伝子シグネチャーに特徴を有する。
「組織又は細胞の試料」は、被検体又は患者の組織から採取された同種の細胞の集まりを意味する。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結された及び/又は保存されていた臓器や組織の試料又は生検又は吸引による固形組織;血液又はいずれかの血液成分;大脳脊髄液、羊水、腹水又は間質液などの体液;被検体の妊娠期又は発生期の任意の時期の細胞であってもよい。また、組織試料は原発性又は培養した細胞又は細胞株であってもよい。場合によっては、組織又は細胞の試料は罹患組織/臓器から得られる。組織試料は、防腐剤、抗凝血物質、バッファー、固定液、栄養分、抗生物質など天然の組織にはもともと混在していない化合物を含んでもよい。本明細書中で用いる「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「コントロール試料」、「コントロール細胞」又は「コントロール組織」は、本発明の方法又は組成物が同定するために用いられている疾患又は状態に罹患していないことがわかっているか、又は考えられている供給源から採取した試料、細胞又は組織を指す。一実施態様では、参照試料、参照細胞、参照組織、コントロール試料、コントロール細胞又はコントロール組織は、本発明の組成物又は方法によって疾患又は状態が同定される被検体又は患者と同じ身体の健康な部分から採取される。一実施態様では、参照試料、参照細胞、参照組織、コントロール試料、コントロール細胞又はコントロール組織は、本発明の組成物又は方法によって疾患又は状態が同定される被検体又は患者でない個体の身体の健康な部分から採取される。
「相関」又は「相関する」は、任意の方法で、第一の分析又はプロトコルの成績及び/又は結果を、第二の分析又はプロトコルの成績及び/又は結果と比較することを意味する。例えば、第二のプロトコルを行う際に第一の分析又はプロトコルの結果を用いてもよいし、及び/又は第一の分析又はプロトコルの結果を用いて、第二の分析又はプロトコルを行うかどうかを決定してもよい。遺伝子発現分析又はプロトコルの実施態様に関し、遺伝子発現分析又はプロトコルの結果を用いて、特定の治療投薬計画を実行するかどうかを決定してもよい。
本明細書中で用いられる「標識」なる言葉は、核酸プローブや抗体などの試薬に直接的又は間接的にコンジュゲートないしは融合され、コンジュゲートないしは融合した試薬の検出を容易にする化合物又は組成物を指す。標識自体が検出可能なもの(例えば放射性標識又は蛍光性標識)であってもよく、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物ないしは組成物の化学的変化を触媒するものであってもよい。
「医薬」は、疾患、障害および/または状態を治療するために活性な薬剤である。一実施態様では、疾患、障害および/または状態は、狼瘡又はその症状又は副作用である。
本発明に従って用いられる場合、特定の治療薬又は治療選択に対する「感受性の減少」なる用語は、薬剤の標準的な用量又は標準的な治療手順に対する応答の減少を意味し、この応答の減少は薬剤の用量や治療の強度を増やすことによって、(少なくとも部分的に)補われうるものである。
「患者応答」は、限定するものではないが以下のものを含む患者に利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価できる。(1)緩徐化及び完全な停止を含む、ある程度の疾患進行の阻害、(2)疾患出現及び/又は症状の数の減少、(3)病変サイズの減少、(4)近接する末梢器官及び/又は組織への疾患細胞浸潤の阻害(すなわち減少、緩徐化又は完全な停止)、(5)疾患の拡がりの阻害(すなわち減少、緩徐化又は完全な停止)、(6)必ずではないが疾患病変の退縮又は除去が生じ得る自己免疫応答の減少、(7)障害と関連する一又は複数の症状の、ある程度の軽減、(8)治療後の無症候期間の増加、及び/又は(9)治療後の特定の時点での死亡率の減少。
「アゴニスト」は最も広い意味で用いられ、PROなどのポリペプチドの生物学的活性を部分的又は完全に模倣する、もしくはポリペプチドをコード化する核酸の転写又は翻訳を部分的又は完全に増加するあらゆる分子が含まれる。例示的なアゴニスト分子には、これに限定されないが、アゴニスト抗体、ポリペプチド断片、オリゴペプチド、有機分子(小分子を含む)及びPRO関連ポリヌクレオチド、PROポリペプチド及びPRO−Fc融合物が含まれる。
「PRO又はPRO関連ポリヌクレオチドを標的とする治療薬」は、PRO又はPRO関連ポリヌクレオチドの発現及び/又は活性に影響する任意の薬剤を意味し、当業者に既知の治療薬並びに後に開発される治療薬を含む、ここで述べられる何れかのPROアゴニスト又はアンタゴニストを含むが、これに限定されるものではない。
「抗体」及び「免疫グロブリン」なる用語は、最も広義で相互に交換可能に使用され、モノクローナル抗体(例えば、全長又は無傷のモノクローナル抗体)、ポリクローナル抗体、一価抗体、多価抗体、多重特異性抗体(例えば、所望の生物活性を示す限り二重特異性抗体)が含まれ、さらにある種の抗体断片(ここに詳細に記載されるもの)も含まれ得る。抗体は、キメラ、ヒト、ヒト化及び/又は親和成熟したものであってよい。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、実質的にインタクトな形態の抗体を指し、以下に定義するような抗体断片は意味しない。この用語は、特にFc領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはその抗原結合領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab’、F(ab')2、及びFv断片;ダイアボディ(diabodies);直鎖状抗体;単鎖抗体分子;及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
「Fv」は、完全な抗原結合部位を含む最小抗体断片である。ある実施態様では、二本鎖Fv種は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。集合的に、Fvの6つのCDRが抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
「一本鎖Fv」又は「scFv」抗体断片は、抗体のVH及びVLドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。通常、scFvポリペプチドはVH及びVLドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはscFvが抗原結合に望まれる構造を形成するのを可能にする。scFvの概説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)のPluckthunを参照のこと。
「小分子」又は「有機小分子」は、本明細書において500ダルトン以下の分子量を有する有機分子と定義される。
「PRO結合有機分子」又は「PROに結合する有機分子」は、PROを標的とした診断薬及び/又は治療薬として有用な程度にPROと十分な親和性で結合可能な有機分子である。ある実施態様では、関連のない非PORタンパク質へのPRO結合有機分子の結合の程度は、PROへのPRO結合有機分子の結合の約10%より低く、その程度は例えば表面プラズモン共鳴アッセイにより測定される。ある実施態様では、PRO結合有機分子は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM又は≦0.1nMの解離定数(Kd)を有する。
本明細書で用いられる単語「標識」は、検出可能な化合物又は組成物を意味する。標識は、それ自体(例えば放射性同位元素標識又は蛍光標識)が検出可能であってもよく、酵素的な標識においては検出可能な生成物を生じる基質化合物又は組成物の触媒化学変化であってもよい。検出可能な標識としての機能を果たす放射性核種には、例えばI−131、I−123、I−125、Y−90、Re−188、Re−186、At−211、Cu−67、Bi−212及びPd−109が含まれる。
核酸、ポリペプチド又は抗体のような「単離された」生物学的分子は、少なくとも1つの自然環境の構成成分から同定及び分離、及び/又は回収されたものである。
本明細書中に記載される本発明の態様及び実施態様には態様及び実施態様「からなる」及び/又は「から基本的になる」ものが包含されることは理解されるであろう。
本明細書では狼瘡に関連するヌクレオチドバリエーションが提供される。これらのバリエーションは、狼瘡のバイオマーカーを提供し、及び/又は、狼瘡の発症、持続及び/又は進行させやすくする、及び/又は狼瘡の発症、持続及び/又は進行させる。したがって、本明細書において開示される発明は、例えば狼瘡の診断及び治療に関する方法及び組成物の様々な設定に有用である。
上記方法のいずれかによると、核酸は、ゲノムDNA;ゲノムDNAから転写されるRNA;又はRNAから生成されるcDNAであってもよい。核酸は、脊椎動物(例えば哺乳動物)に由来してもよい。核酸は、その供給源から直接得られる場合、又はそれがその供給源において見出される核酸のコピーである場合、特定の供給源に「由来する」という。
核酸は、核酸のコピー(例えば増幅により生じるコピー)を含む。例えば、変異を検出するための材料の所望の量を得るために、場合により増幅が望ましいことがある。例えば、PRO関連ポリヌクレオチド又はその一部は、核酸材料から増幅され得る。変異がアンプリコン内に存在するかどうか決定するために、アンプリコンを、後述するような変異検査法に供してもよい。
その分野で公知であるリガーゼ連鎖反応もまた、標的核酸配列を増幅するために用いることができる。Wu et al., Genomics 4:560-569 (1989)参照。さらにアレル特異的PCRとして公知の技術もまた、変異(例えば置換)を検出するために用いることができる。Ruano and Kidd (1989) Nucleic Acids Research 17:8392; McClay et al. (2002) Analytical Biochem. 301:200-206参照。この技術のある実施態様において、アレル特異的プライマーを用いることができ、そのプライマーの3’末端ヌクレオチドは標的核酸における特定の変異に相補的である(すなわち、特異的に塩基対合できる)。特定の変異がない場合、増幅産物は観察されない。Amplification Refractory Mutation System(ARMS)もまた、変異(例えば置換)を検出するために用いることができる。ARMSは、例えば、欧州特許出願公開0332435及びNewton et al., Nucleic Acids Research, 17:7, 1989において記載される。
標的核酸又は周囲のマーカー遺伝子に対する制限断片長多形性(RFLP)プローブを、変異(例えば挿入又は欠失)の検出に用いることができる。挿入及び欠失を、標的核酸のクローニング、配列決定及び増幅により検出することができる。一本鎖DNA高次構造多型(SSCP)分析もまた、アレルの塩基変化変異体の検出に用いることができる。Orita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766-2770, 1989及びGenomics, 5:874-879, 1989参照。
本発明は、SNPを含むポリヌクレオチド又はその断片を含む単離されたポリヌクレオチドの組成物を提供する。一実施態様では、ポリヌクレオチドはPRO関連のポリヌクレオチドである。
特に、本発明は、狼瘡を発症するリスクにある被検体を表すか、又は疾患又はその症状ないし状態を表す遺伝子プロファイル又はシグネチャーとして用いられうるSNPの固有の群及び/又は組合せを含む組成物を提供する。本明細書において開示される多型は、狼瘡を発症するリスクを評価するためのバイオマーカとしてだけでなく、診断試薬の設定のための標的としても有用である。ある実施態様では、SNPは遺伝子と関係していない。他の実施態様では、SNPは遺伝子と関連しており、遺伝子間又は遺伝子内領域に位置し得、より具体的にはコード領域又は非コード領域に位置しうる。本発明のSNPと関連する遺伝子は未知の遺伝子と関連していてもよいし、ITGAMやBLKなどの公知の遺伝子と関連していてもよい。
本明細書中で同定されるSNPにより、本発明の一又は複数のSNPを含む異なる遺伝子シグネチャーを表す狼瘡患者サブ集団の診断及び標的治療を含む、遺伝学的に同定された狼瘡患者の診断及び治療に用いるための、治療薬の開発のための標的が提供される。例えば、一実施態様では、本明細書において同定された遺伝子バリエーションを含む遺伝子、及びこれら遺伝子に関連する核酸(例えばDNA又はRNA)、及びこれら遺伝子にコードされるタンパク質は、治療薬(例えば小分子化合物、抗体、アンチセンス/RNAi薬剤など)の開発のための標的として、又は直接狼瘡の治療のための治療薬(例えば治療用タンパク質など)として使用されうる。
一態様では、特有の遺伝子シグネチャーは、図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPから選択される一又は複数のSNP、2以上のSNP、3以上のSNP、4以上のSNP、5以上のSNP、6以上のSNP、7以上のSNP、8以上のSNP、9以上のSNP、10以上のSNP、11以上のSNP、12以上のSNP、13以上のSNP、14以上のSNP、15以上のSNP、16以上のSNP、17以上のSNP、18以上のSNP、19以上のSNP、20以上のSNPを含む。一態様では、遺伝子シグネチャーのSNPは表6から選択される。他の態様では、SNPは、rs9888739、rs13277113、rs7574865、rs2269368、rs6889239、rs2391592およびrs21177770からなる群から選択される。他の態様では、SNPは、rs2187668、rs1O488631、rs7574865、rs9888739、rs13277113、rs2431697、rs6568431、rs10489265、rs2476601、rs2269368、rs1801274、rs4963128、rs5754217、rs6445975、rs3129860、rs10516487、rs6889239、rs2391592およびrs2177770からなる群から選択される。
本発明の一実施態様では、Bリンパ球チロシンキナーゼ(BLK)及びC8orf13(染色体8p23.1)の転写開始部位の上流の領域にある遺伝子バリエーションは、米国及びスウェーデンの症例/コントロール系列において疾患リスクと相関しており(rs13277113、OR=1.39、メタP=1×10−10)、B細胞株における変化したmRNAレベルとも相関している。他の実施態様では、インテグリンαM(ITGAM)及びインテグリンαX(ITGAX)領域(染色体16p11.2)内のバリエーションは、組み合わせた試料においてSLEと相関している(rs11574637、OR=1.33、メタP=3×10−11)。SLEでの包括的な全ゲノム相関スキャンでは、本発明者等は、複製により2つの新規の遺伝子座を同定し、確認した。その遺伝子座は、a) BLKの発現減少とC8orf13の発現増加と相関するプロモーター領域対立遺伝子と、b) ITGAMの2つの共通する非同義の対立遺伝子と強い連鎖不平衡にあるITGAM/ITGAX領域内のSNP(又はその変異体)である。
一実施態様では、本明細書において提供される単離されたポリヌクレオチドは、例えば、放射性同位体、蛍光剤又は色素生産性薬剤により検出可能に標識される。他の実施態様では、単離されたポリヌクレオチドはプライマーである。他の実施態様では、単離されたポリヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド、例えば対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドである。他の実施態様では、オリゴヌクレオチドは、例えば、7〜60ヌクレオチド長、9〜45ヌクレオチド長、15〜30ヌクレオチド長、又は18〜25ヌクレオチド長であってもよい。他の実施態様では、オリゴヌクレオチドは、例えば、PNA、モルフォリノ-ホスホラミデート、LNA、又は2'-アルコキシアルコキシであってもよい。本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば遺伝子バリエーションの検出のためのハイブリダイゼーションプローブとして有用である。
例えばオリゴヌクレオチドの長さおよび塩基組成に基づく慣例的な方法を用いて、当業者は、(a)対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドが野生型PRO関連ポリヌクレオチドと比較して遺伝子バリエーションを含むPRO関連ポリヌクレオチドに選択的に結合し、(b)コントロールオリゴヌクレオチドが遺伝子バリエーションを含むPRO関連ポリヌクレオチドと比較して野生型PRO関連ポリヌクレオチドに選択的に結合する、適切なハイブリダイゼーション条件に想到することができる。例示的な条件には、高いストリンジェンシーの条件、例えば55℃で5×標準生理食塩リン酸塩EDTA(SSPE)および0.5%NaDodSO4(SDS)でハイブリダイゼーションした後、55℃又は室温で2×SSPEおよび0.1%SDSにて洗浄するハイブリダイゼーション条件が含まれる。他の実施態様では、野生型PROと比較して、アミノ酸バリエーションを含むPROに選択的に結合する結合剤が提供される。一実施態様では、アミノ酸バリエーションは、図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNP(例えばこれらの図又は表のいずれかの任意の特定のSNPを含む)に対応するヌクレオチド位置での遺伝子バリエーションの任意の結果である。他の実施態様では、結合剤は抗体である。
また、本発明は本発明の方法を実施する際に使用するために好適な多様な組成物を提供する。一実施態様では、本発明は、図1から17及び表1から10に開示される一又は複数の遺伝子バリエーションを検出するために有用な少なくとも一の核酸分子を含む。このような核酸分子は、例えば、狼瘡の検出、アッセイ及び治療のための本発明の方法において用いられうる。いくつかの実施態様では、核酸分子は本明細書中に記載のような固形基質に接着される。
他の実施態様では、本発明は、本発明の方法に用いられうるアレイを提供する。一実施態様では、本発明のアレイは、一又は複数の遺伝子バリエーションを検出するために有用な個々の又は集合の核酸分子を含む。例えば、本発明のアレイは、一連の別々に配置された個々の対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチド、又は対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドの群を含んでもよい。ガラススライドなどの固形基質へ核酸を接着させる技術のいくつかは当分野で周知である。一方法は、アミン基、アミン基の誘導体又は正に電化した他の基などの固形基質に接着することができる反応性部分を包含する修飾した塩基又は類似体を、合成された核酸分子に組み込むことである。次いで、合成された生成物をアルデヒドや他の反応基にてコードしたガラススライドなどの固形基質と接触させる。アルデヒド又は他の反応基は、増幅された生成物上の反応性部分と共有的な結合を形成し、それによりガラススライドに共有結合的に接着されるであろう。また、アミノプロピルシリコン表面化学などの他の方法も当分野で公知である。
狼瘡治療薬は、ボーラス静脈内投与、又はある期間の連続注入、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液内、くも膜下腔内、経口、局所又は吸入の経路などの既知の方法で投与される。場合によって、多様な市販のデバイスを用いてミニポンプ注入により投与されてもよい。
狼瘡治療薬がインビボ投与される場合、通常の用量は、投与経路に応じて、およそ10ng/kgから100mg/kg哺乳動物体重又は1日につきそれ以上、好ましくはおよそ1μg/kg/日から10mg/kg/日であってもよい。特定の用量および運搬の方法に関する手引きは以下の文献に示される。例として、米国特許第4657760号、同第5206344号、又は同第5225212号を参照のこと。異なる製剤が異なる処置化合物及び異なる疾患のために効果的であること、及び一つの器官または組織を標的とする投与は例えば他の器官または組織への投与と異なる方法で運搬する必要があることは予測されることである。
また、本発明は、生体試料から得られるPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドにおいてバリエーションを検出することによる狼瘡の存在の検出方法を提供する。一実施態様では、生体試料は、狼瘡を有することが疑われる哺乳動物から得られる。
また、本発明は、遺伝子バリエーションが生体試料から得られたPRO関連ポリヌクレオチド内に存在するか否かを決定することによる生体試料の遺伝子型の決定方法を提供する。一実施態様では、遺伝子バリエーションは図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPの位置に対応するヌクレオチド位置にある。前記のある実施態様では、遺伝子バリエーションは図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。他の実施態様では、PRO関連のポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列(例えば、図1から17及び表1から10に示すような)によってコードされるPROをコードする。一実施態様では、遺伝子バリエーションは、遺伝子(またはその制御領域)をコードするゲノムDNAであって、このとき該遺伝子(またはその制御領域)は図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。一実施態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。他の実施態様では、生体試料は、バリエーションを含むPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドを含むことが知られているか又はそうであることが予測される。他の実施態様では、生体試料は、細胞株、例えば一次又は不死化した細胞株である。前記のある実施態様では、遺伝子タイピングは疾患を分類するか又は疾患をサブ分類するための基準を示す。
また、本発明は、PROに関連する核酸における遺伝子バリエーションの有無の検出方法であって、(a) 対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドの核酸へのハイブリダイゼーションに適切な条件下で、核酸を、遺伝子バリエーションに特異的である対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドに接触させ、そして、(b) 対立遺伝子特異的なハイブリダイゼーションの有無を検出することを含む方法を提供する。一実施態様では、遺伝子バリエーションは、図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPの位値に対応するヌクレオチド位置にある。前記のある実施態様では、遺伝子バリエーションは図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、PRO関連のポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列(例えば図1から17及び表1から10に示すような)によってコードされるPROをコードする。一実施態様では、遺伝子バリエーションは、遺伝子(またはその制御領域)をコードするゲノムDNAにあり、このとき該遺伝子(またはその制御領域)は図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。一実施態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。他の実施態様では、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドは対立遺伝子六位的なプライマーである。
一実施態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。一実施態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。
本発明の検出方法の一実施態様では、検出には、プライマー伸展アッセイ;対立遺伝子特異的なプライマー伸長アッセイ;対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ;対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5'ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコンを用いたアッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる。
当業者に明らかなように、本発明の任意の方法では、バリエーションの存在の検出が疾患の特徴(例えば疾患の存在又はサブタイプ)を確実に示すのに対して、バリエーションの非検出は、疾患の相互の特徴を示すことによって参考にもなるであろう。
いくつかの実施態様では、遺伝子バリエーションは本発明のSNPの位置に対応するヌクレオチド位置にある。前記のある実施態様では、遺伝子バリエーションは図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、PRO関連のポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列(例えば、図1から17及び表1から10に示すような)によってコードされるPROをコードする。一実施態様では、遺伝子バリエーションは、遺伝子(またはその制御領域)をコードするゲノムDNAであって、このとき該遺伝子(またはその制御領域)は図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。一実施態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。
一実施態様では、有効量のPROのアンタゴニスト又はアゴニストを被検体に投与することを含む、狼瘡の治療方法が提供される。一実施態様では、被検体は、PRO又はPRO関連のポリヌクレオチドにおけるバリエーションを表す。一実施態様では、バリエーションは遺伝子バリエーションである。一実施態様では、遺伝子バリエーションは、図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPの位値に対応するヌクレオチド位置にある。前記のある実施態様では、遺伝子バリエーションは図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、PRO関連のポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列(例えば、図1から17及び表1から10に示すような)によってコードされるPROをコードする。一実施態様では、遺伝子バリエーションは遺伝子(又はその制御領域)をコードするゲノムDNA内にあり、このとき該遺伝子(又はその制御領域)は図1から17及び表1から10に示すいずれかのSNPを含む。一実施態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。一実施態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。
また、本発明は、狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図1から17及び表1から10に挙げる単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを有する被検体の状態を治療するために有効であることがわかっている治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。一実施態様では、バリエーションは図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、バリエーションは、連鎖不平衡領域内の配列(例えば図1から17及び表1から10に示すような)によってコードされるPROをコードするPRO関連のポリヌクレオチド内のSNPである。一実施態様では、遺伝子バリエーションは、遺伝子(またはその制御領域)をコードするゲノムDNAにあり、このとき該遺伝子(またはその制御領域)は図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPを含む。一実施態様では、SNPは遺伝子の非コード領域にある。一実施態様では、SNPは遺伝子のコード領域にある。
また、本発明は、遺伝子バリエーションが図1から17及び表1から10に挙げる単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてB細胞レセプターを介するシグナル伝達を調整する方法であって、B細胞レセプターを介するシグナル伝達を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、遺伝子バリエーションが図1から17及び表1から10に挙げる単一ヌクレオチド多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてTHI7細胞の分化を調整する方法であって、THI7細胞の分化を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。
本発明の一実施態様では、キットが提供される。一実施態様では、キットには本明細書中に記載のいずれかのポリヌクレオチドが場合によって酵素とともに具備される。一実施態様では、酵素は、ヌクレアーゼ、リガーゼ及びポリメラーゼから選択される少なくとも一の酵素である。
一実施態様では、本発明は、本発明の組成物と、被検体のゲノムが本明細書に開示される遺伝子バリエーションを含むか否かを決定することによって狼瘡を検出するための該組成物の使用についての指示書とを具備するキットを提供する。一実施態様では、本発明の組成物は、少なくとも1、2、3、4又は5のPRO関連ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズすることができる複数のポリヌクレオチド、図1から17及び表1から10のいずれかに示すSNPの位値に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを含む各PRO関連ポリヌクレオチド、又は該PRO関連ポリヌクレオチドの相補鎖を含む。一実施態様では、本発明の組成物は、PROの少なくとも一部をコードするポリヌクレオチドを含む。一実施態様では、本発明の組成物は、PRO関連のポリヌクレオチドの少なくとも一部に結合して、重合(例えば増幅)に影響することができる核酸プライマーを含む。一実施態様では、本発明の組成物は、PRO関連のポリヌクレオチド(又はその相補鎖)(又は対応する遺伝子産物)を特異的に検出する結合剤(例えばプライマー、プローブ)を含む。一実施態様では、本発明の組成物は、PROの少なくとも一部に特異的に結合する結合剤を含む。一実施態様では、本発明は、治療薬を、本明細書に開示されるPRO関連のポリヌクレオチドにバリエーションを有する狼瘡患者を治療するための該薬剤の使用についての指示書と組み合わせて含む、製造品を提供する。
本発明のキットは多くの実施態様を有する。典型的な実施態様は、容器と、該容器上のラベルと、該容器内に収容される組成物を具備するキットであり、この場合の組成物はPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドについての検出薬剤を含み、該容器上のラベルは、該組成物を用いて少なくとも一種類の哺乳動物細胞においてPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドの存在を評価することができることと、少なくとも一種類の哺乳動物細胞においてPRO又はPRO関連のポリヌクレオチドの存在を評価するための検出薬剤の使用についての指示書を示すものである。さらに、キットは、組織試料を調整して組織試料の同一片に抗体およびプローブを適用するための一組の指示書と材料を具備しうる。例えば、キットは、容器と、該容器上のラベルと、該容器内に収容される組成物を具備してもよく、この場合の組成物はストリンジェントな条件下でPRO関連のポリヌクレオチドの相補鎖にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含み、該容器上のラベルは、該組成物を用いて少なくとも一種類の哺乳動物細胞においてPRO関連のポリヌクレオチドの存在を評価することができることと、少なくとも一種類の哺乳動物細胞においてPRO関連のRNA又はDNAの存在を評価するためのポリヌクレオチドの使用についての指示書を示すものである。
キットの他の任意の成分には、一ないし複数のバッファ(例えばブロックバッファ、洗浄バッファ、基質バッファなど)、酵素標識によって化学的に変化する基質などの他の試薬(例えば色素原)、エピトープ探索溶液、コントロール試料(ポジティブコントロールおよび/またはネガティブコントロール)、コントロールスライド(一ないし複数)などがある。
また、本発明には、狼瘡治療薬、又はその薬学的に許容可能な組成物の販売方法であって、標的とする相手に対し、採取した試料が本明細書に開示される遺伝子バリエーションの存在を示す狼瘡を有する患者又は患者の集団の治療に、本薬剤又は本薬剤の薬学的組成物の使用を促す、指示する、及び/又は明確に述べることを含む方法が包含される。
宣伝は、通常、スポンサーが特定されてメッセージが制御される非個人的媒体を通した有料の通信である。本発明の目的のために行われる販売には、公報、広告、製品の提供、後援、引受業務、及び販売促進が含まれる。この用語はまた、多くの対象者に訴えて、本発明の購入、後援、又は承認の好ましいパターンに向かって、説得、通知、促進、動機付け又はそれ以外の方法で行動させるようにつくられた、いずれかの活字媒体に登場するスポンサーによる情報の公示を含む。
本発明の診断方法の販売はいずれの手段で行ってもよい。これらのメッセージを伝えるために使用される販売媒体の例には、テレビ、ラジオ、映画、雑誌、新聞、インターネット及び看板が含まれ、電波媒体に登場するメッセージであるコマーシャルも含まれる。
使用される販売の種類は、多くの要因、例えば、病院、保険会社、診療所、医師、看護師、及び患者等の標的とする相手の性質、並びに経費検討、及び医薬と診断の販売を規定する関連の法律及び規則に応じて決定される。サービスのやりとり、及び/又はユーザーの人口統計及び所在地のようなその他のデータによって規定されるユーザーの特徴に基づいて、販売を個別化又はカスタマイズしてもよい。
この実施例は、1311のSLE症例および3340のコントロールを含む多くの試料においてSLEについての全ゲノムスキャンを実行するために用いた材料と方法を記述する。ヒトゲノムの約85%にわたって共通のバリエーションをキャプチャした500000の変異に対して、24を遺伝子タイピングし、SLEとの相関について試験した。
SLE症例試料は以下の集団から遺伝子タイピングを行った。a) NIH/NIAMSが資金供給した管理機関である自己免疫性バイオマーカー協力ネットワーク(ABCoN:Autoimmune Biomarkers Collaborative Network)25から338被検体、b) 複数自己免疫性疾患遺伝子共同体(MADGC:Multiple Autoimmune Disease Genetics Consortium)26から141被検体、c) カリフォルニアサンフランシスコ大学(UCSF)狼瘡遺伝子プロジェクト10, 27から613被検体、及びd) ピッツバーグメディカルセンター大学(UPMC)28から335被検体とファインスタインメディカルリサーチ研究所で集められた8試料。すべてのSLE症例は自称白人であった。SLEの診断(米国リウマチ学会(ACR)規定の判定基準29の4以上の達成)は、医療記録検査(94%)又は治療するリウマチ専門医(6%)による文書による判定基準よってすべての症例で確認された。臨床データを検討し、各々の機関で表にした。図4は、SLEの各11のACR分類判定基準のための計数およびパーセンテージを示す29。
合計3583のコントロール試料を相関分析で試験した。このプロジェクトの一部として、自称の民族性、性別および年齢に基づいて、1861のコントロール試料を選別し、次いでニューヨーク癌プロジェクト(NYCP)収集30から遺伝子タイピングを行った。加えて、1722の自称の白色人種コントロール試料からの遺伝子型データは、公的に利用できるiControlDBデータベース<www.illumina.com/pages.ilmn?ID=231>から入手した。
複製のために、793人のスウェーデンのSLE患者(このすべての患者はACRによって定められるSLEの分類判定基準のうちの4以上を満たした)および857の健康なスウェーデンのコントロール個体の独立した集団からのDNA試料を遺伝子タイピングした。患者は、ルンド、ウプサラ、カロリンスカ(Solna)およびウーメオ大学病院7のリウマチ専門病棟にいた。すべての共同している機関の施設内倫理委員会がこれらの試験を承認し、すべての参加者はインフォームドコンセントを受けた。
NYCPからのコントロール試料(N=1861)は、ファインスタイン研究所のIllumina HumanHap550遺伝子タイピングビーズチップ31にて遺伝子タイピングされた。1465の試料(464症例、1001コントロール)はHumanHap550v1チップにて遺伝子タイピングされ、1875の試料(1015症例、860コントロール)はHumanHap550v3チップにて遺伝子タイピングされた。これら1452のコントロール試料の遺伝子型データは、iControlDBに提出され、公開前に公的に利用できるようになった。HumanHap550ビーズチップを用いて遺伝子タイピングされた1722の白色人種の試料の更なる、独立した一群は、iControlDB<www.illumina.com/pages.ilmn?ID=231>の試験66および67から入手した。症例試料は、一連のフェーズでファインスタイン研究所で遺伝子タイピングされた。系列1はABCoNおよびMADGCからの479症例からなり、系列2はUCSFからの613症例を含み、系列3はUPMCおよびファインスタイン研究所からの387症例を含む。両方のHumanHap550バージョンに存在する545080の単一ヌクレオチド多型性(SNP)は分析を進めた。チップに対して80%未満の平均コールレートを有する症例およびコントロール試料は再度遺伝子タイピングされた。
スウェーデンの複製集団では、Perkin-Elmerの試薬とUppsala <www.genotyping.se>のSNPテクノロジープラットフォームでの蛍光偏光検出による均質な単一塩基プライマー伸展アッセイを用いて、SNP rs11574637およびrs13277113が遺伝子タイピングされた32。試料の遺伝子型コールレートは96%であり、再現性は4.6%の遺伝子型の二重アッセイによると100%であった。20人の三世代CEPH家系はこの試験試料と並行して遺伝子タイピングされ、いずれのSNPに関してもメンデル遺伝からの偏差は観察されなかった。
95%以下平均コールレートを有する(N=42)か又は個々の報告された性別が観察された性別と一致しない試料(N=21)を分析から除いた。ゲノム全体の状態による識別(IBS)を各々の試料について推定し、曖昧な相関については試料を調べた。重複していると推定される組合せ又は1世代−3世代の血縁関係(1st-3rd degree relatives)から1試料を除いた(Pi_hat>0.10及びZ1≧0.15、N=161)。3つのこれら組合せは症例とコントロールとを含んでいたので、コントロールを除いた。コントロール中HWE P≦1×10−6(N=2819)又は1%未満の症例の頻度(N=21644)を有するSNPを分析から除いた。5%より大きい欠測率(missingness)を有するSNP(N=6074)は除いた。SNPは、症例とコントロールとの間の欠測率における有意差について試験された。P≦1×10−5を有するSNP(N=7646)を取り除いた。また、SNPは、例えばABCoN試料と他のすべての症例との間のバッチ効果についても試験した。P<1×10−9を有するSNP(N=13)を除いた。
集団の外れ値をEIGENSTRAT33を用いて検出した。上位10のいずれかの主成分に従って平均から6の標準偏差を超える試料を分析から除いた(N=141)。3340の残りのコントロール試料からのデータを、各々のSLE症例系列に比例してランダムに割り当てたところ、2.5以下のコントロール:症例比率となった(表1)。
系列1は411の症例および1047のコントロールからなり、系列2は595の症例および1516のコントロールを含み、系列3は305の症例および777のコントロールを含んだ。全体的に見て、93%の症例は女性であり、62%のコントロールは女性であった。男性と女性との間で、対立遺伝子頻度の有意な違いは認められなかった。
少なくとも一系列において2%より大きい欠測データであり、その欠測データが症例とコントロールとの間で不均一である(欠測差異、P<1×10−3)SNPを除いた(N=3323)。X染色体の偽常染色体領域内のSNPは有意な相関を示さず(N=13)、更なる分析に用いなかった。試料およびマーカーフィルタリングは、ソフトウエアプログラムPLINK34内の分析的モジュールを用いて実施された。各々の系列について、合計502033のSNPを以降の分析に進めた。
SLE罹患率に対するすべてのSNPの相関は、2×2分割表を用いて算出した。次いで、各試料系列についてゲノムコントロールインフレーション因子(λgc)を算出した。ゲノムコントロールインフレーション因子は、大部分の分布が帰無仮説(λgc=1.0)に一致するか否かを反映するカイ二乗中央値に基づく測定基準である。λgc値>1は、体系的な技術上の不自然な結果又は集団層別化の存在による平均カイ二乗相関統計値の上昇を示す。技術上の不自然な結果を最小限にするために質の低いデータを除いた後、各系列についてインフレーションの証拠を示した。系列1、2および3についてそれぞれ1.14、1.18および1.11。集団層別化の存在を修正するために、各系列の主成分は、EIGENSTRATにおいてSNPのサブセットを用いて算出した。SNPは第6染色体(24−36Mb)、第8染色体(8−12Mb)、第11染色体(42−58Mb)、及び第17染色体(40−43Mb)上の構造的な変化のために異常なLDパターンの領域にあるので、症例MAF<2%(5011)、コントロールHWE P≦1×10−4(1792)又は欠測データ>1%(50414)のSNPを除去した。残りの440202のSNPを用いて主成分を算出した。各々の系列において、初めの4つの主成分を用いて、すべての502033のSNPのための相関統計値を調節した。集団層別化の調節の後、各々の系列のλgcは1.0に近づいた(表1を参照)。各々の系列の修正相関統計値は、λgcを組み込んでいるZ値の加重結合と組み合わせた(図12)。上位50の遺伝子座を図5に示す。さらに、各系列のQCフィルターを通過させたすべてのSNPの統計値と組み合わせた相関統計値を表にまとめた(示していない)。
最も相関する変異についての3つの症例−コントロール研究間の不均一性を試験するために、PLINKに組み入れられるBreslow−Day試験を各々3つの領域において最も相関が良いSNP:HLA DRB、STAT4、IRF5、BLKおよびITGAM/ITGAXについて行った。有意な不均一性は検出されなかった(それぞれP>0.2)。
Mantel-Haenszel不均一性試験とStata 9.2 (www.stata.com/)に組み入れた結合オッズ比を用いて、個々のSNPとサブ表現型との相関を結合データセットのために算出した(図9)。ACR判定基準は相関していることがわかっており、α=0.05/11=0.0045の単純ボンフェローニ補正が非常に保存されているようであるので、算出したP値は多重試験で調節しなかった。
公的に利用できるデータセット(GENEVARプロジェクト、www.sanger.ac.uk/humgen/genevar/)からの210の関係のない、健康なHapMap個体からのエプスタインバーウイルス形質転換B細胞株の遺伝子発現測定値を、SLEと有意に相関しているバリエーションに対する相関性について調べた36。具体的には、北欧及び西欧起源の米国住民(CEU)60、ヨルバ族(YRI)60、北京の中国漢民族(CHB)45、及び東京の日本人(JPT)45からの、BLK(GI_33469981−S)、C8orf13 (GI_32698772−S)、ITGAM(GI_6006013−S)、ITGAX (GI_34452172−S)、ACTB (βアクチン、GI_5016088−S)、及びGAPDH (GI_7669491−S)のプローブからの4測定値の平均蛍光強度を調べた。BLK、C8orf13、GAPDHおよびACTBの発現データはrs13277113遺伝子型(HapMap (www.hapmap.org)から入手)によって階層化され、差次的発現の有意性は、等しい分散量を呈する両側t検定によって測定された。同様に、ITGAM、ITGAX、GAPDHおよびACTBの発現データは、rs11574637での遺伝子型によって階層化され、t検定を用いて有意性について試験された。GENEVARプロジェクトによって示されるように、HapMap集団に対してログスケールで正規化した発現データは、平均蛍光強度と類似の結果となった。
400のEBV−形質転換B細胞の独立した一群におけるシス遺伝子バリエーションに対するBLKおよびC8orf13発現の相関は、近年公開された試験(www.sph.umich.edu/csg/liang/asthma/ )の調査とデータ検索によって入手した37。具体的には、Dixon et al.によって記載されるように、BLK(プローブ206255_at)およびC8orf13(プローブ226614_s_at)の発現レベルに対するrs13277113(rs4840568)のプロキシの相関を測定した37。
全ゲノム相関分析
イルミナ(Illumina)チップ上の合計502033の多型SNPは品質管理フィルター(quality control filter)を通過し、3つの症例−コントロール系列を用いた段階的な様式でSLEに対する相関について試験された(表1)。結合相関統計値は、EIGENSTRAT修正カイ二乗検定統計値から変換したZスコアを加算して算出され、系列サイズについて加重され、各々の系列の残留λgcで調節した(方法を参照)。
ヌル分布のP値と比較したときの観察されたメタ分析P値の比較を図1に示す。分布の後部でヌル分布からの有意な偏差が観察され(図1A中の黒菱形)、これは陽性の相関があることを示唆する。3つの認められたリスク遺伝子座についてSLEとの強い相関が見られた。HLA クラスII領域では、rs2187668はDRB1*0301対立遺伝子38のほぼ完全な予測因子であり、組合せ分析において最も強くSLEと相関した変異であった(P=3×10−21)。更なる157のHLA領域SNP(これらの多くはDRBl*0301対立遺伝子と相関している)は5×10−7未満の観察P値を有していた(図1B)。インターフェロン調節因子5(IRF5)の十分に確認されたリスクハプロタイプに連鎖した変異と強い相関が観察された(例えば、rs10488631、P=2×10−11)7-9。加えて、STAT4との相関も観察された(rs7574865、P=9×10−14)。SLEおよび関節リウマチとのSTAT4相関が近年報告された10。ここでのSLEデータセットは従来の報告のものと重複しており10、先の分析に含まれなかった更なる341の症例と2905のコントロールを含む。さらに、ここで報告される上位のSTAT4 SNPのP値は、集団層別化に対して修正された。
カイ予測対観察分析からHLA、IRF5及びSTAT4のバリエーションを除いた後、ヌル分布からのP値の偏差は除去できなかったことから(図1A、丸)、更なるSLE遺伝子座の存在が示唆される。図1Bに示すように、Bリンパ系チロシンキナーゼ(BLK)遺伝子の近く、そしてインテグリンαM(ITGAM)およびインテグリンαX(ITGAX)遺伝子を含む領域にある複数のSNPは、組合せ分析においてSLEと非常に相関していた。これらの遺伝子又は領域はいずれも、SLE罹患率に事前に関係していなかった。
第8染色体の短腕(8p23.1)上のいくつかの変異はSLEと相関した(図2、表2、図8)。rs13277113の「A」対立遺伝子は、コントロールと比べて米国SLE症例において非常に多かった(P=8×10−8、組合せOR=1.39、95%C.I.=1.26−1.54)。この初めの観察を確認するために、スウェーデンからの793のSLE症例と857の一致コントロールの独立集団をrs13277113についてタイピングし、SLEに対する少数の「A」対立遺伝子の信憑性のある相関も観察された(P=3.6×10−4、OR=1.33、95%C.I.=1.13−1.55;表2)。米国及びスウェーデンの試料を用いたrs13277113のメタ分析ではP=1.4×10−10が示され、これは相関P<5×10−8の正確な全ゲノム有意閾値を上回るものである39。
rs13277113は、反対方向で転写される2つの遺伝子、B細胞レセプターの下流のシグナルを伝達するsrcファミリーチロシンキナーゼであるBLKと、未知の機能の普遍的に発現される遺伝子であるC8orf13との間にマップされる(図2)。rs13277113を有する連鎖不平衡(LD)にあるBLK又はC8orf13のコード領域変異は知られていない。
共通の遺伝子バリエーションは、シス遺伝子発現のレベルと相関することが示されている8, 36, 37, 40。関連のプロモーターSNPがBLKおよび/またはC8orf13のmRNA発現に影響するか否かを決定するために、210の関係のないHapMap試料からのエプスタイン-バーウイルス形質転換Bリンパ球細胞株から生成される遺伝子発現データセットを対象とした36。rs13277113の「A」対立遺伝子はBLKのmRNA発現のレベル低減と著しく相関した(図2B)。A対立遺伝子のホモ接合体は、G対立遺伝子のホモ接合体より50%以下の低減した発現を示し、A/Gヘテロ接合体は中間のレベルであった。興味深いことに、C8orf13遺伝子の発現もリスクハプロタイプと相関していたが、逆方向であった。rs13277113のA対立遺伝子は形質転換細胞株のC8orf13の発現の上昇と相関していたのに対して、G対立遺伝子は発現の低減と有意に相関していた(図2C)。また、A/Gヘテロ接合体は中間の発現レベルを示した。多くのコントロールmRNA(例えばβアクチン、GAPDH)の発現は、rs13277113の遺伝子型に応じて細胞株において変化しておらず(図6)、すべてのHapMap集団においてBLK発現の一致した対立遺伝的な差異が観察された(図7)。これらの結果は、400のHapMapでない形質転換B細胞株における全ゲノムSNPと遺伝子発現の独立したデータセットを分析することによって確認された37。このデータセットでは、rs13277113(rs4840568、r2=0.77)に相関したマーカーは、BLKの発現減少(P=8.9×10−27、プローブ206255_at)とC8orf13の発現増加(P=4.6×10−35、プローブ226614_s_at)の両方と相関した。
IRF1、PPARGおよびインターフェロン刺激応答成分のモチーフを含む、複数の保存された転写因子結合部位はBLKおよびC8orf13の5'領域に位置する。しかしながら、rs13277113及び相関した変異(r2>0.5)はいずれも公知の転写因子結合部位や公知の機能的な核酸モチーフを変更しなかった。発明者等は、rs13277113又はrs13277113と強く相関したバリエーションがBLK及びC8orf13のmRNA発現のレベルを変更すると結論づけた。
また、第16染色体上のインテグリンα鎖遺伝子のクラスター内の変異はSLEと有意に相関していた(図3、表2)。3つのSLE系列全体にわたって、rs11574637の「C」対立遺伝子の再現可能な相関が観察された(P=5×10−7、OR=1.30、95%C.I.=1.17−1.45)。重要なことに、rs11574637の「C」対立遺伝子はスウェーデンの複製系列において同様に強く濃縮されており(P=4×10−7、OR=1.59、95%C.I.=1.33−1.91;表2)、メタ分析は組合せP=3×10−11を示した。発明者等は、rs11574637に連鎖したバリエーションが確認されたSLEリスク対立遺伝子を示すこと、そして、ITGAM/ITGAX遺伝子座がSLE病因に寄与することを結論づけた。
rs11574637は、ITGAM及びITGAXの5'部位を含むいくつかの遺伝子をコードする150kb以下をカバーする相関したSNPの大きな塊の一部である(図3A)。ITGAM及びITGAXはEBV形質転換B細胞内で検出可能なレベルで発現されるが、rs11574637はいずれかの遺伝子のmRNA発現レベルと有意に相関していなかった(データは示さない)。潜在的な興味として、SNP rs11574637はITGAMの2つの非同義性変異と相関している。コントロール群では、Pro1146Ser変異(rs1143678、P=2.5×10−5)は、疾患関連のrs11574637変異に、0.85のr2で相関した。rs1143678の「C」対立遺伝子と1146Ser対立遺伝子は、18.2%のコントロール染色体にてハプロタイプを形成し、「C」対立遺伝子は、1146Ser対立遺伝子を欠いている異なる2%のハプロタイプも存在している。二つ目の非同義性対立遺伝子(rs1143683、Ala858Val)は現在の試験では直接遺伝子タイピングされなかったが、Pro1146Serと高い相関がある(HapMap CEUではr2=0.85)。ITGAM非同義性変異又は更なる対立遺伝子(一又は複数)がITGAM/ITGAX領域内の相関の基礎となっているか否かを決定するためには更なる試験が必要であろう。
最後に、組合せ症例系列1−3を用いて(図9、方法の項を参照)、上位2つのSNP、つまりrs11574637(BLK)及びrs13277113(ITGAM)と、個々のACR判定基準の存在との間の相関を調べた。最も強い相関は、rs11574637少数対立遺伝子と関節炎の存在との逆相関であった、OR=0.73(95%CI=0.59−0.91、P=0.0045)。両方の変異は、血液学的な判定基準と僅かに相関していた。rs11574637、OR=1.21(95%CI=1.00−1.47、P=0.04)及びrs13277113、OR=1.23(95%CI=1.03−1.46、P=0.02)。他の有意な相関は観察されなかった。
ここでは、SLEに実施した包括的な全ゲノム相関試験の結果を記載する。1311もの多くのSLE症例群と、3340ものさらに多くのコントロール群を試験することによって、SLEリスクに寄与する主な対立遺伝子を検出した。HLA領域、IRF5およびSTAT4において観察された強力なシグナルは、実験のためのポジティブコントロールとして役立ち、これらの遺伝子座がこの疾患の最も重要な遺伝学的因子の一つであることが確認される。
srcファミリーチロシンキナーゼBLKはSLEの興味深い新規な候補遺伝子である。BLKの発現は、Bリンパ球系に非常に限局している41。マウスのBIk発現は、周期の後期の(cycling late)プロB細胞において初めに観察され、B細胞の発達中には存続し、その後プラズマB細胞において下方制御される42。Blkのノックアウトマウスは全体の表現型を示さず43、ヒトB細胞での機能的な試験は行われていない。理論に縛られるものではないが、BLKはB細胞レセプターの下流のシグナルを伝達するチロシンキナーゼの一つであり、ノックアウトにおいて表現型を欠くのであれば、おそらくBLKはマウスにおいて重複した役割を有するであろう。B細胞レセプター結合キナーゼの役割において重要な種相違の先例がある。例えば、ヒトのブラットンチロシンキナーゼ(BTK)欠損は、X連鎖の無ガンマグロブリン血症とびB細胞の完全な欠失を引き起こす44。しかしながら、マウスのBtkの欠損は軽度の表現型と相関しており、機能的に傷害している成熟B細胞が産生される45。
B細胞レセプターによるシグナル伝達は、B細胞発達の間に変更するレセプター、欠失及びアネルギーの誘導による、B細胞レパートリーの確率に重要である46, 47。ここで示されるように、BLKのリスク対立遺伝子は形質転換B細胞株のBLK mRNAの発現低減と相関している。理論に縛られるものではないが、BLKのタンパク質レベルが変更するとB細胞の耐性メカニズムが影響を受け、これが個体の全身性自己免疫状態の素因になるかもしれない。近年、狼瘡のNZM2410モデルマウスの主要な遺伝子座の一つであるLy108について類似のメカニズムが示された48。したがって、本発明の一実施態様では、当業者は、本明細書中に示す情報を用いて、普遍的に発現される遺伝子C8orf13の発現に対するリスクハプロタイプの影響を評価することができる。
このスキャンにおいて同定された二つ目の遺伝子座はITGAM/ITGAXである。ITGAXはITGAXの5'部位に拡がる領域内の相関の強いLDに基づいて検討しないが、データから、ITGAMは領域内の関連遺伝子でありうることが示唆される。ITGAM(CD11b、Mac−1、補体レセプタータイプ3としても知られる)は、樹状細胞、マクロファージ、単球および好中球を含む様々な骨髄細胞型によって発現される、非常に特徴的なインテグリンα鎖分子である49-51。ITGAMは、ITGB2(CD18)とヘテロダイマーと形成し、免疫系の細胞種間の接着、および内皮への骨髄性細胞の接着を媒介する52。ITGAMを欠損しているマウスは、狼瘡を含む自己免疫53-55の様々なモデルにおいて疾患の進行と炎症の亢進を示し、近年のデータから、ITGAMは通常、自己免疫の誘導と連鎖している経路であるTh17分化56を抑制するように機能しうることが示唆される。興味深いことに、活動性SLE患者の好中球ではCD11bの発現が亢進されることが報告されている57。2つの高く相関した非同義性対立遺伝子を有するITGAMのリスク対立遺伝子は、タンパク質の機能及び/又はタンパク質の発現の調節を変更し、それによって全身性自己免疫に寄与しやすくしうる。
まとめるとと、現在のデータにより、SLEについての2つの新規な罹患遺伝子座、つまり第8染色体上のBLK/C8orf13と第16染色体上のITGAM/ITGAXが同定される。これら2つの遺伝子座内の最も可能性のある候補遺伝子はBLKおよびITGAMである。これら遺伝子の同定により、SLEの遺伝学的基準に重要な新規な見解が示され、更に治療のための潜在的な新規な標的が示唆される。
この実施例では、最初のデータセットは、イルミナHumanHap550v1チップとイルミナHumanHap550v3チップからの遺伝子型とともに、実施例1および2に記載の全ゲノム相関試験からの症例とコントロールからなる。イルミナHumanHap550v1チップからのデータセットは、464の症例および1962のコントロールの各々において555352個のSNPからなる。イルミナHumanHap550v3チップからのデータセットは、971の症例および1621のコントロールの各々において561466個のSNPからなる。各々のデータセットについて、品質管理フィルターを実施例1および2に記載の様式と同様に適応した。HumanHap550v1チップからの結果のデータセットは、422の症例および1881のコントロールの各々において534523個のSNPからなる。HumanHap550v3チップからの結果として生じるデータセットは、929の症例および1558のコントロールの各々において549273個のSNPからなる。
イルミナHumanHap550v1チップからの上記データセットを、イルミナHumanHap550v3チップからの上記データセットと混合(merge)した。結果として生じたデータセットは、1351の症例および3439のコントロールの各々において564307個のSNPからなる。このデータセットは、コントロールとして用いた、CGEMSの胸部及び前立腺の癌研究からの遺伝子型(4527の試料の各々における553820個のSNP)と混合(merge)した。結果として生じたデータセットは、1351の症例および7966のコントロールの各々において570099個のSNPからなる。品質管理フィルターを実施例1および2に記載の様式と同様に適応した。結果として生じたデータセットは、1351の症例および7966のコントロールの各々において446856個のSNPからなる。
上記のデータセットを用いて、プログラムIMPUTE(www, stats .ox . ac.uk/~marchini/software/gwas/impute .html)による、第二相HapMapにおける各多型のCEU SNPについての遺伝子型確率帰属させた。推奨される有効個体数(−Ne11418)を用いた。
SLE状態と各々の帰属させたSNPとの間の相関は、プログラムSNPTEST (www.stats.ox.ac.uk/~marchini/software/gwas/snptest.html)によって算出した。集団外れ値は除いた。集団外れ値は、実施例1および2に記載のものと同様な様式で、プログラムEIGENSTRATによって決定した。相加的及び一般的な頻度論的モデルを試験した。
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方法:SLE症例とコントロールでの試料情報と遺伝子タイピング
SLE症例試料の選別と遺伝子タイピングは先に記載された(1)。簡単にいうと、a) NIH/NIAMSが資金供給した管理機関である自己免疫性バイオマーカー協力ネットワーク(ABCoN:Autoimmune Biomarkers Collaborative Network)(2)の338被検体、b) 複数自己免疫性疾患遺伝子共同体(MADGC:Multiple Autoimmune Disease Genetics Consortium)(3)の141被検体(ABCON+MADGC=症例系列1)、c) カリフォルニアサンフランシスコ大学(UCSF)狼瘡遺伝子プロジェクト(4, 5)の613被検体(症例系列2)、及びd) ピッツバーグメディカルセンター大学(UPMC)(6)の335被検体とファインスタインメディカルリサーチ研究所で集められた8試料(症例系列3)、からのDNA試料をイルミナ550Kアレイを用いて遺伝子タイピングした。AU SLE症例は自己報告による欧州起源の北米人である。SLEの診断(米国リウマチ学会(ACR)規定の判定基準(7)の4以上の達成)は、医療記録検査(94%)又は治療するリウマチ専門医(6%)による文書による判定基準よってすべての症例で確認された。これらの症例系列の臨床データは至る所で発表されていた(4, 3, 2, 6, 5)。
イルミナ550Kアレイを用いて遺伝子タイピングした合計8147のコントロール試料を相関分析において調べた。3つの起源をコントロールに用いた(すべて欧州起源の北米人)。ニューヨーク健康プロジェクト(NYHP:New York Health Project)集団からの1861試料(8)、公的に利用できるiControlDBデータベース(www.illumina.com/pages.ilmn?ID=231)からの1722試料、及び、公的に利用できる罹患率の癌遺伝学的マーカー(CGEMS:Cancer Genetics Markers of Susceptibility)プロジェクト(http://cgems.cancer.gov/)からの4564試料。NYHP試料の遺伝子タイピングは先に記載された(1)。
試料とSNPフィルタリングは、後述するように、ソフトウェアプログラムPLINK(9)およびEIGENSTRAT(10)内の分析的モジュールを用いて実行した。
a) SLE症例、NYCP試料及びiControlDB試料
記載されるように、イルミナ550K SNPアレイ、バージョン1(HH550v1)を用いて464の症例および1962のコントロールを遺伝子タイピングし、イルミナ550K SNPアレイ、バージョン3(HH550v3)を用いて971の症例および1621のコントロールを遺伝子タイピングした(1)。報告された性別が観察された性別と一致しなかった試料(HH550v1:10、HH550v3:11)、および5%より大きな欠測(missing)遺伝子型を有する試料(HH550v1:25、HH550v3:21)を分析から除外した。SLE症例とコントロールとの間の曖昧な相関は、すべての起こりうるペアワイズ試料組合せについてゲノム全体の状態による識別(IBS)を推定して決定した。重複又は1世代−3世代の血縁関係(1st-3rd degree relatives)であると推定される各組の試料は除いた(Pi_hat≧0.10およびZ1≧0.15;HH550v1:88、HH550v3:73)。コントロール中HWE P≦1×10−6を有するSNP(HH550v1 : 3176、HH550v3: 2240)又は5%より大きな欠測データを有するSNP(HH550v1 : 12605、HH550v3: 7137)は除いた。症例とコントロールとの間の欠測データの頻度における有意差についてSNPを試験し、PLINKに用いた差次的欠測率においてP≦1×10−5を有するSNPを除いた(HH550v1:5027、HH550v3:2804)。また、SNPは、性別間での有意な対立遺伝子頻度差異についても試験した。すべてのSNPはコントロールではP≧1×10−9を有した。データは、(例えばABCoN試料と他のすべての症例との間の)バッチ効果の存在について試験し、P<1×10−9の対立遺伝子頻度差異を有するSNP(N=13)を除いた(HH550v1: 18、HH550v3: 10)。ヘテロ接合のハプロイド遺伝子型を有する変異は欠測(missing)に対して設定した(HH550v1:2305、HH550v3:875)。さらに、少数の対立遺伝子頻度<0.0001を有する変異を除いた(HH550v1:97、HH550v3:57)。
2277の前立腺癌試料と、別に、2287の乳癌試料について、ヘテロ接合のハプロイド遺伝子型は欠測(missing)に対して設定した(前立腺:2717、胸部:0)。報告された性別が観察された性別と一致しなかった試料(前立腺:1、乳:2)、および5%より大きな欠測(missing)データを有する試料(前立腺:15、乳:1)を分析から除外した。上記の通り、曖昧な相関については試料を試験し、重複又は1世代−3世代の血縁関係(1st-3rd degree relatives)であると推定される各組から一つの試料を除いた(Pi_hat≧0.10およびZ1≧0.15;前立腺:12、胸部:7)。MAF<0.0001を有するSNP(前立腺:3254、胸部:2166)を除いた。
すべてのSLE症例およびコントロールからなる混合(merge)したデータセットに更なるデータ品質フィルターを適用した。5%より大きい欠測データを有するSNP(N=65421)及び5%より大きい欠測データを有する試料(N=0)を除いた。二重の試料に対する試験はMAF≧0.45を有する957個の独立したSNPを用いて行い、二重の試料は見られなかった。コントロール中HWE P≦1×10−6を有するSNP(N2174)及び2%より大きな欠測データを有するSNP(N=5522)は除いた。発明者等は、症例とコントロールとの間の欠測データの割合における有意差についてSNPを試験し、過剰な欠測データ差を有するSNPを除いた(P≦1×10−5、N=16080)。SNPを性別間の有意差について試験し、すべてのSNPはコントロール中P≧1×10−9を有した。また、SNPは、特に、CGEMS乳癌試料と他の全てのコントロールとの間、そして、CGEMS前立腺癌試料と他の全てのコントロールとの間のバッチ効果の存在について調べ、P<1×10−9を有するSNP(N=73)を除いた。上記の品質フィルターの適用の後、480831個のSNPが残った。
症例およびコントロールは、EIGENSTRATを用いて集団外れ値の存在について試験した。症例中MAF<2%(N=16068)、コントロール中HWE P≦1×10−4(N=977)、又は1%より大きな欠測データ(N=17029)を有するSNP、第6染色体(24−36Mb)、第8染色体(8−12Mb)、第11染色体(42−58Mb)および第17染色体(40−43Mb)上の構造的バリエーションによる異常なLDパターンの領域内のSNP、及び、染色体Xの偽常染色体領域内のSNP(N=12)は、集団外れ値を検出するためのバリエーションの主成分(EIGENSTRAT)を決定するために除いた。上位10のいずれかの主成分に従って平均から6の標準偏差を超える試料を分析から除いた(N=148)。
最終的なデータセットは、1310の症例、7859のコントロールおよび480831個のSNPを有し、ゲノムコントロールインフレーション因子(λgc)(11)は上記のデータ品質フィルターの適用の後には1.06であった。
ヒトゲノムに多くの連鎖不平衡が存在することにより、特定の状態のタイピングされないバリエーションが、高い信頼性をもって推測される。IMPUTE(一連の公知のハプロタイプ(HapMap第II相ハプロタイプ、www.hapmap.org)に基づく全ゲノム症例−コントロール研究において観察されない遺伝子型を帰するためのプログラム)を分析に用いた(www.stats.ox.ac.uk/~marchini/software/gwas/impute.html)。
品質管理フィルターの後、1310のGNE症例、3344のNYCPおよびiDBのコントロール、4515のCGEMSコントロールおよび446856個のSNPとなった。プログラムIMPUTE(v0.3.1)は、含まれたCEUハプロタイプ、凡例、およびNCBI Build 35に整列配置されるマップファイルを用いて実行した。有効集団サイズは11418の推奨された値にセットした。ストランドファイル(strand file)は用いず、IMPUTEにおいて調べるストランドアラインメント(strand alignment)を用いた。症例、NYCPおよびiDBコントロールおよびCGEMSコントロール別々に帰属させ、各染色体を全体として別々に帰属させた。2562708個のSNPを帰属させた。
SNPTEST(v1.1.3)を用いて、実際の遺伝子型及び帰属の遺伝子型の両方について相関試験を行った。すでに遺伝子タイピングされたSNPについては、実際の遺伝子型を用いた。相関試験は、遺伝子型の不確定性を十分に考慮するための「-proper」オプションを有する、相加的遺伝子効果についてのコクラン−アーミテッジ検定とした。0.50を超える情報スコア(すなわちfrequentist_add_proper_info>0.50)を有するSNPのみを残した(2481907のSNP[97%])。
表1:1310の症例および7859のコントロールの分析におけるSLEと相関する遺伝子座(P≦1×10−5)。上記の2300000個のSNPの分析から、±100kb間隔で最も低いP値を有する単一の変異を表すことによって、一覧(rank ordered list)を生成した。SNP(dbSNP id)、染色体、位置(build 35のヒトゲノム内の塩基対位置)、SLE症例およびコントロールにおける少数の対立遺伝子頻度、SNPTESTからのP値(相加的モデル(additive model)条件下、帰属精度について修正)、帰属情報スコア(帰属精度の推定)およびオッズ比(95%の信頼区間)を示す。
方法
確認されたSLE遺伝子座についてのSLE文献と判定基準の調査
確認されたSLEリスク遺伝子座について、合計16の対立遺伝子が下記の判定基準の一つを満たした(表2)。
1) P≦1×10−5の少なくとも2つの独立した報告を有するSLEリスク遺伝子座。
P≦1×10−5を有する重複しないSLEコホートにおいて2つの独立した報告を有する遺伝子座について文献を調べた。文献検索は2008年4月前の刊行物を表す。同じ方向の効果を有するSLEに相関を示す同一の変異(又はr2>0.3を有する代わりのもの)を必要とした。HLA−DRBl*0301(HLA−DR3、(18, 19))、HLA−DRBl*1501(HLA−DR2、(18, 19))、タンパク質チロシンホスファターゼ非レセプタータイプ22(PTPN22、(20, 21))、インターフェロン制御因子5(IRF5、(22, 23))、シグナル伝達性転写因子4(STAT4、(5, 21))、Bリンパ球チロシンキナーゼ(BLK、(21, 1))及びインテグリンαM(ITGAM、(1, 24))を含む合計7つの対立遺伝子が要件を満たした。ここに記載される1310のSLE症例および7859のコントロールの全ゲノム相関スキャンにおける同一対立遺伝子又は最も良好な代替物(r2>0.85)について分析を進めた(表2)。
2008年4月現在のある一つの刊行物において報告されたPがP≦1×10−5であるSLEリスク遺伝子座について文献検索を実行し、合計18の遺伝子座が同定された。
13の遺伝子座では、上記の1310のSLE症例及び7859のコントロールの全ゲノムスキャンにおいて、同一変異又はほぼ完全な代替物(r2>0.9)を遺伝子タイピングした(表4)。後述する方法を用いたメタ分析を13の遺伝子座について実行し、このうちの8つの遺伝子座はP≦5×10−8に達した。全ゲノム有意性を達成している遺伝子座(遺伝子座内の単一遺伝子によって標識される)には以下が含まれる。下垂体腫瘍−形質転換タンパク質1(PTTG1)、APG5自己貪食5様(ATG5)、CTD-結合SR様タンパク質rA9(KIAA1542)、ユビキチンコンジュゲート酵素E2L3(UBE2L3)、セリン/スレオニンキナーゼを含有しているPXドメイン(PXK)、IgGのFc断片、低親和性IIa、レセプター(FCGR2A)、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー4(TNFSF4)、およびアンキリンリピート1を有するB細胞骨格タンパク質(BANK1)。メタ分析の全ゲノム有意性を達成している変異について分析を進めた(表5、表2)。残りの5つの遺伝子座では、1310のSLE症例及び7859のコントロールのSLE全ゲノム相関スキャンにおいて、報告された変異又はほぼ完全な代替物(r2>0.9)の遺伝子タイピングを行わなかった(表2)。しかしながら、インターロイキン1レセプター結合キナーゼ1(IRAK1)における変異は観察P≦1×10−4を有しており、分析を進めた(表1)。
各々の系列についての修正相関統計値を、コホートサイズについて加重したZスコアの加算によって結合した。
SLEリスク遺伝子座の概要
SLEリスク遺伝子座は、a) 1310のSLE症例および7859のコントロールの分析、及びb) 既に報告されたSLEリスク遺伝子座によるメタ分析、の2つの主な方法を用いて同定した。
SLEリスクに対して強い相関がある変異(P<1×10−6)の重複しない一覧を表6に示す。
表現型と相関する変異は、相加的な対立遺伝的用量に依存した様式で相互作用することが知られている(38, 39)。ある例示的な実施態様では、以下のアルゴリズムを用いて、狼瘡へのリスク、重症度および治療への応答を評価することができる。狼瘡症例は、保持するリスク対立遺伝子の数に基づいて群内で階層化されてもよい。この例示的な実施態様では、リスク対立遺伝子は、その遺伝子座からのコントロールと比較して狼瘡症例において濃縮された対立遺伝子として定義される。例えば表6では、18の遺伝子座から合計19の対立遺伝子があり、リスク対立遺伝子の最大可能な数は38となる。リスク対立遺伝子の数および結果として生じる分布の三分位数によって階層化される狼瘡症例を決定してもよい。次いで、狼瘡症例の三分位数は、重症度、リスク及び治療への応答における差異について調べてもよい。
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方法
192人のSLE患者および96人の健常対照者からのゲノムDNAを、再配列決定の前に全ゲノム増幅した。ゲノムDNAは、Bリンパ系キナーゼ(BLK)、インテグリンαM(ITGAM)およびインテグリンαX(ITGAX)のすべてのエキソンと選択した非コード領域(エキソン1のプロモーター領域-上流の2.5kb)の再配列決定を行った。
最初の対立遺伝子コーリングは、「Polymorphic」によって提供されるソフトウェアによって実行した。すべてのコード多型性並びに共通の非コード対立遺伝子は手動で検証して対立遺伝子コールを確認し、遺伝子タイピングファイルを作成して、相関およびハプロタイプ分析に用いた。
ITGAM/ITGAXの変異は、表7および9および表8および10に示す。表7および9の変異は、データベースdbSNP buildl29に存在しない。表8および10の変異は、ITGAM/ITGAXおよびBLKの配列決定によって発見した。
被検体及び研究計画
SLEについての全ゲノム相関試験を行った。1079のSLE症例および1411のコントロールについて、イルミナHumanHap550遺伝子タイピングビーズチップにより遺伝子タイピングを行った(555352SNP)。SLE症例は3つの異なるコホートから得た。コントロール試料は、市販のHLAタイピング、民族性、性別および年齢に基づいて選択した。HLA DR2およびDR3ハプロタイプの頻度がSLEに見られるのと一致するように、ほとんどのコントロール(277を除く)を選択した。
イルミナHumanHap550には3つのバージョンがある。バージョン1とバージョン3に共有するSNPの数は545080であり、これらのSNPのみを分析した。バージョン1は、すべてのコホート1およびコホート2の試料と1001のコントロール試料に用いた。バージョン3は、すべてのコホート3の試料と410のコントロール試料に用いた。
平均コールレート(call rate)が80%未満のチップは再試行した。すべての再試行が完了した後、90%未満のコールレートを有する試料を除いた。
初めに、試料を分析のために2つの群に分けた。第一群(グループ1)は、すべてのコホート1およびコホート2の試料(466症例)と724のコントロール試料からなる。第二群(グループ2)は、すべてのコホート3試料(613症例)と残りの687のコントロール試料からなる。
遺伝子型により決定される性別と臨床記録との間の一致について試料を調べた。10の試料(3症例、7コントロール)において不一致があったので、これらを更なる分析に用いなかった。
次いで、プログラムSTRUCTUREを用いてインターコンチネンタル混合(intercontinental admixture)について試料を試験した(オンラインリンクは頭に「.html」を付けて「pritch.bsd.uchicago.edu/structure」を入力するとアクセス可能である)(基本的にPritchard et al., Genetics (2000), 155:945-959;Falush et al., Genetics (2003), 164:1567-1587;Falush et al., Molecular Ecology Notes (2007)、doi: 10.1111/j.l471-8286.2007.01758.xに記載される)。HumanHap550には、HapMapプロジェクトのCEU、YRIおよびCHB+JPT集団に対するパーセント−起源を決定するための仮想である、276個のSNPの「DNAテストパネル」が含まれる。(これらのSNPを用いてはCHBおよびJPTを判別できない)。DNAテストパネルの276個のSNPのうちの274個は、すべてのHapMap集団において遺伝子タイピングされた。残りのグループ1(463症例、717コントロール)と、HapMapプロジェクトの各々の血統(すなわち、ユタからのCEPH試料(CEU)20、ヨルバ族試料(YRI)30、漢民族試料(CHB)45および日本試料(JPT)44)からの1の試料とからなるセットにおいてこれら274個のSNPについての遺伝子タイピングによりSTRUCTUREを行った。HapMap試料はポジティブコントロールとして含め、クラスター化アルゴリズムの補助に用いた。3つの集団とすれば、30000のバーンイン工程の後に100000のMarkov−Chainモンテカルロ工程により、事前の集団情報がない混合起源モデルと相関対立遺伝子頻度モデルを用いて、同じパラメータによりSTRUCTUREを別々に3回行った。3回の実行は、各試料について起源(ancestry)の係数が非常に類似しており、各HapMap試料はその地理的起源に対して93.0%より大きな起源であった。各CEU試料は 97.0%より大きなCEU起源であった。3回の実行のいずれかにおいて90.0%より小さなCEU起源であった試料(28症例、24コントロール)は更なる分析に用いなかった。
残りの試料(435症例、693コントロール)について、95%未満のコールレートを有するSNP(23275個のSNP(4%))は更なる分析に用いなかった。次いで、コントロールにおいて0.001以下のハーディワインベルグ確率を有するSNP(15622個のSNP(3%))は更なる分析に用いなかった。
遺伝子型により決定される性別と臨床記録との間の一致について試料を明確に調べなかった。
95%未満のコールレートを有するSNP(34998個のSNP(6%))は更なる分析に用いなかった。
上記の通り、次いで、STRUCTUREを用いてインターコンチネンタル混合(intercontinental admixture)について試料を試験した。3回の実行のいずれかにおいて90.0%より小さなCEU起源であった試料(21症例、24コントロール)は更なる分析に用いなかった。
残りの試料(592症例、663コントロール)について、コントロールにおいて0.001以下のハーディワインベルグ確率を有するSNP(22202個のSNP(4%))は更なる分析に用いなかった。
グループ1および2は最終的な分析のために統合した。
グループ1の残りの試料(435症例、693コントロール)をグループ2の残りの試料(592症例、663コントロール)と統合して、最終グループ(1027症例、1356コントロール)とした。グループ1およびグループ2に残っているSNP(496458個のSNP)のみをさらに分析した。
性別が矛盾しないすべての試料(1076症例、1404コントロール)を調べ、重複しているか又は同族(related)であるか否かをみた。まず最初に、試料のすべての対を、ゲノム全体に広がる800個のSNP全体と比較した。次いで、重複及び同族の候補を540000+SNP全体にわたって調べた。3群の外れ値を検出した。第一群(20対)は各対の間で95%より大きな同一性があり、重複と思われた。第二群(17対)は、各対間で67〜77%の同一性があり、同族と思われた。第三群(5対)は、各対間で58〜63%の同一性があり、同族と思われた。(試料間の平均同一性は51〜55%であった)。 最終的に、39の試料(29症例、10コントロール)が最終グループから除かれた。
ミトコンドリアDNAのSNP(19個のSNP)更なる分析に用いなかった。
結果として生じたメイングループ(998症例、1346コントロール、496439個のSNP)が以降の分析に用いられた。
また、メイングループの特定のサブセットについて同じ分析を行った。
サブセット1:女性のみ(907症例、967コントロール)、およびサブセット2:ループス腎炎を有する症例、とすべてのコントロール(286症例、1346コントロール)を有する症例。
メイングループのAU SNPは、基本的にPrice et al., Nature Genetics (2006), 38:904 - 909に記載されるプログラムであって、集団層別化を修正するEIGENSTRATを用いて分析した(オンラインリンクは頭に「.htm」を付して「genepath.med.harvard.edu/~reich/EIGENSTRAT」を入力するとアクセス可能である)。上位10の主成分を用いて、5ラウンドの外れ値を除き、その後層別化を修正した。次いで、EIGENSTRATカイ二乗統計値を算出し、χ2分布の片側確率は自由度(degree of freedom)を1としたマイクロソフトエクセルのCHIDIST機能によって算出した。
一番の候補領域を決定するために、初めに、発明者等は、P値閾値を用いて候補SNPの数を減らした。サブセット1(女性)およびサブセット2(腎炎)では、P>2.0×10−5を有するSNPは更なる分析に用いず、メイングループ(998症例、1346コントロール)では、P>7.0×10−5を有するSNPは更なる分析に用いなかった。女性サブセットでは、19個のSNPが残った。腎炎サブセットでは、35個のSNPが残った。メイングループでは、47個のSNPが残った。次いで、各SNPを含む連鎖不平衡(LD)領域は、HelixTreeプログラム(オンラインリンクは頭に「.html」を付して「www.goldenhelix.com/pharmhelixtreefeatures」を入力することによってアクセス可能である) (Golden Helix, Montana, USA)を用いてLDプロットを調べることによって決定した。EMアルゴリズムを用いて、症例とコントロールの遺伝子型のみを用いてD'とr2を算出した。D'≧0.9以下を境界として、領域を目視により描写した。
各領域を描写した後、各領域内の遺伝子は人為的な(art-established)ゲノムブラウザにより調べた(例えば、UCSCゲノムブラウザ、基本的にKuhn et al., Nucleic Acids Res. (2007), 35(database issue): D668-73に記載される;オンラインリンクは頭に「.edu」を付して「genome.ucsc」を入力することによってアクセス可能である、2006年3月アセンブリ)。IRIS研究(Abbas et al., Genes and Immunity (2005), 6:319-331、このオンライン副教材を含む)にて決定される免疫特異的な遺伝子発現を調べた。一番の候補領域は、例えば、領域内の免疫特異的な遺伝子の存在によって識別した。腎炎サブセットでは、20個の候補SNPを含む11の領域が、SLEの少なくとも一のリスク対立遺伝子を含む可能性があるものとして選択された(図12)。女性サブセットでは、9個の候補SNPを含む6の更なる領域が選択された(図13)。メイングループでは、8個の候補SNPを含む6の更なる領域が選択された(図14)。37個の候補SNPを含む合計23の領域が選択された。SNPについて最も強力な結果を得た試験グループの下にSNPを挙げたので、試験グループ間の重複ヒット(duplicate hit)が示されない点に留意する必要がある。加えて、MHC領域内のヒットは含まれなかった。図12−14のデータに基づいて正確に描かれたLD領域が決定され、それぞれ図15−17にまとめた。
Claims (25)
- 被検体が狼瘡を発達させるリスクにあるか否かの評価を補助する方法であって、被検体から得られた生物試料において、狼瘡を発達させるリスクを示す遺伝子シグネチャーの存在を検出することを含み、前記遺伝子シグネチャーが少なくとも一の単一ヌクレオチド多型(SNP)の少数アレルを含むものであり、配列番号1に記載のヌクレオチド配列中のrs13277113におけるSNPのアデニンアレルを含む、方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、
配列番号2に記載のヌクレオチド配列中のrs2187668におけるSNPのアデニンアレル、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレル、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレル、及び
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルからなる群の一又は複数を更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記遺伝子シグネチャーが、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレルを更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記遺伝子シグネチャーが、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記遺伝子シグネチャーが、
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項1に記載の方法。 - 被検体における狼瘡の診断又は予後予測を補助する方法であって、
該方法は被検体から得られた生物試料由来のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、
(a) 該生体試料がバリエーションを含んでなるポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが疑われるものであり、
(b) 該バリエーションが少なくとも一の単一ヌクレオチド多型(SNP)の少数アレルを含むものであり、該バリエーションが配列番号1に記載のヌクレオチド配列中のrs13277113におけるSNPのアデニンアレルを含み、及び
(c) 該バリエーションの存在が、被検体の狼瘡の診断又は予後予測を示す、方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号2に記載のヌクレオチド配列中のrs2187668におけるSNPのアデニンアレル、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレル、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレル、及び
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルからなる群の一又は複数を更に含む、請求項6に記載の方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレルを更に含む、請求項6に記載の方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項6に記載の方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項6に記載の方法。 - 被検体における狼瘡のサブ分類を補助する方法であって、被検体由来の生物試料において、ポリヌクレオチド内のバリエーションの存在を検出することを含み、生物試料がバリエーションを含むポリヌクレオチドを含むことがことがわかっているか、又は含むことが疑われるものであり、前記バリエーションが少なくとも一の単一ヌクレオチド多型(SNP)の少数アレルを含むものであり、前記バリエーションが配列番号1に記載のヌクレオチド配列中のrs13277113におけるSNPのアデニンアレルを含む、方法。
- 前記バリエーションが、
配列番号2に記載のヌクレオチド配列中のrs2187668におけるSNPのアデニンアレル、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレル、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレル、及び
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルからなる群の一又は複数を更に含む、請求項11に記載の方法。 - 前記バリエーションが、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレルを更に含む、請求項11に記載の方法。 - 前記バリエーションが、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項11に記載の方法。 - 前記バリエーションが、
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項11に記載の方法。 - 患者サブ集団において狼瘡を治療するための治療薬の有効性の予測を補助する方法であって、該方法は、治療薬の有効性を少なくとも一の単一ヌクレオチド多型(SNP)の少数アレルを含む遺伝子バリエーションの存在と相関させることを含み、前記遺伝子バリエーションが配列番号1に記載のヌクレオチド配列中のrs13277113におけるSNPのアデニンアレルを含み、それによって該患者サブ集団の狼瘡を治療するための治療薬の有効性が予測される、方法。
- 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号2に記載のヌクレオチド配列中のrs2187668におけるSNPのアデニンアレル、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレル、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレル、及び
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルからなる群の一又は複数を更に含む、請求項16に記載の方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレルを更に含む、請求項16に記載の方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項16に記載の方法。 - 前記遺伝子バリエーションが、
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルを更に含む、請求項16に記載の方法。 - 検出は、プライマー伸展アッセイ、アレル特異的なプライマー伸長アッセイ、アレル特異的なヌクレオチド取込みアッセイ、アレル特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ、5'ヌクレアーゼアッセイ、分子ビーコンを用いたアッセイ、及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される方法を実施することを含む、請求項1〜20の何れか一項に記載の方法。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の方法において使用するための組成物であって、該組成物は複数の核酸分子を含み、該核酸分子のそれぞれはポリヌクレオチドの領域に対立遺伝子特異的にハイブリダイゼーションすることができ、該領域が少なくとも一の単一ヌクレオチド多型(SNP)の少数アレルを含む遺伝子バリエーションを含み、
前記遺伝子バリエーションが、
配列番号1に記載のヌクレオチド配列中のrs13277113におけるSNPのアデニンアレル、
配列番号2に記載のヌクレオチド配列中のrs2187668におけるSNPのアデニンアレル、
配列番号3に記載のヌクレオチド配列中のrs7574865におけるSNPのチミンアレル、
配列番号4に記載のヌクレオチド配列中のrs10488631におけるSNPのシトシンアレル、及び
配列番号5に記載のヌクレオチド配列中のrs11574637におけるSNPのシトシンアレルを含む、組成物。 - 請求項22の組成物、及び少なくとも一の酵素を含む、キット。
- 酵素がポリメラーゼである、請求項23に記載のキット。
- 酵素がライゲースである、請求項23に記載のキット。
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