JP6077558B2 - カンナビノイド受容体2アゴニストのアゴニストとしての[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents

カンナビノイド受容体2アゴニストのアゴニストとしての[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体2の選択的アゴニストである化合物に関する。式(I)の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防に特に有用である。
本発明は、特に、式(I):
Figure 0006077558

[式中、
Aは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−CHC(O)−、−C(O)−、−SO−であるか又は存在せず;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、(ハロ)(ハロアルキル)フェニル、(ハロ)(アルコキシ)フェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、(アルキル)(アルキルスルホニル)ヘテロアリール、(ハロ)(アルキルアミノ)ヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルアミノヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキシピリジニルであり;
は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルアミノであり;
は、ハロゲン又は−NRであり;
及びRの一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
あるいはR及びRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
カンナビノイド受容体は、Gタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体の一クラスである。現在のところ、カンナビノイド受容体1(CB1)及びカンナビノイド受容体2(CB2)と称される2つの公知のサブタイプが存在する。CB1受容体は、主に、中枢神経(すなわち、扁桃体、小脳、海馬)系において、そしてより少ない量で末梢において、発現される。CNR2遺伝子によりコードされるCB2は、大部分が末梢で、マクロファージ及びT細胞などの免疫系の細胞上で(Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42)及び胃腸管系(Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70)において発現される。CB2受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞において見出されるが、神経細胞では見出されない(Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51)。
過去10年間、CB2受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが(現在、30〜40件の特許出願/年)、その理由は、幾つかの初期化合物が、慢性疼痛(Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25)、アテローム性動脈硬化(Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7)、骨量の制御(Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8)、神経炎症(Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7)、虚血/再灌流傷害(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62)、全身性線維症(Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6)、肝線維症(Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83)を含む、多くのヒト疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されているという事実によるものである。
虚血/再灌流(I/R)傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス及び他の血管手術ならびに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末端器官損傷の主要機序でもある。これらの状態は全て、不十分な組織酸素化をもたらす、正常な血液供給の崩壊によって特徴付けられる。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織酸素化を回復するための最終的な処置である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養分の欠乏は、循環の回復がさらなる組織損傷をもたらす状態を作り出す。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに戻った血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、DNA及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング(RIPC)は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性防御能力を利用する戦略を表す。それは、1つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象を説明するものである。臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を付与する、その実際の機序は、現在のところ分かっていないが、幾つかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質(例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、CGRP、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンI又はまだ同定されていない体液性因子などの幾つかの他のもの)が血流に侵入し、そして標的組織においてそのそれぞれの受容体を活性化し、そしてそれによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路を回復すると提唱する。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びそれらの受容体、特にCB2が、プレコンディショニングに関与し、そして炎症反応のダウンレギュレーションにより再灌流傷害を防ぐのに寄与し得ることを示している(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62)。具体的には、CB2ツールアゴニストを使用する最近の研究が、心臓(Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30)、脳(Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96)、肝臓(Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800)及び腎臓(Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10)においてI/R傷害を減じることに対する、この概念の有効性を実証した。
さらに、ここ数年にわたり、CB2が、亜慢性及び慢性状況においても関心事となり得ることを示す文献が増えている。CB1及びCB2の特異的アップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて(Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85)、線維症の進行の原因である細胞、筋線維芽細胞におけるCB2の関連発現と関係していることが示されている。
選択的CB2アゴニストによるCB2受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示されており(Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6)、そしてCB2受容体が、実験的皮膚線維症(Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36)及び肝臓の病態生理学(慢性肝疾患と関連する線維形成を含む)(Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9)において重要な標的として浮上した。
本発明の化合物は、CB2受容体に結合し、そして該受容体を調節し、そしてより低いCB1受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、1〜8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより特には1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖C−Cアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、より特には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert.−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル及びtert.−ブチルである。
本明細書において、用語「アルキレン」は、単独で又は組み合わされて、1〜8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキレン基、特に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより特には1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖C−Cアルキレン基の例は、メチレン又はエチレン、より特には−CH−、−CHCH−又は−CH(CH)−である。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして特に3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロヘキシル又はシクロプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−O−の基(ここで、用語「アルキル」は、先に示された意味を有する)、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシ、特にメトキシを意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−O−基を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、そして特にフッ素、塩素又は臭素、より特にはフッ素及び塩素を意味する。用語「ハロ」は、別の基と組み合されて、該基の少なくとも1個のハロゲンでの置換、特に、1〜5個のハロゲン、特に1〜4個のハロゲン、すなわち、1、2、3又は4個のハロゲンで置換されていることを示す。特定のハロゲンは、フッ素、臭素及び塩素、より特にはフッ素及び塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、特に、1〜5個のハロゲン、特に1〜3個のハロゲンで置換されている、アルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、特に、1〜5個のハロゲン、特に1〜3個のハロゲンで置換されている、アルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
用語「ハロフェニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、特に1〜3個のハロゲンで置換されている、フェニル基を示す。特定の「ハロフェニル」は、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル及びクロロジフルオロフェニルである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−OH基を意味する。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−C(O)−基を意味する。
用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、−COOH基を意味する。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ基(−NH)、第二級アミノ基(−NH−)又は第三級アミノ基(−N−)を意味する。
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−SO−基を意味する。
の定義における特定のヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,1−ジオキソ−1λ−チエタニル及び1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ−チオフェニルである。
及びRの定義における特定のハロピロリジニルは、ジフルオロピロリジニル及びテトラフルオロピロリジニルである。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の面でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、そして有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステインを用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により調製されてよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を非限定的に含む。式(I)の化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式(I)の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式(I)の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで一般式(I)の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式(I)の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価物は、本発明の範囲内である。
出発物質又は式(I)の化合物の1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基(例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるような)を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、カルボベンジルオキシ(Cbz)及びp−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)である。
式(I)の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体など)、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、4個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「R」又は「S」立体配置をとることができる。
本発明は、特に、式(I):
Figure 0006077558

[式中、
Aは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−CHC(O)−、−C(O)−、−SO−であるか又は存在せず;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルであり;
は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はシクロアルキルアルコキシであり;
は、ハロゲン又は−NRであり;
及びRの一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
あるいは、R及びRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル及びシアノより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明は、さらに、以下:
Aが、アルキレン、−CHC(O)−であるか又は存在しない、式(I)の化合物;
Aが、アルキレンである、式(I)の化合物;
Aが、メチレン、エチレン又は−CH(CH)−である、式(I)の化合物;
が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルである、式(I)の化合物;
が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル又はピリジニルである、式(I)の化合物;
が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル又はピリジニルである、式(I)の化合物;
が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニルであり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はフラザニルである、式(I)の化合物;
が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル、ピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルフラザニルである、式(I)の化合物;
が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルフラザニル又はトリフルオロメチルフェニルである、式(I)の化合物;
が、アルキルである、式(I)の化合物;
が、tert.−ブチルである、式(I)の化合物;
が、−NRである、式(I)の化合物;
及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はハロピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;
及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はジフルオロピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;
及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ハロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;及び
及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物
に特に関する。
本発明は、また、以下:
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−エタノール;
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン;
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキセタン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
本発明は、また、以下:
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−{5−tert−ブチル−2−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−イソプロポキシ−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;及び
(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
本発明は、さらに、以下:
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
本発明は、また、以下:
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
本発明の式(I)の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書において先に与えられた意味を有する。より詳細には、式(I)の化合物は、以下に示される方法によるか、実施例に示される方法によるか又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載される反応に影響を与える、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照されたい。我々は、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見出す。反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、使用される溶媒の性質に特定の制限はない。記載される反応は、広い温度範囲にわたって起こることができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。−78℃〜還流の間の温度範囲で、記載される反応を実施することは好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わり得る。しかしながら、0.5時間から数日の期間が、通常、記載される中間体及び化合物を生成するために十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程のシーケンスは、自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示される方法と同様の方法によるか、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によるか、又は当技術分野において公知の方法によって、調製することができるかのいずれかである。
Figure 0006077558
a)ハロゲン化物IIは、市販されているか、あるいは当技術分野において公知の方法に従って合成することができるかのいずれかである。これらのハロゲン化物IIを、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール又はDMF)中でアジ化ナトリウムと好都合に反応させて、アジド誘導体IIIを得る。
b)トリアゾール誘導体IVは、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール又はDMF)中、適切な塩基(例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド)の存在下、2−シアノアセトアミドを用いるアジド誘導体IIIの[2+3]付加環化によって調製することができる。
c)トリアゾール誘導体Vは、塩基(例えば、DIEA、DMAP、ピリジン等)の存在下、アシル−ハロゲン化物を用いるIVのアシル化によって得ることができる。
d)トリアゾロピリミジン誘導体VIは、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン及びトルエン)を用いるか又は用いないかのいずれかで塩基(例えば、KHCO、NaCO及び水)の存在下でのトリアゾール誘導体Vの分子内環化によって調製することができる。
e)塩化物VIIは、適切な塩基(例えば、N,N−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジン)の存在下、塩素化試薬(例えば、POCl、SOCl又は(COCl))を用いるVIの反応によって得ることができる。
f)VIIを、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエン又はDMF)中、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン(trietylamine)、DIEA又はDBU)の存在下、種々の求核試薬、特にアミンと好都合に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体VIIIを生成する。
g)VIIIの脱保護を、適切な条件下、PG=MPMの場合、酸性条件下(TFA等)で、Pd触媒を使用した水素化又は酸化的切断(DDQ又はCAN等)により行って、IXを生成する。
h)トリアゾール誘導体IXを、溶媒(例えば、DMF、ジオキサン又はトルエン)中、適切な塩基(例えば、DIEA、DBU、KCO又はCsCO、特にAgSO)の存在下、ハロゲン化物(又はスルホン酸エステル)と、あるいは代替的に光延反応条件下、適切な溶媒(例えば、THF、DCM、トルエン)中、適切なジアゾジカルボン酸塩(DEAD、DIAD等)及びホスフィン(例えば、PBu又はPPh)を使用してアルコールと、好都合に反応させて、最終トリアゾロ−ピリミジン誘導体Iを得る。
したがって、本発明は、また、式(I)の化合物の調製のための方法に関し、この方法は、式(A):
Figure 0006077558

で示される化合物の
−A−X及び塩基の存在下での、又は光延条件下のR−A−OHの存在下での反応を含む[式中、A及びR〜Rは、先に定義したとおりであり、そしてXは、ハロゲン又はSOである]。
したがって、上記の工程h)の反応条件を、本発明の方法において使用することができる。
本発明は、また、本発明の方法に従って製造された場合の、式(I)の化合物に関する。
本発明は、さらに、治療活性物質としての使用のための、式(I)の化合物に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、以下:
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式(I)の化合物;及び
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む方法
に特に関する。
疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための式(I)の化合物の使用は、本発明の別の目的である。
慢性疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用は、本発明のさらなる目的である。
本発明は、また、疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための式(I)の化合物に関する。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための式(I)の化合物に関する。
本発明は、さらに、本発明による方法に従って製造された場合の、式(I)の化合物に関する。
疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法も、本発明の目的である。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用の方法を提供する。一例において、式(I)の化合物は、周囲温度で、適切なpHで、そして所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のpHは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、好ましくは約3〜約8の範囲に及ぶ。一例において、式(I)の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化する。別の実施態様において、式(I)の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物としてか、凍結乾燥製剤としてか、又は水溶液として保存してよい。
組成物は、適正な医療行為(good medical practice)に一致する方法で、製剤化、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内投与、ならびに局所処置が望まれる場合の病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されてよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。製剤は、また、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の美しい体裁を提供するためか、又は医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでよい。
ここで、本発明が以下の実施例により説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
実施例
略語
MS=質量分析;CAN=硝酸セリウムアンモニウム;Ac=アセチル;DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;Ph=フェニル;DCM=ジクロロメタン;MPM=p−メトキシフェニルメチル;DDQ=2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン;PMB=p−メトキシ−ベンジル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン。
1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−オール(実施例124、工程a)のキラル分離により、それぞれのエナンチオピュアなR及びS誘導体を得た。しかしながら、明確な立体化学帰属は、未決定のままである。したがって、エナンチオピュアな実施例124〜133についての立体化学帰属は与えられていない。
実施例1
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
Figure 0006077558

アセトニトリル(255mL)中の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(20.0g、128mmol)及びアジ化ナトリウム(12.5g、192mmol)の混合物を、N雰囲気下で5時間還流した。混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、DCMで希釈し、HO及びブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗1−(アジドメチル)−4−メトキシベンゼンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
エタノール(256mL)中の、先の粗残留物、2−シアノアセトアミド(10.8g、128mmol)及びナトリウムエタノラート(8.71g、128mmol)の混合物を、N雰囲気下で21時間還流した。混合物を、減圧下で濃縮し、4M AcOH水溶液で希釈し、そして濾過した。残留物を、HOで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドを淡橙色の固体(26.5g、2工程で84%)として得た。MS(m/e): 248.1 (MH+).
b)5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン
Figure 0006077558

ピリジン(20.2mL)中の5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(10.0g、40.4mmol)及び塩化ピバロイル(7.47mL、60.7mmol)の混合物を、N雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物に、8M 水酸化ナトリウム水溶液(15.2mL、121mmol)及びメタノール(20.2mL)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、反応混合物を、1M HCl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、2M HCl水溶液、水及びブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗1−(4−メトキシベンジル)−5−ピバルアミド−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド及びN−(4−シアノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
O(242mL)中の、先の粗残留物及びKHCO(12.1g、121mmol)の混合物を、18時間還流した。反応混合物を、1M HCl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10%〜70% EtOAc)により精製して、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(4.44g、2工程で35%)を得た。MS(m/e): 314.2 (MH+).
c)4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン
Figure 0006077558

POCl(1000μL、10.9mmol)中の5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(50.0mg、160μmol)及びN,N−ジエチルアニリン(50.8μL、319μmol)の混合物を、N雰囲気下で4時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、冷HO及びブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
アセトニトリル(250μL)中の、先の粗残留物、モルホリン(28.0μL、320μmol)及びDIEA(55.9μL、320μmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相:水(0.05% EtN):アセトニトリル 45:55%〜5:95%。WL:280nm 流速:30mL/分間)により直接精製して、標記化合物を白色の固体(47.7mg、2工程で78%)として得た。MS(m/e): 383.4 (MH+).
d)5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(49.0mg、128μmol)及びTFA(1000μL)の混合物を、N雰囲気下で8時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
DMF(500μL)中の、先の残留物の部分(85.3μmol)、1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(22.1μL、171μmol)及びDBU(25.7μL、171μmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相:水(0.05% EtN):アセトニトリル 65:35%〜5:95%。WL:300nm 流速:30mL/分間)により直接精製して、標記化合物を白色の固体(8.0mg、24%)として得た。MS(m/e): 387.4 (MH+).
実施例2
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.1mg、30%)として単離した。MS(m/e): 405.4 (MH+).
実施例3
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩から調製し、そして白色の固体(5.1mg、30%)として単離した。MS(m/e): 405.4 (MH+).
b)5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(264mg、656μmol)及びTFA(5.00mL)の混合物を、N雰囲気下で8時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
DMF(250μL)中の、先の残留物の部分(41.0μmol)、ヨードエタン(6.63μL、82.0μmol)及びDBU(12.4μL、82.0μmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相:水(0.05% EtN):アセトニトリル 60:40%〜5:95%。WL:300nm 流速:30mL/分間)により直接精製して、標記化合物を白色の固体(4.2mg、33%)として得た。MS(m/e): 311.3 (MH+).
実施例4
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから調製し、そして明黄色のガム状物(4.5mg、32%)として単離した。MS(m/e): 341.3 (MH+).
実施例5
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−エタノール
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモエタノールから調製し、そして白色の固体(1.9mg、14%)として単離した。MS(m/e): 327.3 (MH+).
実施例6
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(ブロモメチル)シクロヘキサンから調製し、そして白色の固体(6.1mg、39%)として単離した。MS(m/e): 379.4 (MH+).
実施例7
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(4.8mg、29%)として単離した。MS(m/e): 407.4 (MH+).
実施例8
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.1mg、31%)として単離した。MS(m/e): 407.4 (MH+).
実施例9
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.5mg、30%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
実施例10
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.3mg、29%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
実施例11
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(4.6mg、25%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
実施例12
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.8mg、32%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
実施例13
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(5.5mg、32%)として単離した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
実施例14
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−クロロ−2−(クロロメチル)−3−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.4mg、31%)として単離した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
実施例15
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色のガム状物(5.0mg、33%)として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
実施例16
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩から調製し、そして無色のガム状物(2.2mg、14%)として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
実施例17
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして橙色の固体(4.1mg、27%)として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
実施例18
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルから調製し、そして明黄色の固体(3.0mg、20%)として単離した。MS(m/e): 365.3 (MH+).
実施例19
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(6.2mg、34%)として単離した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
実施例20
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3−クロロ−1,4−ジフルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体(7.0mg、38%)として単離した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
実施例21
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(6.9mg、37%)として単離した。MS(m/e): 451.3 (MH+).
実施例22
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(8.5mg、47%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
実施例23
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(6.6mg、40%)として単離した。MS(m/e): 403.4 (MH+).
実施例24
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(7.3mg、39%)として単離した。MS(m/e): 457.4 (MH+).
実施例25
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルから調製し、そして白色の固体(6.1mg、37%)として単離した。MS(m/e): 398.3 (MH+).
実施例26
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2−ブロモエチル)ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(7.3mg、46%)として単離した。MS(m/e): 387.4 (MH+).
実施例27
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンから調製し、そして褐色のガム状物(0.8mg、5%)として単離した。MS(m/e): 401.4 (MH+).
実施例28
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

THF(250μL)中の5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(41.3μmol)、(S)−1−(2−クロロフェニル)エタノール(12.9mg、82.6μmol)及びPPh(21.7mg、82.6μmol)の溶液に、DEAD(13.1μL、82.6μmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相:水(0.05% EtN):アセトニトリル 50:50%〜5:95%。WL:300nm 流速:30mL/分間)により直接精製して、標記化合物を白色の固体(3.5mg、20%)として得た。MS(m/e): 421.4 (MH+).
実施例29
5−tert−ブチル−2−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例28)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールから調製し、そして白色の固体(3.7mg、21%)として単離した。MS(m/e): 421.4 (MH+).
実施例30
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−フルオロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(4.9mg、28%)として単離した。MS(m/e): 425.3 (MH+).
実施例31
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1−クロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(4.0mg、23%)として単離した。MS(m/e): 425.3 (MH+).
実施例32
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキセタン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモオキセタンから調製し、そして明褐色の固体(2.8mg、20%)として単離した。MS(m/e): 339.3 (MH+).
実施例33
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 459.2 (MH+).
実施例34
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
実施例35
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
実施例36
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
実施例37
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,5−ジクロロ−3−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
実施例38
5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
実施例39
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
実施例40
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
実施例41
5−tert−ブチル−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−2−クロロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
実施例42
5−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
実施例43
5−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−4−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
実施例44
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明緑色の固体として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
実施例45
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(11.6mg、41.1μmol)、(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(7.24mg、6.6μL、82.2μmol)及びトリフェニルホスフィン(21.6mg、82.2μmol)の混合物を、THF(250μL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。溶液に、DEAD(14.3mg、13.0μL、82.2μmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。粗物質を、アセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物 3.1mg(21%)を無色のガム状物として得た。MS(m/e): 353.3 (MH+).
実施例46
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例45)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−テトラヒドロフラン−3−オールから無色のガム状物として調製した。MS(m/e): 353.3 (MH+).
実施例47
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(11.6mg、41.1μmol)、2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)エタノン(11.5mg、7.19μL、49.3μmol)及びDIPEA(10.6mg、14.4μL、82.2μmol)の混合物を、DCM(250μL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、そしてアセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物 1.9mg(11%)を黄色のガム状物として得た。MS(m/e): 435.3 (MH+).
実施例48
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロ−1−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 459.3 (MH+).
実施例49
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 451.3 (MH+).
実施例50
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
実施例51
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ヨードメチル)−3−メチルオキセタンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 367.3 (MH+).
実施例52
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン
Figure 0006077558

2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(実施例47)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノンから調製し、そして黄色の固体として単離した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
実施例53
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン
Figure 0006077558

2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(実施例47)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノンから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
実施例54
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン
Figure 0006077558

2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(実施例47)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)エタノン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 402.3 (MH+).
実施例55
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3,4−トリクロロベンゼンから調製し、そして明赤色の固体として単離した。MS(m/e): 475.2 (MH+).
実施例56
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 475.3 (MH+).
実施例57
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3−クロロ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 455.3 (MH+).
実施例58
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
実施例59
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
実施例60
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 509.3 (MH+).
実施例61
5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
実施例62
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−チエタン1,1−ジオキシドから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 387.3 (MH+).
実施例63
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−テトラヒドロ−チオフェン1,1−ジオキシドから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 401.3 (MH+).
実施例64
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−2−イル)エタノン臭化水素酸塩から調製し、そして褐色の固体として単離した。MS(m/e): 402.3 (MH+).
実施例65
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
実施例66
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)−3−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
実施例67
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
実施例68
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
実施例69
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 378.3 (MH+).
実施例70
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ヨードメチル)−4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 456.3 (MH+).
実施例71
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−5−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 451.4 (MH+).
実施例72
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾールから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
b)5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
TFA中の粗5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びトリエチルシランを、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。MS(m/e): 431.3 (MH+).
実施例73
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POClでの塩素化及び(S)−ピロリジン−3−オールでの求核置換の後、明緑色の粘性油状物として調製し、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。
b)トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル
Figure 0006077558

TFA中の(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール及びトリエチルシランの混合物を、70℃で22時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
c)(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、そして混合物を、室温で1時間撹拌し、そして続いて、アセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCでの精製に付した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物を、明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
実施例74
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
実施例75
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
実施例76
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 422.3 (MH+).
実施例77
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
実施例78
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
実施例79
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
実施例80
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 431.3 (MH+).
実施例81
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 391.3 (MH+).
実施例82
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 378.3 (MH+).
実施例83
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 392.3 (MH+).
実施例84
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−2−メチルピリジン1−オキシドから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 404.3 (MH+).
実施例85
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 422.2 (MH+).
実施例86
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.5 (MH+).
実施例87
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.5 (MH+).
実施例88
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
実施例89
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 358.2 (MH+).
実施例90
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 358.3 (MH+).
実施例91
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 371.3 (MH+).
実施例92
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製し、そして赤色のガム状物として単離した。MS(m/e): 405.3 (MH+).
実施例93
(S)−1−{5−tert−ブチル−2−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

ジオキサン(500μL)中の(S)−1−(5−tert−ブチル−2−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(5.70mg、14.7μmol)(実施例75)、7−ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−アミン(3.18mg、17.6μmol)、Pd(dba)(1.35mg、1.47μmol)、キサントホス(2.55mg、4.41μmol)及びCsCO(9.58mg、29.4μmol)の混合物を、120℃に加熱し(マイクロ波)、そして20分間撹拌した。粗物質を濾過し、濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物 3.1mg(40%)を、赤色の固体として単離した。MS(m/e): 532.4 (MH+).
実施例94
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 385.3 (MH+).
実施例95
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 372.3 (MH+).
実施例96
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 392.3 (MH+).
実施例97
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POClでの塩素化及び(2S,3S)−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−オールでの求核置換の後、明黄色のガム状物として調製した。MS(m/e): 413.4 (MH+).
b)トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル
Figure 0006077558

TFA中の(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール及びトリエチルシランの混合物を、70℃に22時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
c)(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、そして混合物を、室温で1時間撹拌し、そして続いて、アセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCでの精製に付した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物を、明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 415.4 (MH+).
実施例98
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール(実施例97)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 389.3 (MH+).
実施例99
5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POClでの塩素化及び3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジンでの求核置換の後、紫色の油状物として調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
b)5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

TFA中の5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びトリエチルシランの混合物を、70℃に22時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
c)5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
実施例100
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
実施例101
5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
実施例102
5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
実施例103
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 428.3 (MH+).
実施例104
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 414.3 (MH+).
実施例105
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POClでの塩素化及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンでの求核置換の後、調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
b)[1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−クロロメチル−アゼチジン−3−イル]−メタノール
Figure 0006077558

MeOH(3.00mL)中の6−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(361mg、915μmol)及び塩化パラジウム(II)(81.1mg、458μmol)の混合物を、H(1atm、バルーン)雰囲気下、室温で9時間撹拌した。HをNで置き換えた後、反応混合物を、綿で濾過し、減圧下で濃縮し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
c)5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

0℃のTHF(3.00mL)中の(1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−(クロロメチル)アゼチジン−3−イル)メタノール(284mg、915μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(205mg、1.83mmol)の混合物を、室温に撹拌し、そして室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして更に精製しないで使用した。
d)5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 397.3 (MH+).
実施例106
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 384.3 (MH+).
実施例107
5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 443.3 (MH+).
実施例108
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 400.3 (MH+).
実施例109
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオール
Figure 0006077558

エタノール(97.1mL)中の5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(実施例1、工程a)(7.59g、30.7mmol)、炭酸ジエチル(4.72g、39.9mmol)及びナトリウムエトキシド(3.76g、55.3mmol)の混合物を、一晩加熱還流した。固体を濾過し、EtOHで洗浄し、そして乾燥させて、3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン(8.542g、15.6mmol、50.9%収率)を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 272.0 (MH+).
b)5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

0℃の3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオール(実施例109、a)及びN,N−ジエチルアニリン(2.73mL)の混合物を、POCl3(44.4mL)で処理し、そして120℃に4時間加熱した。過剰量のPOClを、蒸留により除去し、そして残留物を、水/氷 100mLに注ぎ、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。標記化合物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
c)(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

DCM中の5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例109、b)(2.95g)、(S)−ピロリジノール(1.82g、20.9mmol)及びDIPEA(9.83g、76.1mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、DCMで抽出し、そして合わせた有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 361.3 (MH+).
d)(S)−1−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

THF中の2,2,2−トリフルオロエタノール(936mg、9.35mmol)の混合物を、室温で1時間、NaHで処理した。(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、c)を加え、そして混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、1M HClに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
e)(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

TFA 4.57mL中の(S)−1−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、d)を、80℃に一晩加熱し、そして蒸発させた。残留物を、1M NaOHで処理し、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 305.2 (MH+).
f)(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 429.4 (MH+).
実施例110
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 463.4 (MH+).
実施例111
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−イソプロポキシ−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−イソプロポキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イルエステル
Figure 0006077558

(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、c)から、イソプロパノールでの求核置換及びそれに続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
b)(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−イソプロポキシ−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−イソプロポキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イルエステル及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 389.3 (MH+).
実施例112
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロ−ピロリジンから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
b)7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、a)から、2,2−ジメチルプロパン−1−オールでの求核置換及びそれに続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
c)7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 409.4 (MH+).
実施例113
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン/実施例1c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピロリジン−3−オールから調製し、そして白色の泡状物として単離した。MS(m/e): 352.4 (MH+).
b)(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを、Pd/C上で水素化し、そして得られた(R)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 359.3 (MH+).
実施例114
1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール(実施例113、a)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3−オールから調製し、そして明黄色の油状物として単離した。
b)1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させて、明黄色の油状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
実施例115
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558
a)7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、a)から、(S)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールでの求核置換及びそれに続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
b)7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 497.4 (MH+).
実施例116
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 507.4 (MH+).
実施例117
2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 464.4 (MH+).
実施例118
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.4 (MH+).
実施例119
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.4 (MH+).
実施例120
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
実施例121
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
実施例122
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
実施例123
2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 461.4 (MH+).
実施例124−a及び実施例124−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール(実施例113、a)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチル−ピロリジン−3−オールから調製し、そしてキラルHPLCによる分離に付して、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールを得た。エナンチオピュアな中間体を、39%及び36%収率で単離した。
b)(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンと反応させた。MS(m/e): 401.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンと反応させた。MS(m/e): 401.4 (MH+).
実施例125−a及び実施例125−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 435.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 435.4 (MH+).
実施例126−a及び実施例126−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 445.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 445.4 (MH+).
実施例127−a及び実施例127−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンと反応させた。MS(m/e): 402.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンと反応させた。MS(m/e): 402.4 (MH+).
実施例128−a及び実施例128−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
実施例129−a及び実施例129−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
実施例130−a及び実施例130−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
実施例131−a及び実施例131−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
実施例132−a及び実施例132−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
実施例133−a及び実施例133−b
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 399.4 (MH+).
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 399.4 (MH+).
実施例134
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558
a)N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558

(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミドから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
b)N−{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558

(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(実施例134、a)から、2,2,2−トリフルオロ−エタノールでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
c)N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 458.4 (MH+).
実施例135
N−{(S)−1−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 459.4 (MH+).
実施例136
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
Figure 0006077558
a)tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
Figure 0006077558

(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、a)から、tert−ブチルアミンでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
b)tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 456.4 (MH+).
実施例137
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 466.4 (MH+).
実施例138
tert−ブチル−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 423.3 (MH+).
実施例139
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 394.4 (MH+).
実施例140
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 394.4 (MH+).
実施例141
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558
a)N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558

(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(実施例134、a)から、(S)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基の水素化による切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
b)N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 484.4 (MH+).
実施例142
N−{(S)−1−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 518.5 (MH+).
実施例143
N−{(S)−1−[2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558

5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 528.5 (MH+).
実施例144
N−{(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
Figure 0006077558
a)N−[(S)−1−(5−tert−ブチルアミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド
Figure 0006077558

(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(実施例134、a)から、tert−ブチルアミンでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基の水素化による切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
b)N−{(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−[(S)−1−(5−tert−ブチルアミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
実施例145
(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558
a)(S)−1−(5−tert−ブチルアミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール
Figure 0006077558

d)(S)−1−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、d)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、c)及びtert−ブチルアミン、続くPMB保護基の切断から調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
b)(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−(5−tert−ブチルアミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 374.3 (MH+).
実施例146
薬理学的試験
下記の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した:
放射リガンド結合アッセイ
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとしてそれぞれ1.5又は2.6nM [3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合を、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4;そして、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中、総容量 0.2mLで、30℃で1時間振とうしながら実施した。反応を、0.5% ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/bフィルタープレート;Packard)を通して急速濾過することにより停止させた。結合した放射能を、Kiについて非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、10μM未満、より特には1nM〜3μM、及び最も特には1nM〜100nMの親和性で、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
式Iの化合物は、上記アッセイ(Ki)において、特に0.5nM〜10μM、より特には0.5nM〜3μM、そして最も特には0.5nM〜100nMの活性を有する。
cAMPアッセイ
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10% ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、そして加湿インキュベーター内で5% COそして37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーと交換し、そして30℃で30分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量 100μLに加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬 50μL(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN)及び検出液 50μL(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。プレートを、355nmでの励起そして遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒で2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)、ここで、P=Ru730−B730/Ru645−B645、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmでのバッファー対照である。cAMP含量は、10μM〜0.1nMにわたるcAMPの標準曲線の関数から決定される。
EC50値を、Activity Base分析(ID Business Solution, Limited)を使用して決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイドアゴニストについてのEC50値は、科学文献において公表されている値と一致した。
全ての化合物は、3uM未満、特に1uM未満、より特には0.5uM未満のEC50、そして少なくとも10倍の対応するアッセイにおけるCB1に対する選択性を有するCB2アゴニストである。
例えば、以下の化合物は、先に記載した機能的cAMPアッセイにおいて、以下のヒトEC50値を示した:
Figure 0006077558

Figure 0006077558
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter(商標)(DiscoveRx)
PathHunter(商標)β−アレスチンCHO−K1 CNR1細胞株(catalog number #93-0200C2)及びβ−アレスチンCHO−K1 CNR2細胞株(catalog number #93-0706C2)を、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼEAフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を、製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色、透明底)内、20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)中、7500個(CNR1)及び10000個(CNR2)の細胞を含有するように播種した。37℃(5% CO、95%相対湿度)で一晩のインキュベーション後、試験化合物 5μLを加え(1%最終DMSO濃度)、そしてインキュベーションを30℃で90分間続けた。次に、検出試薬(12μL)を加え、そしてインキュベートを室温で60分間続けた。次に、プレートを、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、化学発光シグナルについて分析した。
実施例A
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来の方法で製造することができる。
Figure 0006077558
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上述のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来の方法で製造することができる。
Figure 0006077558
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射液剤は、以下の組成を有することができる。
Figure 0006077558
活性成分を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解する。pHを、酢酸の添加によって5.0に調整する。容量を、水の残量の添加によって1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。

Claims (20)

  1. 式(I):
    Figure 0006077558

    [式中、
    Aは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−CHC(O)−、−C(O)−、−SO−であるか又は存在せず;
    は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、(ハロ)(ハロアルキル)フェニル、(ハロ)(アルコキシ)フェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、(アルキル)(アルキルスルホニル)ヘテロアリール、(ハロ)(アルキルアミノ)ヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルアミノヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキシピリジニルであり;
    は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルアミノであり;
    は、ハロゲン又は−NRであり;
    及びRの一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
    あるいはR及びRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、ここで、エステルは、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、又はピバロイルオキシメチルエステルである
  2. Aが、アルキレン、−CHC(O)−であるか又は存在しない、請求項1記載の化合物。
  3. Aが、アルキレンである、請求項1又は2記載の化合物。
  4. Aが、メチレン、エチレン又は−CH(CH)−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニルであり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はフラザニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル、ピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルフラザニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  7. が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルフラザニル又はトリフルオロメチルフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  8. が、アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
  9. が、tert.−ブチルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  10. が、−NRである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  11. 及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ハロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  12. 及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
  13. 以下:
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−エタノール;
    5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン;
    5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキセタン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン;
    5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    {3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (S)−1−{5−tert−ブチル−2−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
    (2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
    5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−イソプロポキシ−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
    N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
    N−{(S)−1−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
    tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
    tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
    tert−ブチル−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
    tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
    tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
    N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
    N−{(S)−1−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
    N−{(S)−1−[2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
    N−{(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;及び
    (S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
    より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 以下:
    5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
    5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
    (S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
    より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  15. 式(A):
    Figure 0006077558

    で示される化合物の
    −A−X及び塩基の存在下での、又は光延条件下のR−A−OHの存在下での反応を含む[式中、A及びR〜Rは、請求項1〜12のいずれか一項により定義されており、そしてXは、ハロゲン又はスルホン酸エステルである]、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法。
  16. 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
  17. 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  18. 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項17記載の医薬組成物
  19. 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
  20. 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
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