JP6077558B2 - カンナビノイド受容体2アゴニストのアゴニストとしての[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Aは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか又は存在せず;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、(ハロ)(ハロアルキル)フェニル、(ハロ)(アルコキシ)フェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、(アルキル)(アルキルスルホニル)ヘテロアリール、(ハロ)(アルキルアミノ)ヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルアミノヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキシピリジニルであり;
R2は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルアミノであり;
R3は、ハロゲン又は−NR4R5であり;
R4及びR5の一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
あるいはR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
[式中、
Aは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか又は存在せず;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルであり;
R2は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はシクロアルキルアルコキシであり;
R3は、ハロゲン又は−NR4R5であり;
R4及びR5の一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
あるいは、R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル及びシアノより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aが、アルキレン、−CH2C(O)−であるか又は存在しない、式(I)の化合物;
Aが、アルキレンである、式(I)の化合物;
Aが、メチレン、エチレン又は−CH(CH3)−である、式(I)の化合物;
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルである、式(I)の化合物;
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル又はピリジニルである、式(I)の化合物;
R1が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル又はピリジニルである、式(I)の化合物;
R1が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニルであり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はフラザニルである、式(I)の化合物;
R1が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル、ピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルフラザニルである、式(I)の化合物;
R1が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルフラザニル又はトリフルオロメチルフェニルである、式(I)の化合物;
R2が、アルキルである、式(I)の化合物;
R2が、tert.−ブチルである、式(I)の化合物;
R3が、−NR4R5である、式(I)の化合物;
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はハロピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はジフルオロピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ハロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;及び
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物
に特に関する。
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−エタノール;
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン;
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキセタン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−{5−tert−ブチル−2−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−イソプロポキシ−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;及び
(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
で示される化合物の
R1−A−X及び塩基の存在下での、又は光延条件下のR1−A−OHの存在下での反応を含む[式中、A及びR1〜R3は、先に定義したとおりであり、そしてXは、ハロゲン又はSO2である]。
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式(I)の化合物;及び
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む方法
に特に関する。
略語
MS=質量分析;CAN=硝酸セリウムアンモニウム;Ac=アセチル;DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;Ph=フェニル;DCM=ジクロロメタン;MPM=p−メトキシフェニルメチル;DDQ=2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン;PMB=p−メトキシ−ベンジル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン。
アセトニトリル(255mL)中の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(20.0g、128mmol)及びアジ化ナトリウム(12.5g、192mmol)の混合物を、N2雰囲気下で5時間還流した。混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、DCMで希釈し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗1−(アジドメチル)−4−メトキシベンゼンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
ピリジン(20.2mL)中の5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(10.0g、40.4mmol)及び塩化ピバロイル(7.47mL、60.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物に、8M 水酸化ナトリウム水溶液(15.2mL、121mmol)及びメタノール(20.2mL)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、反応混合物を、1M HCl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、2M HCl水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗1−(4−メトキシベンジル)−5−ピバルアミド−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド及びN−(4−シアノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
POCl3(1000μL、10.9mmol)中の5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(50.0mg、160μmol)及びN,N−ジエチルアニリン(50.8μL、319μmol)の混合物を、N2雰囲気下で4時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、冷H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(49.0mg、128μmol)及びTFA(1000μL)の混合物を、N2雰囲気下で8時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.1mg、30%)として単離した。MS(m/e): 405.4 (MH+).
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩から調製し、そして白色の固体(5.1mg、30%)として単離した。MS(m/e): 405.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(264mg、656μmol)及びTFA(5.00mL)の混合物を、N2雰囲気下で8時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから調製し、そして明黄色のガム状物(4.5mg、32%)として単離した。MS(m/e): 341.3 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−エタノール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモエタノールから調製し、そして白色の固体(1.9mg、14%)として単離した。MS(m/e): 327.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(ブロモメチル)シクロヘキサンから調製し、そして白色の固体(6.1mg、39%)として単離した。MS(m/e): 379.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(4.8mg、29%)として単離した。MS(m/e): 407.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.1mg、31%)として単離した。MS(m/e): 407.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.5mg、30%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.3mg、29%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(4.6mg、25%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.8mg、32%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(5.5mg、32%)として単離した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−クロロ−2−(クロロメチル)−3−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体(5.4mg、31%)として単離した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色のガム状物(5.0mg、33%)として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩から調製し、そして無色のガム状物(2.2mg、14%)として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして橙色の固体(4.1mg、27%)として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルから調製し、そして明黄色の固体(3.0mg、20%)として単離した。MS(m/e): 365.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(6.2mg、34%)として単離した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3−クロロ−1,4−ジフルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体(7.0mg、38%)として単離した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(6.9mg、37%)として単離した。MS(m/e): 451.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(8.5mg、47%)として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼンから調製し、そして無色のガム状物(6.6mg、40%)として単離した。MS(m/e): 403.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(7.3mg、39%)として単離した。MS(m/e): 457.4 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルから調製し、そして白色の固体(6.1mg、37%)として単離した。MS(m/e): 398.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2−ブロモエチル)ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(7.3mg、46%)として単離した。MS(m/e): 387.4 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンから調製し、そして褐色のガム状物(0.8mg、5%)として単離した。MS(m/e): 401.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
THF(250μL)中の5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(41.3μmol)、(S)−1−(2−クロロフェニル)エタノール(12.9mg、82.6μmol)及びPPh3(21.7mg、82.6μmol)の溶液に、DEAD(13.1μL、82.6μmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相:水(0.05% Et3N):アセトニトリル 50:50%〜5:95%。WL:300nm 流速:30mL/分間)により直接精製して、標記化合物を白色の固体(3.5mg、20%)として得た。MS(m/e): 421.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例28)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールから調製し、そして白色の固体(3.7mg、21%)として単離した。MS(m/e): 421.4 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−フルオロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(4.9mg、28%)として単離した。MS(m/e): 425.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1−クロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物(4.0mg、23%)として単離した。MS(m/e): 425.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキセタン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモオキセタンから調製し、そして明褐色の固体(2.8mg、20%)として単離した。MS(m/e): 339.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロ−4−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 459.2 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,5−ジクロロ−3−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−2−クロロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−4−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明緑色の固体として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(11.6mg、41.1μmol)、(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(7.24mg、6.6μL、82.2μmol)及びトリフェニルホスフィン(21.6mg、82.2μmol)の混合物を、THF(250μL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。溶液に、DEAD(14.3mg、13.0μL、82.2μmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。粗物質を、アセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物 3.1mg(21%)を無色のガム状物として得た。MS(m/e): 353.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例45)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−テトラヒドロフラン−3−オールから無色のガム状物として調製した。MS(m/e): 353.3 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(11.6mg、41.1μmol)、2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)エタノン(11.5mg、7.19μL、49.3μmol)及びDIPEA(10.6mg、14.4μL、82.2μmol)の混合物を、DCM(250μL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、そしてアセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物 1.9mg(11%)を黄色のガム状物として得た。MS(m/e): 435.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロ−1−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 459.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 451.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ヨードメチル)−3−メチルオキセタンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 367.3 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(実施例47)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノンから調製し、そして黄色の固体として単離した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(実施例47)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノンから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(実施例47)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)エタノン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 402.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3,4−トリクロロベンゼンから調製し、そして明赤色の固体として単離した。MS(m/e): 475.2 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 475.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3−クロロ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 455.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 509.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−チエタン1,1−ジオキシドから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 387.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−テトラヒドロ−チオフェン1,1−ジオキシドから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 401.3 (MH+).
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−2−イル)エタノン臭化水素酸塩から調製し、そして褐色の固体として単離した。MS(m/e): 402.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)−3−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 378.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ヨードメチル)−4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 456.3 (MH+).
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−5−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 451.4 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾールから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
TFA中の粗5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びトリエチルシランを、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。MS(m/e): 431.3 (MH+).
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POCl3での塩素化及び(S)−ピロリジン−3−オールでの求核置換の後、明緑色の粘性油状物として調製し、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。
TFA中の(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール及びトリエチルシランの混合物を、70℃で22時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、そして混合物を、室温で1時間撹拌し、そして続いて、アセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCでの精製に付した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物を、明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 422.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 431.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 391.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 378.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 392.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−2−メチルピリジン1−オキシドから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 404.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 422.2 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.5 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.5 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 358.2 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 358.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 371.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製し、そして赤色のガム状物として単離した。MS(m/e): 405.3 (MH+).
(S)−1−{5−tert−ブチル−2−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール
ジオキサン(500μL)中の(S)−1−(5−tert−ブチル−2−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(5.70mg、14.7μmol)(実施例75)、7−ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−アミン(3.18mg、17.6μmol)、Pd2(dba)3(1.35mg、1.47μmol)、キサントホス(2.55mg、4.41μmol)及びCs2CO3(9.58mg、29.4μmol)の混合物を、120℃に加熱し(マイクロ波)、そして20分間撹拌した。粗物質を濾過し、濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物 3.1mg(40%)を、赤色の固体として単離した。MS(m/e): 532.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 385.3 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例73)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 372.3 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 392.3 (MH+).
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POCl3での塩素化及び(2S,3S)−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−オールでの求核置換の後、明黄色のガム状物として調製した。MS(m/e): 413.4 (MH+).
TFA中の(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール及びトリエチルシランの混合物を、70℃に22時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、そして混合物を、室温で1時間撹拌し、そして続いて、アセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCでの精製に付した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物を、明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 415.4 (MH+).
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール(実施例97)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 389.3 (MH+).
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POCl3での塩素化及び3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジンでの求核置換の後、紫色の油状物として調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
TFA中の5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びトリエチルシランの混合物を、70℃に22時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 428.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 414.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン(実施例1、工程c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから、POCl3での塩素化及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンでの求核置換の後、調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
MeOH(3.00mL)中の6−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(361mg、915μmol)及び塩化パラジウム(II)(81.1mg、458μmol)の混合物を、H2(1atm、バルーン)雰囲気下、室温で9時間撹拌した。H2をN2で置き換えた後、反応混合物を、綿で濾過し、減圧下で濃縮し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
0℃のTHF(3.00mL)中の(1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−(クロロメチル)アゼチジン−3−イル)メタノール(284mg、915μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(205mg、1.83mmol)の混合物を、室温に撹拌し、そして室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして更に精製しないで使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 397.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 384.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 443.3 (MH+).
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 400.3 (MH+).
エタノール(97.1mL)中の5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(実施例1、工程a)(7.59g、30.7mmol)、炭酸ジエチル(4.72g、39.9mmol)及びナトリウムエトキシド(3.76g、55.3mmol)の混合物を、一晩加熱還流した。固体を濾過し、EtOHで洗浄し、そして乾燥させて、3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン(8.542g、15.6mmol、50.9%収率)を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 272.0 (MH+).
0℃の3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオール(実施例109、a)及びN,N−ジエチルアニリン(2.73mL)の混合物を、POCl3(44.4mL)で処理し、そして120℃に4時間加熱した。過剰量のPOCl3を、蒸留により除去し、そして残留物を、水/氷 100mLに注ぎ、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。標記化合物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
DCM中の5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例109、b)(2.95g)、(S)−ピロリジノール(1.82g、20.9mmol)及びDIPEA(9.83g、76.1mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、DCMで抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 361.3 (MH+).
THF中の2,2,2−トリフルオロエタノール(936mg、9.35mmol)の混合物を、室温で1時間、NaHで処理した。(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、c)を加え、そして混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、1M HClに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
TFA 4.57mL中の(S)−1−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、d)を、80℃に一晩加熱し、そして蒸発させた。残留物を、1M NaOHで処理し、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 305.2 (MH+).
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 429.4 (MH+).
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 463.4 (MH+).
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、c)から、イソプロパノールでの求核置換及びそれに続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−イソプロポキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イルエステル及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 389.3 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロ−ピロリジンから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、a)から、2,2−ジメチルプロパン−1−オールでの求核置換及びそれに続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 409.4 (MH+).
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7イル)モルホリン/実施例1c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピロリジン−3−オールから調製し、そして白色の泡状物として単離した。MS(m/e): 352.4 (MH+).
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを、Pd/C上で水素化し、そして得られた(R)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 359.3 (MH+).
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール(実施例113、a)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3−オールから調製し、そして明黄色の油状物として単離した。
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させて、明黄色の油状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、a)から、(S)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールでの求核置換及びそれに続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 497.4 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 507.4 (MH+).
2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 464.4 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.4 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.4 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 461.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール(実施例113、a)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチル−ピロリジン−3−オールから調製し、そしてキラルHPLCによる分離に付して、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールを得た。エナンチオピュアな中間体を、39%及び36%収率で単離した。
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンと反応させた。MS(m/e): 401.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 435.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 445.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンと反応させた。MS(m/e): 402.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例113、b)の合成に関して記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを水素化し、そして続いて5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 399.4 (MH+).
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、c)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミドから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(実施例134、a)から、2,2,2−トリフルオロ−エタノールでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 458.4 (MH+).
N−{(S)−1−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 459.4 (MH+).
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例112、a)から、tert−ブチルアミンでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基のTFAでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 456.4 (MH+).
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 466.4 (MH+).
tert−ブチル−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 423.3 (MH+).
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 394.4 (MH+).
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 394.4 (MH+).
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(実施例134、a)から、(S)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基の水素化による切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 484.4 (MH+).
N−{(S)−1−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 518.5 (MH+).
N−{(S)−1−[2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから調製した。MS(m/e): 528.5 (MH+).
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例108、e)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−{(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(実施例134、a)から、tert−ブチルアミンでの求核置換及び続く4−メトキシベンジル基の水素化による切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、N−[(S)−1−(5−tert−ブチルアミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
d)(S)−1−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、d)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−[5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例109、c)及びtert−ブチルアミン、続くPMB保護基の切断から調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例3、工程b)の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、(S)−1−(5−tert−ブチルアミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 374.3 (MH+).
薬理学的試験
下記の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した:
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとしてそれぞれ1.5又は2.6nM [3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合を、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4;そして、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中、総容量 0.2mLで、30℃で1時間振とうしながら実施した。反応を、0.5% ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/bフィルタープレート;Packard)を通して急速濾過することにより停止させた。結合した放射能を、Kiについて非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、10μM未満、より特には1nM〜3μM、及び最も特には1nM〜100nMの親和性で、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10% ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、そして加湿インキュベーター内で5% CO2そして37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーと交換し、そして30℃で30分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量 100μLに加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬 50μL(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び検出液 50μL(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。プレートを、355nmでの励起そして遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒で2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)、ここで、P=Ru730−B730/Ru645−B645、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmでのバッファー対照である。cAMP含量は、10μM〜0.1nMにわたるcAMPの標準曲線の関数から決定される。
PathHunter(商標)β−アレスチンCHO−K1 CNR1細胞株(catalog number #93-0200C2)及びβ−アレスチンCHO−K1 CNR2細胞株(catalog number #93-0706C2)を、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼEAフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を、製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色、透明底)内、20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)中、7500個(CNR1)及び10000個(CNR2)の細胞を含有するように播種した。37℃(5% CO2、95%相対湿度)で一晩のインキュベーション後、試験化合物 5μLを加え(1%最終DMSO濃度)、そしてインキュベーションを30℃で90分間続けた。次に、検出試薬(12μL)を加え、そしてインキュベートを室温で60分間続けた。次に、プレートを、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、化学発光シグナルについて分析した。
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来の方法で製造することができる。
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来の方法で製造することができる。
注射液剤は、以下の組成を有することができる。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
Aは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか又は存在せず;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、(ハロ)(ハロアルキル)フェニル、(ハロ)(アルコキシ)フェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、(アルキル)(アルキルスルホニル)ヘテロアリール、(ハロ)(アルキルアミノ)ヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルアミノヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキシピリジニルであり;
R2は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルアミノであり;
R3は、ハロゲン又は−NR4R5であり;
R4及びR5の一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
あるいはR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、ここで、エステルは、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、又はピバロイルオキシメチルエステルである。 - Aが、アルキレン、−CH2C(O)−であるか又は存在しない、請求項1記載の化合物。
- Aが、アルキレンである、請求項1又は2記載の化合物。
- Aが、メチレン、エチレン又は−CH(CH3)−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニルであり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はフラザニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル、ピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルフラザニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルフラザニル又はトリフルオロメチルフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、tert.−ブチルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、−NR4R5である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ハロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−エタノール;
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン;
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキセタン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,4−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−{5−tert−ブチル−2−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−イソプロポキシ−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−2−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
tert−ブチル−[7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−アミン;
N−{(S)−1−[2−(2−クロロ−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[2−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(2−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;及び
(S)−1−[5−tert−ブチルアミノ−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
5−tert−ブチル−2−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−4−イルメチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フェネチル−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
(S)−1−[5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項17記載の医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
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