JP6042455B2 - 免疫原性組成物の調製方法 - Google Patents
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Description
≪X群髄膜炎菌多糖類の製法≫
a)X群髄膜炎菌多糖類の発酵および精製
X群髄膜炎菌多糖類は、髄膜炎菌の菌株(8210、9601)から、最適発酵条件下における連続流加発酵法において適切な発酵媒体を使用することによって得られる。さらにX群髄膜炎菌莢膜多糖類は、一般的には、CTABをベースとする沈殿、エタノール(96%)処理に続き、深濾過、炭素濾過、塩化カルシウム沈殿、エタノール(96%)処理および限外濾過の諸段階を含むプロセスによって作られる。
b)X群髄膜炎菌多糖類のサイジング
精製したX群髄膜炎菌多糖類を、WFI中で約30〜40kpsiの圧力下のもと、1〜2回の機械的サイジング(コンスタント細胞破壊装置)にかけた。
≪X群髄膜炎菌多糖類と担体蛋白質との結合≫
a)種々の平均分子量をもつX群髄膜炎菌多糖類をヒドラジン誘導破傷風トキソイド(TT)に結合させる。
b)ADHで活性化され、精製非活性化破傷風トキソイド(TT)に結合した、種々の平均分子量を有するX群髄膜炎菌多糖類
第一に、SEC HPLC(2M NaCl中27mg/ml)で平均分子量510kDを有するX(菌株8210)の多糖類200mgを400mgのCPPT(アセトニトリルに114mg/mlで溶解)で活性化し、混合物のpHを2.5M NaOHで9.5に調節した。それから3分後、ADH1.5g(炭酸塩緩衝液中100mg/ml)を加え、4時間反応させた。4時間後、グリシンを加え、反応混合物を8kD TFF膜で透析濾過した。さらに、ADH−MenX多糖類を濃縮した。これ(7.5mg/ml)の44mgに、精製したTT(0.9%NaCl中、37.5mg/ml)とMESpH6.0緩衝液とを加えてMESの最終的緩衝液強度が100mMになるようにし、その後37.5mgEDAC(100mM MES pH6.0に溶解)を加えた。4時間反応させ、HPLCでモニターした。未結合多糖類は、アクタクロマトグラフィー装置(GE Amersham)でToyopearl HW65樹脂を用いてゲル濾過クロマトグラフィーによって除去した。ピークの形状と糖類−蛋白質の比に基づいてフラクション(画分)を集め、プールした。
≪髄膜炎菌A、C、Y、W135多糖類と担体蛋白質CRM197との結合≫
平均分子量100〜200を有する精製された髄膜炎菌多糖類A、C、Y、W135を、適切なシアン化試薬(CDAPまたはCPPT)を用いて、糖類/蛋白質比が1以下になるようにCRM197に結合させた。この結合物を、50容量の10mM PBSおよび50容量の10mM トリスで、300kD TFFを用いて透析濾過することによりさらに精製した。
≪2種類の担体蛋白質を含むMen,A,C,Y,W135,Xの凍結乾燥および製剤≫
髄膜炎菌結合物、クエン酸ナトリウムおよびトリス緩衝液を、トレハロース、スクロース、およびラクトースとの種々の組み合わせで含む凍結乾燥組成物を調製した。その際、遊離多糖類含量は限度内で、水分含有量は2%以下であった。前記安定剤の組み合わせは、a)2〜5%(w/v)トレハロース、0.25〜0、75%クエン酸ナトリウム、b)2〜5%(w/v)スクロースおよび0.25〜0.75%のクエン酸ナトリウム、c)2〜5%(w/v)スクロース、2〜5%(w/v)ラクトースおよび0.25〜0.75%のクエン酸ナトリウム、d)2〜5%(w/v)のトレハロース、2〜5%(w/v)のラクトース、および0.25〜0.75%のクエン酸ナトリウムから選択した。
≪MenX−糖類結合物を含む髄膜炎菌1価および多価結合組成物の生物学的活性≫
各製剤で体重16〜20gの雌スイスアルビノマウス6匹を免疫した。マウスは、0日目、14日目、および28日目に皮下に免疫された。2回目の免疫の1週間後、2週間後(21日目および35日目)に各マウスから採血した。
Claims (21)
- (a)(i)血清群A髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物、
(b)(i)血清群C髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(c)(i)血清群Y髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(d)(i)血清群W135髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、および
(e)(i)血清群X髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物を含み、
前記髄膜炎菌の莢膜糖類からなる髄膜炎菌多糖類の各々が、シアニル化試薬として1−シアノー4−ピロリジノピロリジウム テトラフルオロボレート(CPPT)用いたシアニル化結合反応によって、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介して担体蛋白質に結合し、
前記血清群X髄膜炎菌多糖類-蛋白質結合物は、髄膜炎菌X菌株8210から誘導される
免疫原性組成物の調製方法。 - 前記莢膜糖類のそれぞれの平均サイズは100〜200KDaである、請求項1に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 血清群A、C、W135およびXからの少なくとも3種類の髄膜炎菌多糖類がサイジング後に平均サイズ100〜150KDaを有する、請求項1に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記サイジングが高圧細胞破壊装置によって行われる、請求項3に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 血清群Y髄膜炎菌多糖類が化学的サイジング後に平均サイズ90〜110KDaを有する、請求項1に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記化学的サイジングが酢酸ナトリウムを用いて温度60〜80℃で行われる、請求項5に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記ヘテロまたはホモ二官能性リンカーがADHである、請求項1に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 髄膜炎菌X菌株8210から導出される血清群X髄膜炎菌多糖類-蛋白質結合物と、
血清群A、C、W135、Yから導出された髄膜炎菌莢膜多糖類から少なくとも一つが付加された糖類結合物とを有し、
前記髄膜炎菌多糖類の各々が、シアニル化試薬として1−シアノー4−ピロリジノピロリジウム テトラフルオロボレート(CPPT)用いたシアニル化結合反応によって、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介して担体蛋白質に結合した免疫原性組成物の調製方法。 - 前記免疫原性組成物は、5種類の多糖類全てを結合するための少なくとも2種類の担体蛋白質を用いることによって、血清群A、C、W135、Y、及びXの莢膜多糖類を含む、請求項8に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記髄膜炎菌多糖類のそれぞれが、TT、DT、CRM197、TTの断片C、蛋白質D、およびニューモリシンからなる群から選択される担体蛋白質に結合する、請求項8に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記免疫原性組成物が、
(a)(i)A群髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物、
(b)(i)C群髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(c)(i)Y群髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物、
(d)(i)W135群髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、および
(e)(i)X群髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物を含む、請求項9に
記載の免疫原性組成物の調製方法。 - 前記莢膜多糖類のそれぞれの平均サイズは100〜200KDaである、請求項8に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 血清群A、C、W135およびXからの少なくとも3種類の髄膜炎菌多糖類がサイジング後に平均サイズ100〜150KDaを有する、請求項9に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記サイジングが高圧細胞破壊装置によって行われる、請求項13に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 血清群Y髄膜炎菌多糖類が化学的サイジング後に平均サイズ90〜110KDaを有する、請求項9に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- 前記化学的サイジングが酢酸ナトリウムを用いて温度60〜80℃で行われる、請求項
15に記載の免疫原性組成物の調製方法。 - 前記ヘテロまたはホモ二官能性リンカーがADHである、請求項8に記載の免疫原性組成物の調製方法。
- (a)(i) 血清群A髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物、
(b)(i) 血清群C髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(c)(i) 血清群Y髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(d)(i) 血清群W135髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、および
(e)(i) 血清群X髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物を含み、
髄膜炎菌X菌株8210から誘導される血清群X髄膜炎菌多糖類-蛋白質結合物を有する免疫原性組成物の調製方法であって、
前記髄膜炎菌多糖類の各々がCPPTを用いたシアニル化結合反応によって、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介して担体蛋白質に結合され、
血清群X髄膜炎菌糖類−破傷風トキソイド結合物が、
i)多糖類のサイジング、
ii)pH9〜9.5における平均分子量100〜150Kdaを有するサイズ化された多糖類のCPPTベース活性化、
iii)約2〜3分の持続時間後のADH付加とその後の4〜20時間のインキュベーション期間、
iv)未反応のADHを除去するための透析濾過、および
v)ADH活性化多糖類と精製非活性化担体蛋白質とを0.75〜1.5の比でMES緩衝液およびEDACの存在下で反応させ、その後3〜4時間インキュベーション
の諸段階を有する結合反応において、
前記結合反応が温度2〜8℃で、最終結合物における糖類/蛋白質比が0.2〜0.6である、免疫原性組成物の調製方法。 - (a)(i) 血清群A髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物、
(b)(i) 血清群C髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(c)(i) 血清群Y髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、
(d)(i) 血清群W135髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)CRM197との結合物、および
(e)(i) 血清群X髄膜炎菌の莢膜糖類と(ii)破傷風トキソイドとの結合物を含み、
髄膜炎菌X菌株8210から誘導される血清群X髄膜炎菌多糖類-蛋白質結合物を有する免疫原性組成物の調製方法であって、
前記髄膜炎菌多糖類の各々がCPPTを用いたシアニル化結合反応によって、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介して担体蛋白質に結合され、
血清群X髄膜炎菌糖類−破傷風トキソイド結合物が、
i)多糖類のサイジング、
ii)pH9〜9.5における平均分子量100〜150Kdaを有するサイズ化された多糖類のCPPTベース活性化、
iii)2〜3分後に糖類/蛋白質比が0.5〜2の範囲でADHにより活性化された担体蛋白質を加え、その後2〜20時間のインキュベーション
の諸段階を有する結合反応において、
前記結合反応が約22℃〜約25℃の温度で行われ、最終結合物における糖類/蛋白質比が0.2〜0.6である、免疫原性組成物の調製方法。 - 髄膜炎菌X菌株8210から導出される血清群X髄膜炎菌多糖類-蛋白質結合物と、
血清群A、C、W135、Yから導出された髄膜炎菌莢膜糖類から少なくとも一つが付加された糖類結合物と、を有する免疫原性組成物の調製方法であって、
前記免疫原性組成物は、5種類の多糖類全てを結合するための少なくとも2種類の異なる担体蛋白質を用いることによって、血清群A、C、W135、Y、及びXの莢膜多糖類を含み、
前記髄膜炎菌糖類の各々がCPPTを用いたシアニル化結合反応によって、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介して担体蛋白質に結合し、
血清群X髄膜炎菌糖類−破傷風トキソイド結合物が、
i)多糖類のサイジング、
ii)pH9〜9.5における平均分子量100〜150Kdaを有するサイズ化された多糖類のCPPTベース活性化、
iii)約2〜3分の持続時間後のADH付加とその後の4〜20時間のインキュベーション期間、
iv)未反応のADHを除去するための透析濾過、および
v)ADH活性化多糖類と精製非活性化担体蛋白質とを0.75〜1.5の比でMES緩衝液およびEDACの存在下で反応させ、その後3〜4時間インキュベーション
の諸段階を有する結合反応において、
前記結合反応が温度2〜8℃で、最終結合物における糖類/蛋白質比が0.2〜0.6である、免疫原性組成物の調製方法。 - 髄膜炎菌X菌株8210から導出される血清群X髄膜炎菌多糖類-蛋白質結合物と、
血清群A、C、W135、Yから導出された髄膜炎菌莢膜糖類から少なくとも一つが付加された糖類結合物と、を有する免疫原性組成物の調製方法であって、
前記免疫原性組成物は、5種類の多糖類全てを結合するための少なくとも2種類の異なる担体蛋白質を用いることによって、血清群A、C、W135、Y、及びXの莢膜多糖類を含み、
前記髄膜炎菌糖類の各々がCPPTを用いたシアニル化結合反応によって、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介して担体蛋白質に結合し、
血清群X髄膜炎菌糖類−破傷風トキソイド結合物が、
i)多糖類のサイジング、
ii)pH9〜9.5における平均分子量100〜150Kdaを有するサイズ化された多糖類のCPPTベース活性化、
iii)2〜3分後に糖類/蛋白質比が0.5〜2の範囲でADHにより活性化された担体蛋白質を加え、その後2〜20時間のインキュベーション
の諸段階を有する結合反応において、
前記結合反応が約22℃〜約25℃の温度で行われ、最終結合物における糖類/蛋白質比が0.2〜0.6である、免疫原性組成物の調製方法。
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