JP6023164B2

JP6023164B2 - 口腔内溶解型フィルム製剤

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Publication number: JP6023164B2
Application number: JP2014500053A
Authority: JP
Inventors: 章浩石瀬; 久信西川
Original assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-02-14
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2016-11-09
Anticipated expiration: 2032-12-12
Also published as: JPWO2013121663A1; EP2815747B1; EP2815747A1; WO2013121663A1; US20140377328A1; EP2815747B8; EP2815747A4

Description

本発明は、薬物由来の苦味及び／又は収斂味がマスキングされた口腔内溶解型フィルム製剤に関する。

経口投与用製剤のうち、フィルム状製剤、特に口腔内溶解型フィルム製剤は、水なしで服用可能、高齢者等の嚥下能力の低下したヒトでも服用可能、携帯性に優れる等の利点があることから、近年、研究開発され、広く使用されるに至っている（特許文献１〜３等）。

特開平１１−１１６４６９号公報特開２００４−４３４５０号公報特開２００５−２６３７０４号公報

フィルム製剤は、製剤が薄く、単位質量あたりの製剤面積が口腔内崩壊錠に比べて広いという特徴がある。すなわち、フィルム製剤を服用すると口腔内で溶解し、口腔内崩壊錠等に比べて広い面積に広がる特性を有する。この特性のため、フィルム製剤中に苦味等の不快な味を有する薬物を配合した場合、従来の口腔内崩壊錠等に比べて更に強い不快な味を感じる傾向にある。
従って、本発明の課題は、不快な味を有する薬物の味がマスキングされた口腔内溶解型フィルム製剤を提供することにある。

そこで本発明者らは、苦味や収斂味等の不快な味を有する薬物を薬物層に含有する口腔内溶解型フィルム製剤における不快な味のマスキング手段について種々検討したところ、当該薬物に対して特定モル比のアルキル硫酸塩を配合すれば、薬物の苦味及び／又は収斂味が顕著にマスキングされた口腔内溶解型フィルム製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［７］に係るものである。
［１］苦味及び／又は収斂味を有する薬物、当該薬物１モルに対して３／４モル以上のアルキル硫酸塩、及び水溶性高分子を含有する薬物層を有する口腔内溶解型フィルム製剤。
［２］アルキル硫酸塩の含有量が、前記薬物１モルに対して３／４〜３モルである［１］記載のフィルム製剤。
［３］薬物層形成時の溶媒が、エタノールを含有する溶媒である［１］又は［２］記載のフィルム製剤。
［４］薬物層形成時の溶媒が、エタノール又は水−エタノール溶液である［１］又は［２］記載のフィルム製剤。
［５］アルキル硫酸塩が、ラウリル硫酸ナトリウムである［１］〜［４］のいずれかに記載のフィルム製剤。
［６］薬物が、塩基性薬物である［１］〜［５］のいずれかに記載のフィルム製剤。
［７］薬物層の両側にコーティング層を有する［１］〜［６］のいずれかに記載のフィルム製剤。

本発明の口腔内溶解型フィルム製剤は、口腔内で速やかに溶解するにもかかわらず、苦味及び／又は収斂味を有する薬物の苦味及び／又は収斂味がマスキングされており、服用感が良好である。また、製造時に特別な前処理工程等を必要としないので、特別な装置を必要とせず、製造管理上も簡便である。

本発明の口腔内溶解型フィルム製剤は、（Ａ）苦味及び／又は収斂味を有する薬物と、（Ｂ）当該薬物１モルに対して３／４モル以上のアルキル硫酸塩と、（Ｃ）水溶性高分子とを含有する薬物層を有する。

本発明に使用される（Ａ）苦味及び／又は収斂味を有する薬物としては、経口投与可能で苦味及び／又は収斂味を有する薬物であればよい。このような苦味及び／又は収斂味のある薬物の具体例としては、解熱鎮痛消炎剤としてアセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エトドラク、エピリゾール、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、フルフェナム酸等が挙げられ；ステロイド系抗炎症剤としてプレドニゾロン等が挙げられ；抗潰瘍剤としてエカベトナトリウム、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン塩酸塩、ラフチジン、レバミピド、ロキサチジンアセタート塩酸塩等が挙げられ；冠血管拡張剤としてジピリダモール、ジルチアゼム塩酸塩等が挙げられ；末梢血管拡張剤としてヒドララジン塩酸塩、ニセリトロール等が挙げられる。また抗生物質としてアジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、バカンピシリン塩酸塩等が挙げられ；合成抗菌剤としてエノキサシン等が挙げられ；抗ウイルス剤としてアシクロビル等が挙げられる。
また、鎮痙剤として臭化プロパンテリン、スコポラミン臭化水素酸、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミン等が挙げられ；鎮咳剤としてジメモルファンリン酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、メチルエフェドリン塩酸塩等が挙げられ；去痰剤としてエチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩等が挙げられ；気管支拡張剤としてアミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン等が挙げられる。
また強心剤としてカフェイン、ドカルパミン等が挙げられ；利尿剤としてアセタゾラミド、アゾセミド、イソソルビド、ヒドロクロロチアジド等が挙げられる。
また筋弛緩剤としてプリジノールメシル酸塩、メトカルバモール等が挙げられ；脳代謝改善剤としてホパンテン酸カルシウム、メクロフェノキセート塩酸塩等が挙げられる。マイナートランキライザーとしてクロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられ；メジャートランキライザーとしてクロルプロマジン等が挙げられる。
また、β−ブロッカーとしてアルプレノロール塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩等が挙げられる。抗不整脈剤としてキニジン硫酸塩等が挙げられる。痛風治療剤としてブコローム、プロベネシド等が挙げられる。

また、血液凝固阻止剤としてチクロピジン塩酸塩等が挙げられる。偏頭痛剤としてエルゴタミン酒石酸塩、無水カフェイン等が挙げられ；抗てんかん剤としてカルバマゼピン、トピラマート、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン等が挙げられる。抗アレルギー剤としてエピナスチン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェンヒドラミン、セチリジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、メキタジン、ロラタジン等が挙げられる。鎮吐剤としてトリメブチンマレイン酸塩、ベタヒスチンメシル酸塩、モサプリドクエン酸塩等が挙げられる。降圧剤としてアテノロール、アムロジピンベシル酸塩、アラセプリル、インダパミド等が挙げられる。高脂血症用剤としてシンバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム等が挙げられる。
交感神経興奮剤としてエチレフリン塩酸塩等が挙げられる。アルツハイマー痴呆治療剤としてドネペジル塩酸塩等が挙げられる。抗腫瘍剤としてカペシタビン、テガフール等が挙げられる。アルカロイド系麻薬としてコデイン等が挙げられる。ビタミン剤としてアスコルビン酸カルシウム、チアミン硝酸塩、ニコチン酸アミド、ピリドキシン塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン等が挙げられる。頻尿治療剤としてソリフェナシンコハク酸塩、フラボキサート塩酸塩、プロピベリン塩酸塩等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害剤としてアラセプリル等が挙げられる。勃起不全治療剤としてアバナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、タダラフィル、バルデナフィル塩酸塩等が挙げられる。維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症治療剤としてシナカルセト塩酸塩等が挙げられる。不眠症治療薬としてゾルピデム酒石酸塩等が挙げられる。抗プラスミン剤としてトラネキサム酸等が挙げられる。止瀉薬としてロペラミド塩酸塩等が挙げられる。切迫流・早産治療薬としてリトドリン塩酸塩等が挙げられる。利胆剤としてウルソデオキシコール酸等が挙げられる。抗うつ剤としてパロキセチン塩酸塩等が挙げられる。糖尿病治療剤としてピオグリタゾン塩酸塩、ミチグリニドカルシウム等が挙げられる。統合失調症治療薬としてリスペリドン等が挙げられる。
これら薬物のうち、苦味及び／又は収斂味のマスキング効果の点から、塩基性薬物であることが好ましい。
このうち、ファモチジン、オロパタジン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ロラタジン、アムロジピンベシル酸塩、ドネペジル塩酸塩、ゾルピデム酒石酸塩、ロペラミド塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロピベリン塩酸塩がより好ましく、ドネペジル塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロピベリン塩酸塩が更に好ましい。

これらの薬物の含有量は、当該薬物の一回投与量として認められた量の範囲内であればよく、通常一回投与量として０．００１mg〜５０mg程度が好ましい。

本発明において（Ｂ）アルキル硫酸塩は、苦味及び／又は収斂味を有する薬物の苦味及び／又は収斂味をマスキングする作用を有する。その含有量は、苦味及び／又は収斂味のマスキング効果の点から、苦味及び／又は収斂味を有する薬物１モルに対して３／４モル以上であることが重要であり、苦味及び／又は収斂味のマスキング効果及びえぐ味の点から３／４〜３モルがより好ましく、５／６〜３モルが更に好ましく、１〜３モルが更に好ましい。アルキル硫酸塩としては、Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈アルキル硫酸アルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸アルカリ金属塩が挙げられるが、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。

本発明の薬物層に用いられる（Ｃ）水溶性高分子としては、可食性の水溶性高分子であればよく、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、別名：ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ、別名：カルメロース・ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ、別名：カルメロース・カルシウム）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ−Ｋ、別名：カルメロース・カリウム）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、別名：カルメロース）、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン、α化デンプン、キサンタンガム等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内におけるフィルム製剤の溶解性又は崩壊性の観点から、特にＨＰＣ、ＨＰＭＣが好適である。なお、ＨＰＣ及びＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、ＨＰＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜１０ｍＰａ・ｓであるものが好ましく、ＨＰＭＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が３．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。かかる動粘度は、第１６改正日本薬局方に記載の試験方法に基づく値である。

薬物層中の水溶性高分子の含有量は、薬物の溶解性又は崩壊性の点から、１０〜９８質量％が好ましく、２０〜８０質量％がより好ましく、３０〜６５質量％が更に好ましい。

本発明フィルム製剤の薬物層には、前記成分以外に糖類、可塑剤、甘味料、着色剤、香料の他、水、エタノール等の溶媒が含まれていてもよい。糖類としては、マルトース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、トレハロース等が挙げられる。可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスムファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用色素等が挙げられる。

本発明のフィルム製剤は、通常前記薬物層の両側にコーティング層を有する３層のフィルム製剤であるのが好ましい。なお、薬物層は２層であってもよい。本発明のフィルム製剤は、薬物層の形成時の溶媒として、水を使用した場合でも苦味及び／又は収斂味をマスキングする効果は得られるが、エタノールを含有する溶媒を使用することが、薬物を薬物層中に均一に含有させ、かつ苦味及び／又は収斂味をマスキングする点で好ましい。エタノールを含有する溶媒としては、エタノール又は水−エタノール溶液が好ましく、水−エタノール溶液中のエタノール濃度は２０〜１００質量％、更に４０〜１００質量％が好ましい。

本発明のフィルム製剤の製造方法は、例えば、薬物層の両側にコーティング層を有するフィルム製剤は、コーティング層を形成し、その上に薬物層を形成させ、次いでこの２層を、薬物層を内側にして貼り合わせて積層することにより製造することができる。即ち、コーティング層の形成は、コーティング層溶液を調製し、剥離フィルム上に展延して乾燥すればよい。次に、薬物層の形成は、薬物層溶液をコーティング層上に展延して乾燥すればよい。得られた薬物層とコーティング層の積層体は、薬物層同士が対向するようにラミネート機で熱圧着させれば、薬物層の両側にコーティング層を有するフィルム製剤が製造できる。この製造方法により得られたフィルム製剤の同一組成の薬物層同士を貼り合わせて積層した薬物層は、１層とする。
また、前述の薬物層とコーティング層の積層体の薬物層上に、コーティング層溶液を展延して乾燥しコーティング層を形成する方法でも、製造できる。なお、本発明のフィルム製剤の製造方法は、これら製造方法に限定されるものではない。

薬物層溶液は、前記薬物層に必要な成分を水及び／又はエタノールを含有する溶媒に溶解又は分散することにより得ることができる。この際の薬物、アルキル硫酸塩及び水溶性高分子の合計濃度は、苦味及び／又は収斂味のマスキング、服用感、薬物の分散性、乾燥時間の短縮、展延性の点から、１０〜８０質量％が好ましく、２０〜７０質量％がより好ましく、２５〜６０質量％が更に好ましい。

コーティング層は、通常のフィルム製剤のコーティング層であればよく、水溶性高分子、糖類、可塑剤、甘味料、着色剤、香料等が含まれる。ここで用いられる水溶性高分子、糖類、可塑剤、甘味料、着色剤及び香料としては、前記薬物層の成分として列挙したものが挙げられる。コーティング層の２０〜９８質量％、更に３０〜９０質量％、特に４０〜８０質量％は水溶性高分子であるのが好ましい。コーティング層溶液も、薬物層溶液と同様に調製でき、コーティング層の形成手段も薬物層と同様である。溶媒は水、エタノール及び水−エタノール溶液等を用いることができる。

本発明のフィルム製剤は３層構造以上の多層構造を採用することができるが、その厚さは好ましくは１０〜１０００μｍ、更に好ましくは２０〜５００μｍ、特に好ましくは３０〜３００μｍがよい。製剤が厚すぎると口腔内での溶解又は崩壊が遅くなり服用感を悪くする。一方、製剤が薄すぎると取り扱い性が悪くなったり、必要量の薬物を含有させることが困難となる。なお、フィルム製剤の大きさは、服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、１〜７ｃｍ²程度の大きさにすることが好ましい。また、その形状も服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、円形、楕円形、方形等を適宜選択することが可能である。

本発明のフィルム製剤は、薬物が迅速に溶解又は崩壊することが可能であり、かつ水への溶解性に優れるものである。例えば、口腔内における溶解又は崩壊時間は１分以内、特に３０秒以内であることが好ましく、また水に対する溶解時間は３分以内、特に１分以内であることが好ましい。

また、本発明のフィルム製剤は、複数個の製剤が行列状に配置され、該製剤の形状を画定する切断線が設けられたシート状の形態とすることも可能であり、その一方面には樹脂フィルムが設けられていてもよい。このような製剤は、患者が１つの製剤を切断線に沿って分離しながら樹脂フィルムから剥離し服用することが可能である。かかる樹脂フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂（ＥＴＦＥ、ＰＦＡ、ＦＥＰ）等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。中でも、特にポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

試験例１
[製剤例１]
精製水４０質量部に、パロキセチン塩酸塩水和物１１．３８質量部（パロキセチンとして１０質量部）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達（株））１５質量部を加えて攪拌混合し、薬物層溶液を得た。
また、精製水／エタノール（３０質量部／３０質量部）混合溶媒に、ヒプロメロース（信越化学工業（株））１５質量部、クエン酸トリエチル２質量部、マルチトール２質量部、スクラロース０．５質量部、酸化チタン１質量部を加えて攪拌混合し、コーティング層溶液を得た。
先ず、ポリエステル製剥離フィルム上にコーティング層溶液を展延し乾燥してコーティング層を形成した後、該コーティング層上に薬物層溶液を展延し乾燥して薬物層を積層させ、２層構造体を得た。
この２層構造体を２式作製し、２つの２層構造体の薬物層同士が対向するようにラミネート機で熱圧着させ、コーティング層／薬物層／コーティング層の３層構造体を得た。この３層構造体を２４×１８ｍｍに切断し、フィルム製剤を得た。
[製剤例２]
製剤例１の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例３］
製剤例１の薬物層溶液中に更にラウリル硫酸ナトリウム９質量部を加えたほかは製剤例１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例４］
製剤例３の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、精製水／エタノール（２０質量部／２０質量部）混合溶媒に代えたほかは製剤例３と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例５］
製剤例３の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例３と同様にして、フィルム製剤を得た。

得られた製剤例１〜５のフィルム製剤を、パネラー３名（表中に１〜３として記載）により苦味及び収斂味を評価した。すなわち、各フィルム製剤を口中で溶解して下記の基準により評価した。その評価結果を表１に示す。

評価基準
１：苦味・収斂を感じない、又は、ほとんど感じない。
２：苦味・収斂を若干感じる。
３：苦味・収斂を感じるが、許容できるレベルである。
４：苦味・収斂が強く、許容できるレベルではない。
５：苦味・収斂が非常に強く、苦痛を伴う。

表１より、苦味及び／又は収斂味を有する薬物を含む薬物層にアルキル硫酸塩を配合したフィルム製剤において、薬物層に薬物１モルに対して３／４モル以上のアルキル硫酸塩を含有させることにより、苦味及び／又は収斂味がマスキングされることがわかる。また、その薬物層製造時の溶媒にエタノールを含有させれば、配合した薬物の苦味及び収斂味が顕著にマスキングできることがわかる（製剤例４及び５）。

試験例２
［製剤例６］
製剤例２のコーティング層溶液中に、更にラウリル硫酸ナトリウム９質量部を加えたほかは製剤例２と同様にして、フィルム製剤を得た。

製剤例２、５及び６で得られたフィルム製剤について、試験例１と同時に苦味及び収斂味の評価を行った。結果を表２に示す。

表２より、アルキル硫酸塩は、コーティング層に添加しても苦味及び収斂味のマスキング効果はなく、薬物層に配合して苦味及び／又は収斂味を有する薬物との相互作用が必要であることがわかった。

試験例３
［製剤例７］〜［製剤例１２］
製剤例５の薬物層溶液中のラウリル硫酸ナトリウム９質量部を、それぞれ２．２５、４．５、６．７５、１３．５、１８、２７質量部に代えたほかは製剤例５と同様にして、フィルム製剤を得た。

製剤例２、５、７〜１２で得られたフィルム製剤について、試験例１と同様にして苦味及び収斂味の評価を行った。結果を表３に示す。

表３より、アルキル硫酸塩の薬物層中の含有量は、苦味及び／又は収斂味を有する薬物１モルに対して３／４モル以上で優れたマスキング効果が得られることがわかった。なお、アルキル硫酸塩の含有量が薬物１モルに対して３モルを超える量含有させると、アルキル硫酸塩に基づく、えぐ味が認められた。

試験例４
［製剤例１３］〜［製剤例１６］
製剤例５の薬物層溶液中のエタノール４０質量部を、それぞれ２０、３０、５０、６０質量部に代えたほかは製剤例５と同様にして、フィルム製剤を得た。

製剤例５、１３〜１６で得られたフィルム製剤について試験例１と同様にして苦味及び収斂味の評価を行った。結果を表４に示す。

表４より、薬物層製造時の溶媒としてエタノールを含有する溶媒を用いると、優れた苦味及び収斂味のマスキング効果が得られることがわかった。また、エタノールの使用量は、マスキング効果に影響しなかった。

試験例５
［製剤例１７］
製剤例１の薬物層溶液中のパロキセチン塩酸塩水和物１１．３８質量部を、ドネペジル塩酸塩５質量部に代えたほかは製剤例１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例１８］
製剤例１７の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例１７と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例１９］
製剤例１７の薬物層溶液中に更にラウリル硫酸ナトリウム３．５質量部を加えたほかは製剤例１７と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２０］
製剤例１９の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例１９と同様にして、フィルム製剤を得た。

得られた製剤例１７〜２０のフィルム製剤について、試験例１と同様にして苦味及び収斂味の評価を行った。結果を表５に示す。

表５より、パロキセチン塩酸塩に代えてドネペジル硫酸塩を含有するフィルム製剤においても、薬物層に薬物１モルに対して３／４モル以上の、アルキル硫酸塩を含有させることにより、苦味及び／又は収斂味がマスキングされることがわかる。また薬物層形成時の溶媒としてエタノール含有溶媒を使用することにより、苦味及び／又は収斂味がマスキングされることがわかる。

試験例６
［製剤例２１］
製剤例１の薬物層溶液中のパロキセチン塩酸塩水和物１１．３８質量部を、プロピベリン塩酸塩１０質量部に代えたほかは製剤例１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２２］
製剤例２１の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例２１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２３］
製剤例２１の薬物層溶液中に更にラウリル硫酸ナトリウム７．５質量部を加え、薬物層溶液中の精製水４０質量部を８０質量部に代えたほかは製剤例２１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２４］
製剤例２３の薬物層溶液中の精製水８０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例２３と同様にして、フィルム製剤を得た。

得られた製剤例２１〜２４のフィルム製剤について、試験例１と同様にして苦味及び収斂味の評価を行った。結果を表６に示す。

表６より、パロキセチン塩酸塩に代えてプロピベリン塩酸塩を含有するフィルム製剤においても、薬物層に薬物１モルに対して３／４モル以上のアルキル硫酸塩を含有させることにより、苦味及び／又は収斂味がマスキングされることがわかる。パロキセチン塩酸塩水和物及びドネペジル塩酸塩と同様に苦味及び／又は収斂味の抑制効果は顕著であった。一方、溶媒の違いによる差は比較的少なかったものの、その効果はエタノールの方が大きいと考えられる。

試験例７
［製剤例２５］
製剤例１の薬物層溶液中のパロキセチン塩酸塩水和物１１．３８質量部を、ソリフェナシンコハク酸塩２．５質量部に代えたほかは製剤例１と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２６］
製剤例２５の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例２５と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２７］
製剤例２５の薬物層溶液中に更にラウリル硫酸ナトリウム１．５質量部を加えたほかは製剤例２５と同様にして、フィルム製剤を得た。
［製剤例２８］
製剤例２７の薬物層溶液中の精製水４０質量部を、エタノール４０質量部に代えたほかは製剤例２７と同様にして、フィルム製剤を得た。

得られた製剤例２５〜２８のフィルム製剤について、試験例１と同様にして苦味及び収斂味の評価を行った。結果を表７に示す。

表７より、パロキセチン塩酸塩に代えてソリフェナシンコハク酸塩を含有するフィルム製剤においても、薬物層に薬物１モルに対して３／４モル以上のアルキル硫酸塩を含有させることにより、苦味及び／又は収斂味がマスキングされることがわかる。パロキセチン塩酸塩水和物、ドネペジル塩酸塩及びプロピベリン塩酸塩と同様に苦味及び／又は収斂味の抑制効果は顕著であった。一方、溶媒の違いによる差は比較的少なかったものの、その効果はエタノールの方が大きいと考えられる。

試験例８
各製剤例製造時の薬物層溶液の調製時の状態及びその翌日（２４時間）の状態を目視観察した。その結果、苦味及び／又は収斂味のマスキング効果が認められなかった製剤例１、２、７、８、１８、２１、２２は翌日には薬物の沈殿物が認められ、製剤例１７、２５、２６は薬物が溶解し、透澄な調製液が得られた。一方、苦味及び／又は収斂味のマスキング効果が認められた製剤例４、５、９〜１６、１９、２０、２３、２４、２７及び２８は翌日でも沈殿物が認められず、均一な分散状態であった。これは、薬物とアルキル硫酸塩がイオン対を形成しているためと考えられた。また、アルキル硫酸塩をコーティング層に添加した製剤例６では、苦味及び／又は収斂味のマスキング効果がほとんど認められなかった。即ち、本発明の苦味及び／又は収斂味マスキング効果は、薬物とアルキル硫酸塩とのイオン対の形成によるものと考えられる。

Claims

ドネペジル塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩及びプロピベリン塩酸塩から選択される薬物、当該薬物１モルに対して３／４モル〜３モルのラウリル硫酸ナトリウム、並びに水溶性高分子を含有する薬物層を有する口腔内溶解型フィルム製剤。
薬物層の両側にコーティング層を有する請求項１に記載のフィルム製剤。
コーティング層が、ラウリル硫酸ナトリウムを含有しない請求項２に記載のフィルム製剤。
コーティング層を形成し、その上に薬物層を形成させ、次いでこの２層を、薬物層を内側にして貼り合わせて積層する、薬物層の両側にコーティング層を有する口腔内溶解型フィルム製剤の製造方法であって、ドネペジル塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩及びプロピベリン塩酸塩から選択される薬物と、当該薬物１モルに対して３／４モル〜３モルのラウリル硫酸ナトリウムと、水溶性高分子と、エタノールを含有する溶媒とを含んでなる薬物層溶液を乾燥させて薬物層を形成する工程を含む、前記製造方法。