JP6017565B2 - ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を調節する新規化合物、それらの標識体および適用 - Google Patents
ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を調節する新規化合物、それらの標識体および適用 Download PDFInfo
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Description
まず第一に、ヘッジホッグタンパク質および誘導ポリペプチド(フラグメント、バリアントなど)、特にヘッジホッグタンパク質のアゴニストおよびアンタゴニスト(BIOGEN名義のPCT国際出願WO 01/98344);それらのサイズのために、これらタンパク質および誘導ポリペプチドは、血液脳関門を横断できず、したがって、特にヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の過剰活性化に関連する脳腫瘍の治療のために全身投与できない。さらに、このような分子は安定性が低く、製造および精製が困難である。逆に、Shhリガンド、ロボトニキニンおよび5E1モノクローナル抗体の効果を阻害する分子が存在する。
- Hhシグナル伝達経路を阻害または活性化するヘテロ環有機分子(SAGおよび誘導体):CURIS名義のPCT国際出願WO 01/74344;Chenら, PNAS, 2002, 99, 14071-14076、
- Hhシグナル伝達経路を活性化する小分子、プルモルファミン:Wuら, Chemistry & Biology, 2004, 1229-1238、
- 窒素含有ヘテロ環分子:CURIS名義のPCT国際出願WO 01/19800、WO 01/26644およびWO 02/30421;Kamenetskyら, J. Biol., 2002, 1, 1-19、
- Pfizer Products, Inc.社により記載された阻害剤(WO 2008/075196およびUS 2009/0005416)。PF-04449913が、現在、臨床フェーズIIにある。
- MERCK社により記載された阻害剤(Dessoleら, 2009, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 19: 4191-4195)。
- アシル-ウレア、-チオウレアおよび-グアニジンベースの阻害剤も、ヘッジホッグ経路の調整剤として保護されている(CNRS名義のWO 2009/130422およびWO 2011/010013)。後者は、他の既存の分子と比較して、製造が容易であるという利点を有する。さらに、アシル-グアニジン誘導体は、水溶性である。
- R1、R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはニトリル基を表し、該アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、1〜6個の炭素原子を含むことができ、
- Xは、O、SまたはNHであり、好ましくは、XはNHであり、
- R4およびR7は、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル基を表し、
- アルキル:1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜2個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基。用語「分枝鎖状の」とは、メチルまたはエチルのような少なくとも1つの低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖により保持されることを意味する。用語「低級」アルキルとは、1個または2個の炭素原子を有するアルキルを意味し、用語「高級アルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチルおよびn-ペンチル基が挙げられる。
- パーフルオロアルキルは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられた上記で規定されるアルキル基を意味する。パーフルオロアルキル基の中で、トリフルオロメチルおよびパーフルオロエチル基が好ましい。
- アルコキシは、アルキル基が上記と同じ意味を有し得るO-アルキル基を意味する。アルコキシ基の例として、特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシおよびペントキシ基が挙げられる。
- アミノアルキルは、アルキル基が上記と同じ意味を有し得るアルキル-N基を意味する。アミノアルキル基の例として、特に、アミノメチル、アミノエチル、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびペンチルアミノ基が挙げられる。
もう一つの好ましい実施態様によれば、R4およびR7は、水素もしくは塩素原子、メチル、エチルもしくはイソプロピル基を表す。
- 次の式のN-(N-(3-(4-ベンゾイルベンズアミド)-4-メチルフェニル)カルバムイミドイル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド塩酸塩:
次いで、塩基性媒体中で、グアニジンの塩基性官能基をBoc残基で保護し、ニトロ化合物(V)を得、次いで、水素化によりアミンへ還元し、中間体のアニリン(VI)を得る。
酸の塩化物 (1a-h)は、文献(J. Med. Chem, 2001, 44, 3175; Chem. Eur. J. 2010, 16, 5848; Org. Lett. 2007, 9, 4571; Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3005; Adv. Cat. Synth. 2008, 350, 2065; J. Org. Chem. 2001, 66, 2874; J. Med. Chem. 2010, 53, 5770)に記載されたようにして製造される。
- ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の過剰活性化に関連する腫瘍の治療を対象とした医薬品としての;特にそのような腫瘍は、特に、神経組織腫瘍(髄芽腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、膠芽腫、髄膜腫および乏突起神経膠腫)、皮膚腫瘍(基底細胞癌腫、毛包上皮腫)、筋肉および骨組織の腫瘍(横紋筋肉腫、骨肉腫)、またはその他の組織(腎臓、膀胱、前立腺、肺、胃、膵臓)の腫瘍である、
- パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、多発性硬化症または運動ニューロン疾患のような神経変性型の障害を治療するための医薬品としての、
- ヒトまたは動物の幹細胞の再生(renewal)を制御または調節するためのインビトロで使用のための、
- 例えば、糖尿病のようなヘッジホッグシグナル伝達経路の調節が有利であり得るその他の障害を対象とした医薬品としての
式(I)の化合物に関する。
本発明の医薬組成物において、1またはそれより多い式(I)の化合物は、好ましくは、約10 mg〜2 gの単位用量が投与されることを可能にする量で用いられる。
さらに、医薬品または医薬組成物の形態(例えば、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、カプセル剤、坐剤など)は、選択される投与経路に依存する。
- ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の過剰活性化に関連する腫瘍を検出するため、
- 初代細胞、細胞株または健康なもしくは病理組織でのヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の機能を解析するためのオートラジオグラフィーにおいて、
- 初代細胞、細胞株または健康なもしくは病理組織でのヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の受容体の薬理学的制御を研究するため。
- 初代株または初代培養物の細胞応答:細胞分化(C3H10T1/2)、細胞増殖(初代小脳顆粒細胞)を用いる方法;
- 標的受容体の膜貫通領域に作用する蛍光化合物[(ボディパイシクロパミン(bodipycyclopamine)(BC)]との競合を用いる方法(US 2007/0218775);
- 試験化合物の存在または非存在下、Ptc-Hh相互作用を測定することによるHh活性を検出する試験(US 2005/0282231);
- Smoの下流に作用するHh経路の阻害剤を同定するための、Sufuおよびレポーターに欠陥がある細胞を用いる試験(WO 2006/080894)。
a) 複合体[Smo-式(I)の化合物]を得るために、Smoothened受容体と式(I)の少なくとも1つの化合物を接触させること;
b) Smoothened受容体、式(I)の前記化合物および試験分子を接触させること;
c) 工程b)で回収されるSmoothened受容体を複合体[Smo-式(I)の化合物]と比較することによって、前記Smoothened受容体と前記試験分子との間の相互作用を検出すること;および
d) Smoothened受容体との相互作用が測定される前記試験分子を選択すること。
工程a)は、液相中または適当な固体担体上で行われる;当業者は、例えば、Smoothened受容体が膜の抽出物の形態かまたは精製されたタンパク質の形態で用いられるかにより、これらの実施態様を選択し、適合させる。
a) 複合体[Smo-式(I)の化合物]を得るために、Smoothened受容体と式(I)の少なくとも1つの化合物を接触させること;
b) Smoothened受容体、式(I)の前記化合物および試験分子を接触させること;
c) 1以上の試験分子および/または式(I)の前記化合物に任意に結合する前記Smoothened受容体を回収すること;
d) 工程c)で回収されるSmoothened受容体を複合体[Smo-式(I)の化合物]と比較することによって、前記Smoothened受容体と前記試験分子との間の相互作用を検出すること;および
e) 相互作用が測定される前記試験分子を選択すること。
固体担体は、特に、試験分子に結合することを可能にする、酵素、抗体、ペプチド、微生物、生物組織、脂質、核酸等のような生物学的種を含む膜からなるバイオセンサー、およびリガンドのタンパク質受容体上の固定のような生体信号を、測定可能な物理的信号、例えば、電気化学的(電流測定、電位差測定、電気伝導度測定)、光学的(光)、圧電または熱量測定に変換するためのトランスデューサーを意味する。本件の場合、膜上に固定される生物学的種はSmoothened受容体である;並行して行われる2つの実験において、固体担体上のSmoothened受容体は、式(I)の化合物と、および式(I)の前記化合物と試験分子との混合物と接触され、これらの実験のそれぞれで得られる信号が比較され、信号の変更を誘導する分子が選択される。
a) Smoothened受容体の活性化の後に細胞応答を示す細胞を、該細胞応答を誘導するように、式(I)の少なくとも1つの化合物と培養すること;
b) 工程a)の最後に得られる細胞を試験分子と接触させること;
c) 前記細胞の前記細胞応答の阻害を誘導する分子を選択すること。
本発明は、さらに、少なくとも機能的Smoothened受容体と式(I)の少なくとも1つの化合物とを含む、本発明による方法を行うためのキットに関する。機能的Smoothened受容体は、膜抽出物の形で存在するか、Smoothened受容体の活性化の後に細胞応答を示す細胞のいずれかに存在する。
- Smo結合部位が活性である立体配座でSmoothened受容体を発現する新しい細胞型
- Smoothened受容体に関連する受容体のような、分化に関与する受容体。
a) 試験される細胞を式(I)のラベル化された化合物と接触させること;
b) 試験される細胞のいずれの受容体とも結合しなかった式(I)の前記ラベル化された化合物を除くために、細胞を浄化すること;
c) ラベル化された細胞を検出すること。
反応は、Schlenk技法(標準)を用いて、不活性ガス(窒素)の雰囲気下で行った。溶媒は標準法によって乾燥し、使用前に窒素下で蒸留した。試薬は全て商業的に入手し、予備精製なしにそのまま用いた。
質量分析(ESI+)は、参照Agilent(登録商標)1100で販売されているLC/MSDスペクトロメータで記録された。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker(登録商標)AC200装置、200 MHz (1H)またはBruker(登録商標)AC400装置、400 MHz (1H)で記録された。
MW = C18H20N4O6に対して388 [ES/MS] m/z 389 [M + 1]+
MW = C23H28N4O8に対して488 [ES/MS] m/z 489 [M + 1]+
MW = C23H30N4O6に対して458 [ES/MS] m/z 459 [M + 1]+
D-1) tert-ブチル(3-(4-ベンゾイルベンズアミド)-4-メチルフェニルアミノ) (3,4,5-トリメトキシベンズアミド)メチレンカルバメート(6a)の製造
MW = C32H30N4O6として566 [ES/MS] m/z 567 [M + 1]+
MW = C32H30N4O5として550 [ES/MS] m/z 551 [M + 1]+
MW = C34H36N4O5として580 [ES/MS] m/z 581 [M + 1]+
MW = C38H42N4O7として666 [ES/MS] m/z 667 [M + 1]+
MW = C33H34N4O5として566 [ES/MS] m/z 567 [M + 1]+
MW = C34H34N4O5として578 [ES/MS] m/z 579 [M + 1]+
MW = C35H32N4O5として564 [ES/MS] m/z 565 [M + 1]+
MW = C32H32N4O5として552 [ES/MS] m/z 553 [M + 1]+
MW = C32H32N4O6として568 [ES/MS] m/z 569 [M + 1]+
MW = C33H34N4O5として566 [ES/MS] m/z 567 [M + 1]+および565 [M-1]+
- 純度: > 98% (HPLC)
- 比放射能: 38.1 Ci/mmol (1.41 TBq/mmol)
- 濃度: 1.0 mCi/ml (37 MBq/ml)
- HPLCカラム:Macherey + Nagel Nucleodur Gravit)' C8, (5 flm), 4.6×150 mm
- 移動相:A: 水 0.05% TFA; B: MeCN 0.05% TFA
- 勾配: 0分 30% B; 10分 95% B; 14分 95% B; 14分 95% B; 14.5分 30%
- 流速: 1.0 ml/分
- 試料: メタノール中1.30 mCi/ml (48.1 MBq/ml)
- 注入: 5.0 μl (6.5 μCi, 240 KBq)
- UV検出: 254 nm
- 温度: 30℃
- 放射線検出器: Berthold LB 513
- カクテル: Zinsser Quicksz int Flow 302
- 流速: 2.0 mL/分
- 保持時間: 7.17分 (UV); 7.30分 (放射線検出器) (2つの保持時間の違いは、2つの検出器の直列での設置による)。
本発明の式(I)の化合物のヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の阻害に対する効果を、合成活性剤:SAGによる多能性線維芽細胞C3H10T1/2細胞のヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の活性化後の多能性線維芽細胞のC3H10T1/2細胞株の分化をインビトロで分析することにより測定した。化合物Xの活性を、小脳顆粒細胞の初代培養物の成長からも評価した。この最後に言及した化合物のマウスSmoothened受容体への結合に対する能力が、Chenら, Genes Dev., 2002, 16, 2743に記載されたように、受容体の膜貫通領域に結合するシクロパミンから誘導された蛍光化合物のボディー(body)-シクロパミンとの競合によっても測定された。
C3H10T1/2細胞における、式(I)の化合物によるヘッジホッグ経路の阻害:
式(I)の試験化合物は、ジメチルスルホキシド中、10 nMまで溶解され、次いで、使用まで-20℃の温度で保管された。
C3H10T1/2多能性線維芽細胞株(ATCC)は、ATCCによって推奨される条件下で培養された。これらの細胞は、Chenら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 14071およびFrank-Kamenetskyら, J. Biol., 2002, 1, 10に記載の方法に従って、0.1 μMのSAGを用いて活性化された。
- 次の式:
- 前記のMRT-83、および
顆粒細胞前駆体(GCP)は、生後8日(P8)のラット(IFFA- CREDO, France)の小脳から単離される。小脳を取り出し、小片に切断し、クレブス-リンゲル(Krebs-Ringer)緩衝液(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 15 mM グルコース, 0.04 mM フェノールレッド)中に置き、250 mg/mlのトリプシン(Sigma, France)が追加されたクレブス-リンゲルから構成される解離緩衝液中、室温で15分間インキュベートした。酵素的解離を、250 mg/mlのトリプシン阻害剤および80 mg/mlのDNase(Sigma, France)を含む、等容積のクレブス-リンゲル緩衝液を加えることによって停止した。該組織を100 gで10秒間遠心分離し、得られるペレットを再懸濁し、直径が減少している複数のパスツールピペットを用いて粉砕し、単離細胞の懸濁液を得る。この懸濁液を200 gで5分間遠心分離し、得られるペレットを、1 mMのピルベート、2 mM L-グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1%のサプリメントN2、60 mg/ml N-アセチルシステインおよび100 mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA, Sigma, France)が補充されたNeurobasal培地中に再懸濁する。
ヒトSmo受容体で安定にトランスフェクトされたHEK293細胞株を用いる。実験は、Roudautら, Mol. Pharmacol. 79: 453-460, 2011に記載のプロトコールに従って行われた。式(I)の化合物によるボディパイ-シクロパミン(BC)の結合の阻害は、撮影され、Simple PCI 6.2ソフトウエア(Hamamatsu Corporation)を用いて定量化され、次いで、写真上に存在する核の表面積に言及される蛍光の減少によって測定される。
結合試験は、Smoothened受容体が豊富な膜で行われる。HEK-hSmo細胞株がこれらの膜の製造のために用いられた。細胞を洗浄し、氷冷のPBS中に回収した。100 g、4℃で7分間遠心分離後、ペレットを、その容積の10倍の、緩衝液1 ml当たり10 μlのプロテアーゼ阻害剤(PEAK, Sigma)を添加した氷冷緩衝液A(50 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA)中に採取し、次いで、それをPolytron粉砕製粉機を用いて均質にする。核を細胞から取り出すことを可能にする、500 g、4℃で30分間の遠心分離後、上清を48 000 g、4℃で45分間、再度遠心分離する。ペレットをPEAKが加えられた緩衝液Aの2 ml中に採取し、次いで、その懸濁液をガラス円錐形粉砕製粉機(glass conical grinding mill)を用いて均質にし、23 Gニードルに通す。最後に、一定分量をエッペンドルフ型チューブに入れ、-80℃で保管する。標準の範囲を作成するために、調製品中の全タンパク質の濃度を、BSAを用いるローリー法により測定する。この濃度は10.9 mg/mlである。
C3H10T1/2細胞における、式(I)の化合物によるヘッジホッグ経路の阻害:
式(I)の化合物ならびに参照化合物のシクロパミン、LDE225およびMRT-83を用いて得られた結果を、次の表1に示す。各化合物に対して、0.1 μMのSAGによるインキュベーション後、アルカリホスファターゼ(AP)活性の50%を阻害できる濃度(IC50)を評価した。化合物(7d)および参照化合物を用いて得られた阻害曲線が図1Aに示される。
小脳のPCGsは、Shhシグナル伝達経路の活性化に応答して増殖し、応答はSmoアンタゴニストによって阻害することができる(Rohatgiら, 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 3196-201)。それゆえ、我々は、初代培養におけるラット小脳のPCGsの増殖を阻害することに対する化合物(7d)の能力を、増殖の過程の間に新たに合成されたDNAのマーカーのトリチウム化されたチミジンの取り込みを測定することによって解析した。SAGの濃度を増加させることは、ベースラインより上に、トリチウム化されたチミジンの取り込みにおける用量依存的な増加を引き起こす。化合物(7d)は、SAG(0.01μM)により誘導されるPCGsの増殖において、0.45 nMのIC50で完全なアンタゴニストの性質を示す(図1B)。LDE225、化合物MRT-83およびシクロパミンもまた、より弱い親和性であるが、この増殖を妨害し、それらのIC50は、それぞれ3、6および103 nMである(表3)。
化合物(7d)のSmoへの結合の性質を研究するため、我々は、この分子が、これらの膜貫通領域のレベルでSmoと相互作用する、ボディパイ-シクロパミン(BC)(b)の結合と競合できるかどうかを解析した。細胞を、異なる濃度の化合物(7d)、MRT-83、LDE225およびシクロパミンの存在または非存在下、BC(5 nM)と一緒に2時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、細胞を固定し、蛍光顕微鏡において青色に核を可視化することができるDNAに対して高い親和性を有する蛍光分子のDAPIで染色する。試験された4つの分子は、ヒトSmo受容体を安定的に発現するHEK-hSmo細胞へのBCの結合を用量依存的に妨害する。化合物(7d)およびMRT-83の親和性は、非常に類似して高いことが観察される(図1C)。これらの全てのデータは、化合物(7d)がヒトおよびマウスのSmo受容体の強力なアンタゴニストであることを立証する(表1)。
実施された全ての実験は、インビトロでShh経路を調節することに対する式(I)の化合物の能力を強調する。それらの活性は、ボディパイ-シクロパミン(BS)の競合部位でのSmoothenedタンパク質への結合によって説明され得る。
放射性リガンド3H-(7d)のヒトSmoothened受容体との結合の動態:
化合物(7d)は、我々にこの分子のトリチウム体:化合物3H-(7d)を合成することを助長した、Hhシグナル伝達経路の非常に強力なアンタゴニストである。我々は、ヒトSmo受容体を安定的に発現するHEK293細胞(HEK-hSmo)の膜のホモジネートと化合物3H-(7d)の結合の結合についての動態を研究することによって、この放射リガンドの性質の特徴付けを開始した。化合物3H-(7d)の結合を、放射活性リガンドの固定濃度(0.35 nM)および受容体の固定量(2 μgのタンパク質)の存在下、25℃および37℃で5時間試験した。この実験において、化合物3H-(7d)の特異的結合が平衡状態に達するためにかかる時間を決定する問題がある。25℃で5時間のインキュベーション後、平衡に達しなかった。37℃で3時間のインキュベーション後、平衡に達し、5時間のインキュベーション後、平衡は維持される(図2)。5分のインキュベーションを超えると、化合物3H-(7d)の非特異的結合(0.1 μMのGDC0449の存在下で定義される)は低く(全結合の0.4%)、実験を通して安定した状態を保つ。
次に、化合物3H-(7d)のHEK-hSmo系の細胞の膜に発現されたSmo受容体への結合の飽和を研究することによって、化合物3H-(7d)の性質を特徴付けた。放射活性リガンドの増加濃度のインキュベーションの間の、固定量の受容体(2 μgのタンパク質)との平衡での特異的結合を測定する問題がある。1 μMのGDC-0449を用いて定義される、HEK-hSmo細胞の膜に発現されたSmo受容体への化合物3H-(7d)の特異的結合の飽和は、図3Aに示される。曲線の解析は、Scatchard表現によって視覚化された高い親和性の単一の結合部位:Kd = 0.3 ± 0.1 nMおよびBmax = 1086 ± 91 cpmを示す(図3B)。
HEK-hSmo系の細胞の膜に発現されたSmo受容体への化合物3H-(7d)の結合の薬理学は、Smoのアンタゴニストおよびアゴニストの存在下に解析された。この実験において、受容体への結合に対して、コールドのリガンドは放射活性リガンドと競合し、受容体に対する各コールドリガンドの親和性(Ki)は、阻害曲線から推定されるIC50値に基づいて解析される。コールドの化合物(7d)は、Smoへの化合物3H-(7d)の結合の阻害に対して最も強力である(IC50 = 1.5 nM)。化合物LDE225、GDC-0449およびMRT-83は、それぞれ4 nM、12 nMおよび11 nMのIC50の値である。1 μMの濃度のGDC-0449は、化合物3H-(7d)の特異的結合を完全に阻害する。1 μMのGDC-0449の存在下での各実験に対して、非特異的結合が定義された。シクロパミンおよび化合物Cur61414もまた、ずっと低い親和性、特にCur61414に対してマイクロモルオーダーのIC50の値であるが、化合物3H-(7d)の結合を阻害することができる (図4)。アゴニストに対して、SAGは、ナノモルオーダーの親和性(IC50 = 5 nM)を示すのに対して、プルモルファミンは活性でない(IC50 > 1000)(図5)。化合物に対して計算されたKiの値が表3に提示される。
Claims (25)
- 化合物が、次の式(I):
- R1、R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはニトリル基を表し、
- Xは、O、SまたはNHであり、
- R4およびR7は、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル基を表し、
- R5は、ハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルもしくはヒドロキシを表す基R6の少なくとも1つで置換された、
に相当することを特徴とする化合物またはその塩。 - R1、R2およびR3がアルコキシ基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- XがNHであることを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。
- R4およびR7が水素もしくは塩素原子、メチル、エチルもしくはイソプロピル基を表す、請求項1〜3のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- R6がハロゲン原子、またはアルコキシもしくはアミノアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
- 次の式のN-(N-(3-(4-ベンゾイルベンズアミド)-4-メチルフェニル)カルバムイミドイル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド塩酸塩:
- 医薬品として適用のための、請求項1〜6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の過剰活性化に関連する腫瘍を治療するための医薬品としての適用のための、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路の過剰活性化に関連する腫瘍が、神経組織腫瘍(髄芽腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、膠芽腫、髄膜腫および乏突起神経膠腫)、皮膚腫瘍(基底細胞癌腫、毛包上皮腫)、筋肉および骨組織の腫瘍(横紋筋肉腫、骨肉腫)またはその他の組織(腎臓、膀胱、前立腺、肺、胃、膵臓)の腫瘍であることを特徴とする、請求項8記載の式(I)の化合物。
- 神経変性型の障害を治療するための医薬品としての適用のための、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- 神経変性型の障害がパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、多発性硬化症または運動ニューロン疾患であることを特徴とする、請求項10に記載の式(I)の化合物。
- 脳発達に関連する疾患(全前脳症)の治療、脳血管発作および心血管発作ならびに乏突起神経膠細胞およびシュワン細胞の疾患の治療のための医薬品としての適用のための、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- ヒトまたは動物の幹細胞の再生を調節するためにインビトロで適用するための、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病を治療するための医薬品としての適用のための、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- 活性物質として請求項1〜6のいずれか1つに記載の式(I)の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- Smoothened受容体または関連受容体と相互作用することができる分子を同定するための、請求項16に記載の式(I)のラベル化された化合物の使用。
- 水素原子の少なくとも1つをトリチウム原子3Hで置き換えることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、
である、次の工程:
a) 複合体[Smo-式(I)の化合物]を得るために、Smoothened受容体と式(I)の少なくとも1つの化合物を接触させること;
b) Smoothened受容体、式(I)の前記化合物および試験分子を接触させること;
c) 工程b)で回収されるSmoothened受容体を複合体[Smo-式(I)の化合物]と比較することによって、Smoothened受容体と試験分子との間の相互作用を検出すること;および
d) Smoothened受容体との相互作用が測定される前記試験分子を選択すること
を含むことを特徴とする、Smoothened受容体のSmo結合部位のリガンドをスクリーニングおよび/または同定する方法。 - 式(I)の化合物が、
である、次の工程:
a) 複合体[Smo-式(I)の化合物]を得るために、Smoothened受容体と式(I)の少なくとも1つの化合物を接触させること;
b) Smoothened受容体、式(I)の前記化合物および試験分子を接触させること;
c) 1以上の試験分子および/または式(I)の前記化合物に任意に結合する前記Smoothened受容体を回収すること;
d) 工程c)で回収されるSmoothened受容体を複合体[Smo-式(I)の化合物]と比較することによって、前記Smoothened受容体と前記試験分子との間の相互作用を検出すること;および
e) 相互作用が測定される前記試験分子を選択すること
を含み、工程a)が液相中で行われることを特徴とする、請求項20に記載のスクリーニングおよび/または同定する方法。 - 請求項20または21の1つ方法の工程および次のさらなる工程:
- 同定するリガンドをSmoothened受容体の活性化の後に細胞応答を示す細胞と接触させること、および
- 該細胞の該細胞応答を誘導することができるアゴニスト分子を選択すること
を含むことを特徴とする、Smoothened受容体のアゴニストを同定する方法。 - 少なくとも1つの機能的Smoothened受容体と請求項1〜6のいずれか1つに記載の式(I)の少なくとも1つの化合物とを含むことを特徴とするキット。
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