JP6016168B2 - アッセイ装置及び読み取り装置 - Google Patents
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Description
内部に配置された1以上の微小流体流路(チャネル)(channel)を含み、及び試料内の任意の検体を結合させるチャネル内に配置された結合剤を含む基板、
カートリッジ内に流体試料を導入するためのサンプルポート、
連結するリーダ装置から1以上の流体をカートリッジに導入し、マイクロ流体チャネルを通って移送できるようにするための少なくとも1つの流体注入(インプット)(input)ポート、及び
チャネルから流体を除去するための流体排出(アウトプット;outlet)シンク。
投入の領域は、測定/検出領域に乾燥されて投入される試薬成分(例えば、蛍光ラテックス)に起因するバックグラウンドの高い測定値が得られないように、検出領域と投入領域を分離するために前記した技術によって疎水性のストップ機能を用いて決めることができる。
サンプル中に存在する任意の分析対象物が結合剤によって結合されることが可能となるように本発明のマイクロ流体カートリッジに試料を導入すること;
注入ポートによりカートリッジに導入された適当な流体やガスを使用して、結合した検体から任意の未結合物質を洗浄する工程、また;
カートリッジに存在する任意の標識化された結合した検体を検出する
ことを含む。
a)第一の態様(またはそれらの好ましい具体例)によるマイクロ流体カートリッジ、及び;
b)リーダー装置
を含む。
リーダーのデバイスは、
i)リーダー内にカートリッジを導入するためのレシービングポート;
ii)流体やガスを貯蔵するための内部リザーバー;
iii)一旦リーダー内に導入された流体やガスを、カートリッジのマイクロ流体チャンネルを通して移送できるように、流体やガスをカートリッジの注入ポートに供給する手段;
iv)任意の結合した分析対象物、または分析対象物が結合剤を結合して形成される反応生成物のカートリッジ内での検出を可能にする検出手段
を含む。
1.サンプル量の縮小:指先穿刺血液サンプルのような流体の毛管導入により、使用時の複雑さを軽減し、どのような環境でも検査を行うことができ(例えば、救急車、ケア(介護)の現場、医師の手術、戦場等)、またグルコース検査のように製品をどこにでも置くことができる。
2.性能、感度、精度:複数工程の分析を実行する性能により、任意の体外診断(IVD)検査で主に要求される分析感度、精度及び再現性が向上する。FDA(食品医薬品局)は、IVD検査の新製品の発売ための許容全誤差を下げているので、これはますます重要になるであろう(既存及び新製品の市場への参入が難しくなる。)。
3.室温安定性:既存のIVDテストの多くは、冷蔵貯蔵して移送することを要するが、この要件は、製品にかなりのコストがかかり、製品の使用と配布を制限することになる。試料カートリッジは初期状態で“乾燥している”ので、その安定性と貯蔵寿命の向上につながる。
4.材料の低コストと簡便な製造工程により、売上原価(COGS)が低くなり、体外診断(IVD)ストリップの販売により、実質的に利益が増加するようになる。従来の検査では、ストリップ材料費や全体的なアッセイ費用が高く複雑になる傾向にあったので、これは特に、免疫測定及び分子IVDの市場で望まれている。
図3は、カートリッジ(1)の一部をより詳細に示したものであり、特に流体ストップ機能(20,22)を示している。追加の機能(60)は、試料導入口(12)に隣接して示されている。この機能(60)は、試料導入により試料がカートリッジの外表面を湿らせないように設計されている。
1.一実施態様では、励起源と発光検出器の両方がカートリッジの同一面に配置されている。あるいは、カートリッジが発光源と発光検出器との間に挟まれている。
マレイミド−PEG2−ビオチン:
サーモサイエンティフィック社、カタログ番号 21901(EZ-リンクマレイミド−PEG2−ビオチン)
蛍光アミンラテックス粒子:
Invitrogen社、カタログ番号 F8765(アミンで表面機能化した1μmの黄緑色フルオロフォア)
蛍光ニュートラアビジンラテックス粒子:
Invitrogen社、カタログ番号 F8776(ニュートラアビジンで表面機能化した1μmの黄緑色フルオロフォア)
常磁性粒子:
Ademtech社、カタログ番号 03223(200nm Strep+ 常磁性粒子)
抗体 1H12:
Hytest社、カタログ番号 4P33 MAb 1H12(抗PSA、ヒト)
抗体 5A6:
Hytest社、カタログ番号 4P33のMAb 5A6(抗PSA、ヒト)
PBS:
サーモサイエンティフィック社、カタログ番号 28372(BupH リン酸緩衝生理食塩水パック)
BSA:
Sigma社、カタログ番号 A4503-50G(ウシ血清由来アルブミン)
水:
Sigma社、カタログ番号 W4502(分子生物学のための水)
2MEA:
サーモサイエンティフィック社、カタログ番号 20408(2−メルカプトエタノールアミン塩酸塩)
SPDP:
ピアース社、カタログ番号 21857(N−スクシンイミジル 3−(2−ピリジルジチオ)−プロピオネート)
PSA:
Hytest社、カタログ番号 8P78(前立腺特異抗原)
ビオチン定量キット:
サーモサイエンティフィック社、カタログ番号 28005(商品名:ピアースビオチン定量キット)
サイズ排除カラム:
サーモサイエンティフィック社、カタログ番号 89882(Zeba(登録商標)脱塩スピンカラム)
サイズ排除カラム:
GEヘルスケア社、カタログ番号 17-0851-01(PD10カラム)
EDTA:
Sigma社、カタログ番号 EDS-100G(エチレンジアミン四酢酸、無水)
トゥイーン:
シグマ社、P7949-100ML(Tween-20)
DMSO:
サーモサイエンティフィック社、カタログ番号 20684(ジメチルスルホキシド)
ストレプトアビジン−ビオチン及びニュートラアビジン−ビオチンの各相互作用を利用した常磁性粒子及びラテックス粒子の調製
ビオチン化のための抗体のジスルフィド結合の還元;
濃度2mg/mlから7mg/mlの希釈していない抗体(1H12及び5A6)ストックを使用する。適量の抗体ストックを取り除き、1mgの抗体を得る。1mgの抗体に、適量の14.28mM EDTA、PBS中、pH7.2を添加し、EDTAの濃度を1mMにする。
6mgの2MEAを、100μlの1mM EDTA、PBS中、pH7.2に溶解させる。この2MEA溶液1μlを、抗体溶液10μlごとに添加する。この溶液を混合し、37℃の水浴中で90分間インキュベートする。
次いで、この溶液をPD10カラム(1mM EDTA、PBS中、pH7.2で予め平衡化したもの)に通し、500μlのフラクション(画分)を収集する。各画分からのサンプルを取り出し、各画分で検出されるタンパク質を定量するために用いる280nmの吸光度を用いて、UV(紫外)分光光度計で測定する。相当量のタンパク質濃度を含む画分を選び、組み合わせて、UV分光光度計で再測定する。この測定は、280nmで1mg/ml=1.4吸光度単位である抗体の吸光係数を用いて抗体濃度を決定するために使用される。
マレイミド−PEG2−ビオチンをの1mM EDTA、PBS中、pH7.2に溶解し、20mMの溶液を得る。この溶液の適量を還元された抗体に添加し、還元抗体の40倍モル過剰のマレイミド−PEG2−ビオチンを得る。次いで、これを混合し、室温で3時間インキュベートする。
その後、それを、1mM EDTA、PBS中、pH7.2で予め平衡化された別のPD10カラムに通す。500μlのフラクション(画分)を収集し、UV分光光度計を用いて280nmで測定する。相当量レベルのタンパク質を含む画分を選択し、混合する。この溶液の試料を吸光度により280nmで再度測定し、抗体の濃度は280nmで1mg/ml=1.4吸光度単位である抗体の吸光係数を用いて決定される。その後、抗体あたりの結合ビオチンの数は、製造元の指示に従って、ピアースビオチン定量キットを用いて決定される。
ラテックスに結合するビオチン化抗体5A6
1μmのニュートラアビジンを被覆したラテックスを、0.1%Tween-20、PBS中、pH7.2で洗浄し(3.5分、4℃、16100×gでの遠心分離を使用)、0.5%固形分の濃度で同様の溶液中で再懸濁する。ビオチン化抗体5A6は、0.1%Tween-20、PBS中、pH7.2で200μg/mlの濃度に希釈される。 その後、同量の200μg/mlのb5A6を0.5%ラテックスに添加する。この溶液を十分に混合し、ロータリーミキサー(30rpm)で振盪しながら、暗所、室温で2時間インキュベートする。
次いで、その粒子を同量のpH7.2のPBSで4回洗浄し(3.5分、4℃、16100×gでの遠心分離を使用)、任意の未結合ビオチン化抗体を除去し、pH7.2のPBSで再懸濁し、0.25%固形分濃度のラテックスを得る。
本明細書において、これを機能化ラテックス1と表す。
粒子への抗体の結合
200nmのストレプトアビジンを被覆した常磁性粒子を、0.1%Tween、PBS中、pH7.2で洗浄し(磁気分離器を使用して)洗浄し、固形分0.5%の濃度になるように同様の液中で再懸濁する。ビオチン化抗体1H12を0.1%Tween、PBS中、pH7.2で希釈し、50μg/mlとする。同量の0.5%常磁性粒子と50μg/mlビオチン化抗体を組み合わせ、混合し、30rpmでロータリーシェーカーを用いて振盪しながら、室温で70分インキュベートする。
常磁性粒子を同量の0.1%Tween、PBS中、pH7.2で4回洗浄し(磁気分離器を使用して)、同液中で再懸濁させ、常磁性粒子の濃度が固形分0.5%になるようにした。
本明細書において、これを機能化常磁性粒子と表す。
抗体
SPDPに結合するための抗体のジスルフィド結合の還元
濃度2mg/mlから7mg/mlの希釈していない抗体(5A6)ストックを使用する。
適量の抗体ストックを取り除き、100μgの抗体を得る。100μgの抗体に、適量の14.28mM EDTA、PBS中、pH7.2を添加し、EDTAの濃度を1mMにする。
6mgの2MEAを、625μlの1mM EDTA、PBS中、pH7.2に溶解させる。この2MEA溶液1μlを、抗体溶液10μlごとに添加する。この溶液を混合し、37℃の水浴中で90分間インキュベートする。
次いで、この溶液をZebaスピン脱塩カラム(1mM EDTA、PBS中、pH7.2で予め平衡化したもの)に通し、流出した溶液を回収する。流出したサンプルを取り出し、280nmの吸光度を用いて、UV分光光度計で測定する。この測定は、280nmで1mg/ml=1.4吸光度単位である抗体の吸光係数を用いて抗体濃度を決定するために使用される。
アミンで機能化した蛍光ラテックスを1mM EDTA、PBS中、pH7.2で洗浄し(3.5分、4℃、16100×gでの遠心分離を使用)、固形分0.5%の濃度で同様の液中で再懸濁する。
SPDPを適量のDMSOに溶解し、SPDP濃度を20mMとする。 その後DMSO中のSPDPを0.5%のラテックスに加え、SPDP濃度を1mMとする。これを混合し、穏やかに振盪(ロータリーミキサーで30rpm)しながら、暗所で70分間インキュベートする。その後、ラテックスを反応体積の2倍の1mM EDTA、PBS中、pH7.2で3回洗浄する(3.5分、4℃、16100×gでの遠心分離を使用)。次いでラテックスを同様の溶液中で再懸濁させ、固形分0.5%の濃度のラテックスを得る。これは、還元抗体の結合(アタッチメント)に備える、SPDPに結合しているラテックスを提供するものである。
還元抗体5A6を、1mM EDTA、PBS中、pH7.2で1mg/mlに希釈する。
1mg/mlの抗体は、その後、1:1の比率でSPDPに結合した0.5%のラテックスと混合する。これにより、1mM EDTA、PBS、pH7.2で、500μg/ml抗体と0.25%ラテックスとの結合混合物が得られる。
この結合反応物を暗所にて室温で19.5時間インキュベートし、次いで反応体積の1倍のpH7.2のPBSで4回洗浄する(3.5分、4℃、16100×gでの遠心分離を使用)。その後、ラテックスを適量のpH7.2のPBSで再懸濁し、固形分0.25%とした。
本明細書において、これを機能化ラテックス2と表す。
アッセイ1:手動洗浄での1工程湿式分析
7μlの0.5%の機能化常磁性粒子(b1H12と結合した)をエッペンドルフ(登録商標)に入れ、磁気分離器に設置する。上清を除去し、粒子を49μlの0.05%Tween-20(PBS中、pH7.2)中の30mg/mlBSAで再懸濁する。これに、7μlの0.25%機能化ラテックス1(ビオチン化5A6結合した)を添加し、溶液を混合する。
この混合物の8μlを取り出し、2μlのpH7.2のPBS中、60mg/mlBSA中のPSAタンパク質に添加する(注意; PSAは必要な最終濃度の5倍である)。これを混合し、室温で5分間インキュベートする。
その後、エッペンドルフを磁気分離器に加え、上清を慎重に除去する。次いで20μlの0.05%Tween-20、PBS中、pH7.2を、磁気分離器に置いている状態でペレットに加える。上清を除去し、新たな20μlのの0.05%Tween-20、PBS中、pH7.2を一旦磁気分離器から取り出し、粒子複合体を再懸濁するために使用する。
これをいくつか濃度の異なるPSAで繰り返し、元の反応から2倍希釈された洗浄後の湿式分析複合体を生成する。
洗浄後の湿式分析測定1:
2μlの洗浄湿式分析複合体を蛍光測定用の384ウェルの黒色Optiplate(パーキンエルマー社、製品名;マイクロプレート)中の38μlPBSに加える。次いで、そのプレートをパーキンエルマー社のVictor3 V(登録商標)を用いて測定する。ウェル内の蛍光信号は、384ウェルフォーマットでの使用に適合した内蔵プログラム‘フルオレセイン(485nm/535nm、0.1秒)’を用いて測定される。このプログラムは、測定時間0.1秒で485nmでの励起及び535nmでの発光を利用している。
8μlの洗浄湿式分析複合体を‘MST pro strip V1’カートリッジ(図26に示す)を満たすために使用した。洗浄湿式分析試薬はサンプル注入ポート(226)を介してカートリッジに入れる。これにより試料(この場合は洗浄湿式分析試薬)が流体ストップ機能(229、228、239、237)(これはコネクタ(230)によるリーダへの電気的接続を介して充満を検出する電極としても機能する)まで満たされる。このカートリッジは‘MST pro meter V1’リーダー(図12に示す)へと挿入され、位置(222,242)で光学ヘッドの直線移動を利用して各チャネルをスキャンするリーダー中のoptics(光学)により信号が測定される。この方法では、洗浄湿式分析複合体はチャネル全体に均一に分散し、検出領域となる(すなわち、それらは磁場を使用することにより帯状に集められてはいない)。(なお、これらの実験において、このチャネル(243)はここでは使用されていない全血測定用ヘマトクリット電極(237)を備えたヘマトクリット補正チャネルとして設定されているので、測定がチャネル(243)で行われていないことに留意すべきである。またこの場合、ヘマトクリット電極は、チャネル全体への充満を防止し、サンプルを無駄しないように、疎水性材料から作られていることにも留意すべきである。ヘマトクリット電極を機能させるためには、疎水性の少ないまたは親水性の材料が使用されるだろう。)
上記の洗浄湿式分析測定2にて記載したように、洗浄湿式分析複合体で充填したカートリッジ(MST pro strip V1)は、その後、Victor3 Vを用い再測定される。これはカートリッジを384ウェル黒色Optiplate(マイクロプレート)に装着し、測定する特定のウェル上に(位置222、241)カートリッジチャンネルを整列させることによって行われた。次いで、チャンネルの蛍光信号を、384ウェルフォーマットでの使用に適合した内蔵プログラム「フルオレセイン(485nm/535nm、0.1秒)」を用いて、適正な対応するウェル信号を測定することにより測定した。このプログラムは、測定時間0.1秒で485nmでの励起及び535nmでの発光を利用している。これを測定するチャネルごとに繰り返した。
洗浄湿式分析複合体の異なる測定方法での比較についての結果を図16、図17及び図18に示す。
図16は、MST Pro Meter V1にてMST pro strip V1で測定した総PSAの洗浄湿式分析を示す(洗浄湿式分析測定2)。総PSAの湿式分析は、上記の実験方法に従って行った。総PSAの洗浄湿式分析は、図12に示すMST Pro Meter V1で測定した。結果は初期線形位相でその後非線形位相である体系的な分析応答を明確に示している。前立腺癌のスクリーニングに用いる総PSA分析のための臨床的なカットオフ値は4ng/mlである。この分析は、定量的な方法でのカットオフ閾値以下で、上記の正確な測定を行うために、十分に明らかに感度が高い。このデータセットでは、光測定段階において、常磁性粒子−PSA−ラテックス結合複合体がストリップチャンネル全体に均一に分布している。上記MST Pro Meterはストリップでの総PSA洗浄湿式分析の測定をするためのみに利用された。
2つの測定方法(MST pro Meter V1とVictor3 V)の間には明確な相関関係が確認され、特にVictor3 Vは従来のプレートリーダーであることを考慮すると、積層ストリップ内の蛍光シグナルを測定することを意図していないと考えられる。これはおそらく、ビクターV測定に関連する大きな欠陥を説明するものである。MST Pro Meter V1で行われた光学的測定を示すデータは、感度の高い正確な測定であり、特に非常に高価な「最も標準的な(ゴールドスタンダード)」の蛍光プレートリーダー技術(Victor3 V)に比べて顕著であることが示されている。
アッセイ試薬をエッペンドルフチューブに、以下に示す量と濃度で混ぜ入れる:
0.5%機能化常磁性粒子(b1H12を結合した):1μl
30mg/ml BSA及び0.05%tweenのすべてPBS、pH7.2に含む:6μl
0.25%機能化ラテックス1(結合したビオチン化5A6付):1μl
PSA(60mg/ml BSA、PBS中、pH7.2で希釈):2μl
全ての試薬を混合し、次いで流体ストップ機能(229、228、237)までチャネルを満たすサンプル注入ポート(226)を介して‘MST pro strip V1’カートリッジ(使用したカートリッジの説明については図26を参照)に充填させる。カートリッジは、コネクタ(230)を介して‘MST pro meter V1’リーダー(使用したリーダーの説明については図12を参照)へ挿入する。ここでは5分間インキュベーションが生じる。リーダーは、その後、常磁性粒子及びそれらに結合した全てのものを収集するよう作用し、検出エリア(222、241)へと移す永久磁石を、カートリッジに配置する。次いで、光学リーダーヘッドは、各チャネルの検出エリア(222、241)を横切って走査することにより、蛍光信号の測定を行う。この測定は、PSAにより特異的に常磁性粒子に結合した蛍光ラテックスを含み、また検出エリア内で検出される任意の非結合蛍光ラテックスをも含む(これらの結果の説明については図20を参照)。
リーダーのシールヘッドは、流体とチャネル1、2、3、4、5、6(それぞれ224、231、232、233、234、235)の注入ポートとを密閉する。常磁性複合体は磁性によって所定の位置に保持されながら、リーダーは、a)洗浄緩衝液(0.1%Tween-20、PBS中、pH7.2)、またはb)シリンジポンプカートリッジからの空気(図15に示す6チャンバー(6室式)シリンジカートリッジの底面図)のどちらかを注入ポート(231、232、233、234、235、224)を介して放出することにより洗浄工程を行う。この洗浄工程では、試料流体をチャネルから移動し、それにより非結合ラテックスは検出エリアから排除されシンク(236)へと運ばれる。その後、光学リーダーヘッドは、各チャネル(222、241)の検出エリアを横切って走査することにより、洗浄物質基質(流体または空気)内の結合複合体から残りの蛍光信号の測定を行う(空気洗浄を用いた結果については図19を参照、緩衝液洗浄を用いた洗浄結果については図21を参照)。
図20は、MST Pro Meter及びStripで行った総PSA湿式分析を示す。ここでは洗浄工程を使用せず、常磁性粒子−PSA−蛍光ラテックス複合体が磁石によって蓄積された後の蛍光色素分子の蛍光強度を測定する。非常に効果的な統合されたオンボードコントロールが図20に要約されている。測定器によって空気または液体の洗浄が実行される前に、常磁性粒子−PSA−蛍光ラテックス粒子複合体は、磁石によって蓄積される。この時点で測定器はチャネルの光学的な読み取りを実行し、図20に示すように蛍光ラテックス標識の濃度を定量することができる。興味深いことに、蛍光応答ADCカウントはPSA濃度すなわち、洗浄工程を行わない用量反応に関連しており、独立した均一な分析として使用することができる。測定器は、その後洗浄工程を行い、常磁性粒子−PSA−蛍光ラテックス複合体の濃度を測定する。分析の蛍光信号は、結合されていない蛍光標識がチャネルから排除されるので、常に洗浄工程(空気または液体)の後で弱くなる。
次のような試薬が、‘MST pro strip V1’カートリッジ内に投入され乾燥される。:
8μl 0.5%機能化常磁性粒子(ビオチン化1H12を結合した)
8μl 25mg/mlトレハロース、PBS中、pH7.2
8μl 300mg/mlBSA、PBS中、pH7.2
8μl 0.1%Tween-20、PBS中、pH7.2
8μl 0.25%機能化ラテックス2(SPDPを介して5A6と結合)
上記の試薬を混合し、この1工程の投入混合物1μlを、‘MST pro strip V1’カートリッジのチャネル毎に添加した(図26に示す)。試薬は各チャネルの所定の位置(223、242)で注入され、検出エリア(222、241)に入らないようにする(これは、積層カートリッジの片面上の試薬注入領域を決定するために疎水性のペンの線を用いて達成され、試薬の拡散を防止するのに十分であるが、サンプルが完全に組み立てられたカートリッジに毛細管力により充填されるのを防ぐほどは強くはない。)。
注入するために、カートリッジはカートリッジの底面と中間層のみを互いに組合せて、途中まで組み立てられている。試薬は途中まで組み立てられた試験試料チャネルの試薬注入ゾーン内にピペットで注入される(図26を参照すると、カートリッジ上に示される試薬注入ゾーンは位置223、242である。)。これらを33℃のオーブンで10分間乾燥させる。その後、カートリッジの最上層を途中まで組み立てられたカートリッジに接着させ、乾燥試薬とともに完全に組み立てられた3層のカートリッジを作成する(異なるカートリッジ設計において、3層をどのように組合せて組み立てカートリッジを形成するのかの例については図2を参照。)。図26(240)は、積層材料の2層間に接着するとき、チャネルとシンクの構造を形成するように切り取られている両面接着材料の形状を示す。その後カートリッジは使用するまで乾燥剤を含む密封フォイルパウチに保存される。
PSAタンパク質を、60mg/ml BSA、PBS中、pH7.2で、必要とする濃度に希釈する。乾燥試薬を含むカートリッジを、‘MST pro meter V1’リーダーに挿入し、次いで8μlPSAを、検査試料チャンネルを充填するためにカートリッジに添加する。試料は試料注入ポート(226)を介してカートリッジへ入れられ、疎水性流体ストップ機能(229、228、239、237)まで、毛細管力によりチャネルを満たす。リーダーが、常磁性粒子や検出エリア(222、241)内にそれらに結合するものを収集するように作用する永久磁石をカートリッジに配置する前に、5分間のインキュベーション(バインディングインキュベーション)を行う。リーダーのシールヘッドは、流体とチャネル1、2、3、4、5、6(それぞれ224、231、232、233、234、235)の注入ポートとを密閉する。常磁性複合体が磁石によって所定の位置に保持されている一方で、リーダーは、シリンジポンプカートリッジ(図15に示す6チャンバー(6室式)シリンジカートリッジの底面図)からの空気を放出することにより洗浄工程を行う。この洗浄工程では、試料流体をチャネルから移送させ、それにより非結合ラテックスは検出エリアから排除されシンク(236)へと運ばれる。その後、光学リーダーヘッドは、各チャネル(224、241)の検出エリアを横切って走査することにより、空気中に残る残りの蛍光信号(特定の常磁性粒子−PSA−蛍光粒子のサンドイッチ結合複合体からの)の測定を行う(これらの結果の説明については図22を参照)。
図22は、MST Pro Meter及びStripで行った総PSA乾式分析の結果を示す。測定器はチャネルから未結合の標識を排除するために、空気洗浄工程を使用している。全ての試薬は、ストリップに投入された。総PSA分析のダイナミックレンジは、異なる蛍光ラテックス標識製剤の使用により、また光検出器への入力電圧を低減することによりかなり増加した。要約した結果は、図22に示されており、ここでの分析は、全ての試薬をストリップ内に投入した完全な乾式分析である。分析範囲は大幅に拡張され、線形応答は10倍に増加し(10から100ng/ml)、いくつかの分析では、検出限界は低いが、ダイナミックレンジは高いという分析が求められているので、これは非常に価値がある値である。このような分析では、直線性は広いダイナミックレンジに渡って維持されず、高い濃度での分析性能が劣ってしまう。MST Pro platformは、この制限をいくつかの方法で、克服することができる。例えば、光検出器の飽和に起因する非直線性は、入力電圧を低くし光検出器の感度を下げることによって克服することができる。従って、結合が線形である場合は、光検出器の感度が下がると、分析のダイナミックレンジがさらに増加するだろう(測定器には光検出器の高低設定のためのPSAの検量線が含まれるだろう。)。一方、非直線性が試薬の制限に起因する場合は、分析範囲に渡って分析性能を最大化するために、MST pro stripの2つのチャネルを使用することができる。制限されたダイナミックレンジを有する非常に高精度の測定を行うために開発された試薬が一方のチャネルに投入され、それほど精度は高くないが分析のダイナミックレンジを飛躍的に高めることができるような試薬がもう一方のチャネルに投入される。各試薬/チャネルのセットが各々の校正曲線を有するので、分析の全範囲に渡り分析性能が向上する。
次のような試薬が、‘MST pro strip V1’カートリッジ内に投入され乾燥される。:
10μl 0.25%機能化ラテックス1(ビオチン化5A6結合)
10μl 25mg/mlトレハロース、PBS中、pH7.2
20μl 300mg/mlBSA、PBS中、pH7.2
10μl 0.1%Tween-20、PBS中、pH7.2
上記の試薬を合わせ、この投入混合物1μlを、‘MST pro strip V1’カートリッジのチャネル毎に添加した(図26に示す)。試薬は各チャネルの所定位置(223、242)で注入され、検出エリア(222、241)に入らないようにする(これは、積層カートリッジの片面上の試薬注入領域を決定するために疎水性のペンの線を用いて達成され、試薬の拡散を防止するのに十分であるが、サンプルが完全に組み立てられたカートリッジに毛細管力により充填されるのを防ぐほどは強くはない。)。
注入するために、カートリッジはカートリッジの底面と中間層のみを互いに組合せて、途中まで組み立てられている。試薬は途中まで組み立てられた試験試料チャネルの試薬注入ゾーン内にピペットで注入される(図26を参照すると、カートリッジ上に示される試薬注入ゾーンは位置223、242である。)。これらを33℃のオーブンで10分間乾燥させる。その後、カートリッジの最上層を途中まで組み立てられたカートリッジに接着させ、乾燥試薬とともに完全に組み立てられた3層のカートリッジを作成する(異なるカートリッジ設計において、3層をどのように組合せて組み立てカートリッジを形成するのかの例については図2を参照。)。図26(240)は、積層材料の2層の間に接着するとき、チャネルとシンクの構造を形成するように切り取られている両面接着材料の形状を示す。その後カートリッジは使用するまで乾燥剤を含む密封フォイルパウチに保存される。
工程1
以下の試薬を混合する:
2μl 0.5%機能化常磁性粒子(ビオチン化1H12を結合した)
6μl 30mg/mlBSA、PBS中、pH7.2
2μl PSA(60mg/mlBSA、PBS中、pH7.2で希釈したもの)
第1工程の結合反応は、図26に示す検査試料チャネルを充満するために乾燥官能化ラテックスを含むカートリッジに8μlを加える前に、室温で5分間インキュベートする。試料は、試料注入ポート(226)に投入され、疎水性流体ストップ機能(228、239、229)(疎水性のインクで作られている)までチャネルを満たす。リーダーが、常磁性粒子や検出エリア(222、241)内にそれらに付着するものを収集するように作用する永久磁石をカートリッジに配置する前に、結合のためのインキュベーション(バインディングインキュベーション)が5分間行われる。その後リーダーのシールヘッドは、流体とチャネル1、2、3、4、5、6(それぞれ224、231、232、233、234、235)の注入ポートとをしっかりと密閉する。常磁性複合体が磁石により所定の位置に保持されている一方で、リーダーは、シリンジポンプカートリッジからの空気を放出することにより洗浄工程を行い、試料流体をチャネルから移動させ、それにより非結合ラテックスが検出エリア(222、241)から排除されシンク(236)へと運ばれる。その後、光学リーダーヘッドは、各チャネルの検出エリアを横切って走査することにより、空気中に残る残りの蛍光信号(常磁性粒子−PSA−蛍光粒子の特定のサンドイッチ状の結合複合体からの)の測定を行う(これらの結果の説明については図23を参照)。
図23は、MST Pro Meter及びStripで行った総PSAの2工程分析を示す。測定器は未結合の標識をチャネルから排除するために、空気洗浄工程を使用している。蛍光ラテックス標識は、ストリップに投入された。結果は図23にまとめられている。蛍光ラテックス標識がストリップに投入され、PSAと常磁性粒子を含む試料がそこに加えられた。測定器は空気洗浄を行い、捕捉した蛍光ラテックス標識の濃度を光学的に測定した。体系的な用量反応曲線が観察され、2または3工程の分析がMST Pro Platformでフォーマットすることができること、また蛍光ラテックス標識を1つのストリップに投入し、2工程分析を実行するために使用できることを証明している。
次のような試薬が、‘MST pro strip V1’カートリッジ内に投入され乾燥される。:
10μl 0.5%官能化常磁性粒子(ビオチン化1H12結合)
10μl PBS、pH7.2
10μl 25mg/mlトレハロース、PBS中、pH7.2
10μl 300mg/mlBSA、PBS中、pH7.2
10μl 0.1%Tween-20、PBS中、pH7.2
上記の試薬を合わせ、この投入混合物1μlを、‘MST pro strip V1’カートリッジのチャネル毎に添加した(図26に示す)。試薬は各チャネルの所定の位置(223、242)で注入される(しかし、標識(蛍光ラテックス)が投入されていないとして、これらの試薬を検出領域から除外しなくてもよい。)。注入のために、カートリッジは途中まで、カートリッジの底面と中間層のみを互いに組合せて組み立てられている。試薬は途中まで組み立てられた検査試料チャネルの試薬注入ゾーン内にピペットで注入される(図26を参照すると、カートリッジ上に示される試薬注入ゾーンは位置223、242である。)。これらを33℃のオーブンで10分間乾燥させる。その後、カートリッジの最上層を途中まで組み立てられたカートリッジに接合し、乾燥試薬とともに完全に組み立てられた3層のカートリッジを作成する(異なるカートリッジ設計において、3層をどのように組合せて組み立てカートリッジを形成するのかの例については図2を参照。)。図26(240)は、積層材料の2層の間に接着するとき、チャネルとシンクの構造を形成するように切り取られている両面接着材料の形状を示す。その後カートリッジは使用するまで乾燥剤を含む密封フォイルパウチに保存される。
工程1
以下の試薬を混合する:
2μl 0.25%官能化ラテックス1(ビオチン化5A6を結合したもの)
6μl 30mg/mlBSA、PBS中、pH7.2
2μl PSA(60mg/mlBSA、PBS中、pH7.2で希釈したもの)
第1工程の結合反応は、検査試料のチャネルを充満するために乾燥官能化常磁性粒子を含むカートリッジ(図26に示す)に8μlを加える前に、室温で5分間インキュベートする。8μlの試料は、試料注入ポート(226)に投入され、疎水性流体ストップ機能(229、228、239)までチャネルを満たす。リーダーが、常磁性粒子や検出エリア(222、241)内にそれらに付着するものを収集するように作用する永久磁石をカートリッジに配置する前に、結合のためのインキュベーション(バインディングインキュベーション)が5分間行われる。その後リーダーのシールヘッドは、流体とチャネル1、2、3、4、5、6(それぞれ224、231、232、233、234、235)の注入ポートとをしっかりと密閉する。常磁性複合体が磁性により所定の位置に保持されている一方で、リーダーは、シリンジポンプカートリッジからの空気を放出することにより洗浄工程を行い、試料流体をチャネルから移動させ、それにより非結合ラテックスが検出エリア(222、241)から排除されシンク(236)へと運ばれる。その後、光学リーダーヘッドは、各チャネル(222、241)の検出エリアを横切って走査することにより、空気中に残る残りの蛍光信号(常磁性粒子−PSA−蛍光粒子の特定のサンドイッチ状の結合複合体からの)の測定を行う(これらの結果の説明については図24を参照)。
図24は、MST Pro Meter及びStripで行った総PSAの2工程分析を示す。測定器は未結合の標識をチャネルから排除するために、空気洗浄工程を使用している。常磁性粒子の捕獲相がストリップに投入された。測定器は空気洗浄工程を用い、チャネルから未結合の標識を排除した。常磁性粒子をストリップに入れ、PSA試料/ラテックス標識がストリップに加えられた。測定器は空気洗浄を行い、捕捉した蛍光ラテックス標識の濃度を光学的に測定した。体系的な用量反応曲線が2工程分析で観察され、2または3工程の分析がMST Pro Platformでフォーマットすることができること、また常磁性粒子が1つのストリップに投入され、2工程分析を実行するために使用されることを証明している。これらの結果は、分析4での結果(図23)とともに、同じカートリッジ内でラテックスと常磁性粒子がどのように乾燥し、完全な乾式2工程分析を行うことができるのかを示している。
Claims (37)
- 以下の(a)及び(b)を有する流体サンプルの分析を行う分析システム:
(a)1または2以上のマイクロ流体チャネルが配設され、前記チャネル内に裁置されたサンプルに存在する分析対象物(検体)を結合させるための結合剤;カートリッジに前記流体サンプルを導入するサンプルポート;1以上の流体を関連する読み取りデバイスからカートリッジに導入し、マイクロ流体チャネルを経由して移送する少なくとも1つのポート;及び/または前記カートリッジから放出される空気;及び前記チャネルから流体を除去するための流体アウトレットシンクを含むカートリッジ:
(b)下記(i)〜(iii):
(i)カートリッジを読み取りデバイスに導くレシービングポート、
(ii)空気洗浄を用いて前記カートリッジの流体アウトレットシンクに結合していない標識/サンプルを吐出する手段;
(iii)カートリッジ内で、検体または検体が結合剤と結合する結果として形成する反応生成物を空気の環境下で検出できる検出手段を有する読み取りデバイス。 - 読み取りデバイスが、前記カートリッジのポートと共存し、読み取りデバイス内に正しく挿入されたカートリッジが液漏れしないシールを形成するシール手段を1つ以上含む請求項1に記載の分析システム。
- 読み取りデバイスが、流体をカートリッジを通して送り出すポンプを1つ以上含む請求項1または2に記載の分析システム。
- 前記ポンプが、カートリッジに移送された液体がカートリッジ内で相補的に動く方向に液体を駆送できる請求項3に記載の分析システム。
- 前記読み取りデバイスが、カートリッジへの流体移送を制御できる流体管理システムを含む先行する請求項のいずれかに記載の分析システム。
- 前記流体管理システムが、流体を前記カートリッジの少なくとも1つのポートに、他のポートと無関係に移送できる請求項5に記載の分析システム。
- 単一のサンプルについて複数の分析を行うことができる請求項1〜6のいずれかに記載の分析システム。
- 前記複数の分析が同一及び/または異なる分析である請求項7に記載の分析システム。
- 前記読み取りデバイスが、磁石、または磁場を発生する手段を含み、前記カートリッジ内の結合剤が磁気特性を有し、磁場が適用され、または読み取り機の磁石が動いてカートリッジ内の結合剤に最接近して、前記結合剤が前記磁場または磁石によって適切な場所に保持される請求項1〜8のいずれかに記載の分析システム。
- 前記磁石または磁場が制御可能であり、結合剤に適用される磁力を分析中に変えることができる請求項9に記載の分析システム。
- 前記結合剤が、特異的に所望の検体に結合するように設計された結合部を表面に有する磁性または常磁性粒子である請求項9または10に記載の分析システム。
- 前記結合部が、抗体、タンパク、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドである請求項11に記載の分析システム。
- 前記空気洗浄がカートリッジ内に存在する空気を用いて行われる請求項1〜12のいずれかに記載の分析システム。
- 前記検出手段が蛍光の測定である請求項1〜13のいずれかに記載の分析システム。
- 前記蛍光の測定が空気中で行われる請求項14に記載の分析システム。
- 1以上のマイクロ流体チャネルが配設され、前記チャネル内にサンプル中に存在する分析対象物(検体)に結合させる結合剤を含む基材;流体サンプルをカートリッジに導入するサンプルポート;前記チャネルから流体を除去する流体アウトレットシンク;毛管作用のみによって、サンプル及び/または他の流体がストップ機能を通過するのを妨げるように設計されている、1または2以上の流体ストップ機能;及び1以上の流体を関連する読み取りデバイスから前記カートリッジに導入しマイクロ流体チャネルを経由して移送し、かつ/または前記カートリッジから空気を吐出する、少なくとも1つのポートを含む、請求項1〜15のいずれかに記載の分析システムで使用するマイクロ流体分析カートリッジ。
- さらに、結合した検体を検出する検出領域を含み、前記検出領域はサンプルポートの下流のテスト・サンプル・チャネル内にある請求項16に記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記カートリッジ、前記チャネル及びそこに搭載される他の機能が3枚の別個の基板(上板、中板及び下板)のサンドイッチ構造として形成されている請求項16または17に記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記上板及び下板が200μmより厚くない請求項18に記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記カートリッジが、上板面、下板面及び前記上板面及び下板面の間に設けられた少なくとも1つの壁を含む請求項16〜19のいずれかに記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記上板面が、前記読み取りデバイスから流体を前記マイクロ流体チャネルに導入する前記少なくとも1つのポートを含む請求項20に記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記サンプルポートが、前記上板面及び下板面の間に設けられた前記壁に形成されている請求項20または21に記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記カートリッジのポートが読み取りデバイス内のシール手段と共存し、流体を読み取りデバイスからカートリッジに導入できる請求項16〜22のいずれかに記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- さらに、流体サンプルについて電気的測定を行うための、チャネルと接触している1以上の電極機能を含む請求項16〜23のいずれかに記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記結合剤が、カートリッジ内の壁あるいは前記チャネル内に配設された磁性あるいは常磁性粒子のような磁性剤の表面に直接付けられている請求項16〜24のいずれかに記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- さらに、前記マイクロ流体チャネル内に配設された、捕捉した分析対象物の検出を促進する標識のような1以上の試薬を含む請求項16〜25のいずれかに記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 前記1以上の試薬は、その試薬がカートリッジに初期装填されたサンプルとは接触しないように前記マイクロ流体チャネルの中に配設されている請求項27に記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 検出領域を形成する前記カートリッジ材料がポリカーボネート、ポリエステル、ポリスチレン及びポリメチルメタクリレート(PMMA)から選択されるクレーム16〜27のいずれかに記載のマイクロ流体分析カートリッジ。
- 請求項16〜28のいずれかに記載のマイクロ流体カートリッジに、1以上のストップ機能により停止される前に、毛管作用により流体サンプルを導入し、前記流体サンプルがカートリッジから汲み出されて結合剤に接触し、サンプル中に存在する分析対象物(検体)の少なくとも一部が前記結合剤に結合する工程;前記カートリッジ内に存在する空気を用い、結合した検体から結合していない物質を洗浄し除去する工程、及びカートリッジに存在する結合した検体を検出する工程を有するサンプルの分析方法。
- 前記結合剤が磁性または常磁性であり、結合した検体が洗浄工程の間、磁石または磁場によりその場所に保持される請求項29に記載の分析方法。
- 洗浄が1工程以上行われる請求項29または30に記載の分析方法。
- 標識または他の試薬を、結合した検体と接触させる請求項29〜31のいずれかに記載の分析方法。
- 検出が、結合していないサンプル成分を実質的に含まない検体について行われる請求項29〜32のいずれかに記載の分析方法。
- 流体サンプルが全血サンプルである請求項29〜33のいずれかに記載の分析方法。
- マイクロ流体カートリッジに導入される流体サンプルが1μL未満である請求項29〜34のいずれかに記載の分析方法。
- 検出が蛍光測定により行われる請求項29〜35のいずれかに記載の分析方法。
- 検出が空気中で行われる請求項29〜36のいずれかに記載の分析方法。
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