CN102387863A - 生物检验被分析物的一次性微流体测试盒 - Google Patents

生物检验被分析物的一次性微流体测试盒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于被分析物的定性和/或定量分析的一次性测试盒，它包括结构化的主体，在主体中引入了通过通道彼此连通的空腔，其中测试盒包括：用于引入含有被分析物的样品液体的至少一个入口，至少一个试剂室，其中安置了与被分析物反应或与样品液体混合的一种或多种试剂，和至少一个检测室，其中检测为被分析物的检测或定量分析所需的信号，其特征在于：检测室的底或顶由信号放大变换器或用于信号检测的窗所组成，该通道如此设计：使得液体不会被毛细管力分布到该试剂室中或分布到该开口中，和在试剂室中的试剂和，任选地，在检测室中的其它试剂是以干燥形式安置的。此外，本发明涉及利用生物传感器和/或化学传感器来生物检测被分析物的装置，该装置包括：根据本发明的测试盒，用于定位测试盒的至少一个偶合部位，在测试盒中输送样品液体的至少一个器件和至少一个温度控制单元，还涉及操作该装置的方法。根据本发明的测试盒、装置和方法可用于环境分析，食品领域，人医学和兽医学诊断和作物保护，以便定性地和/或定量地测定被分析物。

Description

生物检验被分析物的一次性微流体测试盒
本发明涉及利用生物传感器和/或化学传感器来生物检验被分析物的基于微流体技术的一次性测试盒，涉及利用包括本发明的测试盒的生物传感器和/或化学传感器来生物检验被分析物的装置，涉及操作该测试盒的方法，和涉及它在环境分析，食品领域，人医学和兽医学诊断和作物保护中的用途。
生物传感器或化学传感器是使用信号放大变换器(Signalwandler)和识别反应来定性地或定量地检测被分析物的设备。非常一般地，识别反应是人们所说的被分析物特异性结合于所说的识别单元或与识别单元反应的特异性反应。
识别反应的例子是配体与配合物的结合，离子的络合，配体与(生物)受体、膜受体或离子通道的结合，抗原或半抗原与抗体的结合，底物与酶的结合，DNA或RNA与特殊蛋白质的结合，DNA/RNA/PNA的杂化或底物用酶的处理。
被分析物能够是：离子，蛋白质，天然或合成的抗原或半抗原，激素，细胞因子，单糖类和寡糖类，代谢产物或用于诊断的其它生物化学标记物，酶底物，DNA，RNA，PNA，潜活性成分，药物，细胞，病毒。
识别单元的例子是：天然或合成的受体，例如，金属/金属离子的络合剂，环糊精，冠醚，抗体，抗体片段，Anticaline，酶，DNA，RNA，PNA，DNA/RNA结合型蛋白质，膜受体，离子通道，细胞粘附蛋白或神经节苷脂，酶，单糖类或寡糖类和七聚物(Haptamer)。
这些生物传感器或化学传感器可用于环境分析，食品领域，人医学和兽医学诊断和作物保护，以便定性地和/或定量地测定被分析物。识别反应的特异性也允许在复杂样品例如环境空气、污水或体液中被分析物的定性或定量测定，在没有或有仅仅轻微的预先提纯的情况下。另外，生物传感器或化学传感器也能够用于(生物)化学研究和活性成分筛选，以便研究在两种不同物质之间的相互作用(例如在蛋白质，DNA，RNA，或生物活性物质和蛋白质，DNA，RNA，等等之间)。
新类型的电子生物传感器是以被分析物的检测(Nachweis)为基础的，该被分析物利用金属颗粒，例如纳米颗粒，来标记。为了检测，这些颗粒通过金属自显影沉积法（autometallographisch Abscheidung）以导致微结构电路发生短路的程度放大。这通过简单的直流电阻测量(US 4,794,089；US 5,137,827；US 5,284,748)来说明。利用直流电阻测量法的核酸检测最近已有说明 (R. Möller, A. Csáki, J. M. Köhler, 和W. Fritzsche, Langmuir 17, 5426 (2001))。
场效应晶体管能够用作为电子传感器，例如对于酶促反应 (Zayats等人，Biosens. & Bioelectron. 15, 671 (2000))。
所述的机械传感器是压电石英，其中共振频率的变化是通过质量设置来实现的 (Steinem等人，Biosens. & Bioelectronics 12, 787 (1997))。在备选的机械传感器中，通过靶吸附所改进的表面波是通过使用叉指式结构(Interdigitalstruktur)来活化的(Howe等人, Biosens. & Bioelectron. 15, 641 (2000))。
如果靶分子用磁珠标记，则识别反应能够通过磁珠对于相应电阻器的巨大磁阻(GMR)的磁性影响来检测 (Baselt等人，Biosens. and Bioelectron. 13, 731 (1998))。
识别反应与信号放大变换器的整合以得到生物传感器或化学传感器的过程能够通过将识别单元或被分析物固定在信号放大变换器的表面上来实现。作为识别反应的结果，即被分析物与识别单元的结合或反应，直接在信号放大变换器的表面上的介质的光学性质发生变化(例如在光学折射指数上，在吸光率上，在荧光上，在磷光上，在发光上等等的变化)，这通过信号放大变换器翻译为测量信号。
光学(平面)波导器是一类的信号放大变换器，用它能够检测邻近波导层的介质(典型地电介质)的光学性质的变化。如果光作为引导模式在波导层中传输，则光场不会在介质/波导器界面上突然地下降，但是在邻近波导器的人们所说的检测介质中按指数规律地衰减。这一按指数规律衰减的光场被称为渐逝场。如果使用所具有的折射指数与毗邻介质的折射指数差别尽可能大的非常薄的波导器，则实现<200 nm的渐逝场的衰减长度(强度下降到1/e的值)。如果在渐逝场之内毗邻波导器的介质的光学性质发生变化-例如通过光学折射指数(US 4 815 843；US 5 442 169)或发光(US 5 959 292；EP 0 759 159；WO 96/35940)的变化-这能够通过合适的测量构造来检测。决定性的是波导器用作在生物传感器或化学传感器中的信号放大变换器，仅仅与波导器的表面非常接近才检测到该介质的光学性质的变化。具体地说，如果识别单元或被分析物被固定在波导器的界面上，那么，当在波导器的界面上检测介质(液态、固态或气态)的光学性质发生改变时与识别单元的结合或与识别单元的反应能够以表面敏感的方式检测到。
为了简化化学传感器和生物传感器的操作，一些年来早已尝试减小这些设备的尺寸并且尽可能地让样品的定性和/或定量测定所需要的全部试剂以即可使用的方式提供在人们所说的测试盒中。特别地，使用微流体技术并且旨在提供能够输出实时可再现的结果的成本有利的、可存储的和简单操作的一次性测试盒。
关于微流体系统的已知的挑战是：
- 被分析物与检测用的检测试剂的混合不是最佳的，因为不能精确控制层流，
- 层流是通过不同的表面性质来施加影响的，这些表面性质在测试盒的生产和贮存过程中难以控制，例如表面电荷，污染物，疏水性，湿润等等。
- 在液体的输送过程中会形成气泡，
- 不能精确地控制流动，和特别是它的体积和速率，
- 在侧向层析中各反应阶段的精确即时控制是不可能的。
例如，DE102005011530描述了非常少量的被分析物的实时定量测定的微流体装置。实时分析是通过样品流入检测单元中来实现的。检测单元由流动通道组成，其中用于捕获被分析物例如抗体的被分析物俘获单元是沿着流动通道被固定在许多被分析物检测单元上。被分析物通过例如光信号来定量地测定。被分析物样品通过使用例如微型泵被输送到流动通道中。上述装置的目的是优化在流动方向上由被分析物俘获单元所捕获的被分析物的数量。被分析物是在不降低检测灵敏度的情况下在宽的范围(流动通道的长度)中定量测定。该装置由基于半导体技术或微型精密仪器的许多微型组件组成－微型化的、聚集的和集成的微型泵、微型阀、传感器等等。然而，生产和操作这一装置是太复杂的并且太昂贵而不可能用作一次性测试分析。
WO2005/070533描述了用于测定在样品液体中被分析物的浓度的微流体装置，后者包括：具有连接到通道系统上的腔室系统（任选地具有带入口和出口的嵌入的过滤设备）的结构化主体(strukturiert Körper)，和在至少一侧上被密封层所密封。该装置具有反应腔室，该腔室含有待结合于样品液体的至少一种组分上的试剂，这些试剂被固定在腔室的覆盖材料上或固定在涂覆颗粒上。经由入口在样品腔室中填充样品液体，并且该入口通过盖子来封闭。样品液体借助于泵经由通道系统从样品室输送到反应室中。该装置具有附加的通道系统，它含有标记液体和洗涤液体，和用于排空废液的排放通道系统。复杂通道系统的各个部分能够利用软密封来实现密封，根据需要，该软密封可以在轻微压力下破裂。在该装置中的流动方向是借助于阀门以及刷状或阀门状流体二极管来确保的。在反应室已经与该结合试剂反应之后，标记液体被添加到反应室中，并且样品液体的非固定部分利用洗涤液体被洗掉。该反应是通过测量在反应室中的光学或磁性信号来检测的。光信号是通过反应室的盖子来测量的。上述密封层构成了反应室的盖子并且适宜是透明的。该装置允许体积和反应时间的精确控制。然而，这一装置的构造在测量开始之前会需要在反应室中的几种作用，因此是费事的。由于所使用的流控元件，该装置变得非常复杂，并且这反映在故障发生率和高的生产成本上。流控元件的使用也降低该装置的可储存性。
对于测试盒的可储存性和可运输性，现有技术中尤其使用干法分析技术，其中全部的试剂是以干燥状态保存于测试盒中，任选地保存在独立的室中。样品液体通常利用微流控通道从一个室输送到下一个室中。
WO 2005/088300描述了由主体下部分和主体上部分组成的用于血液分析的集成的微流体测试盒。这两种单元用腔室和通道来结构化，该通道通过将两个部分结合来封闭。测试盒具有用于制备样品的一个或多个预处理单元(预处理室或通道)，用于识别样品的一种或多种被分析物的一个或多个多层干法测试单元(检测室)，和用于将预处理单元连接到多层干法测试单元的一个或多个通道(平均≤3毫米)。该预处理单元尤其是过滤元件或者通道或(微米/纳米)缓冲垫层的形式的具有多孔性质的元件，它任选地载有干燥的试剂。样品首先被传导通过预处理单元，然后进入多层干法测试单元中。多层干法测试识别元件具有至少一个功能层，它在干燥和稳定的形式下承载了定性和定量测定的识别元件。该试剂层由吸水层组成，其中可激发的识别元件相当规则地分布在亲水性聚合物结合材料(明胶，琼脂糖，等等)中。由反射式光度测定法，通过照射在多层干法测试元件中的检测层，经由光透明的窗来进行检测，在该层中扩散了来自识别反应的可光学激发的液体。为了输送样品，例如使用毛细管力或压力。这一装置的缺点是多层干法测试元件的构造是复杂的。体积、混合和培养时间的精确控制是不可能的，并且试验结果无法在数量上再现。
在WO2005/088300中和在WO2005/070533中，该测试盒被插入用于操作该测试盒的装置中，该装置具有照射反应室的光源，用于浓缩来自反应室的信号的滤光器，和检测单元。
侧向层析分析(Lateral Flow Assays, LFA)许多年以来已经早就已知用于生化分析。侧向层析分析(LFA)利用抗体-抗原反应的效果。另外，待分析的样品(溶液)通过毛细管力牵引到传感器表面上。为了由LFA检测被分析物，例如可在硝化纤维条上进行直接、竞争性的免疫测定，其中由于毛细管力的作用，待分析的样品被牵引到整个硝化纤维条上。有抗-被分析物的抗体已经固定在其中的区域用作纸条测试的检测区域。用于检测真菌毒素(例如脱氧雪腐镰刀菌烯醇)的LFA分析的例子是具有附带的AccuScan读数器的Reveal Assay(测试盒)，从Neogen，Lansing，MI，USA获得。测试盒被插入读数器中并且该设备拍取纸条试验的结果区域的照片。该读数器解释结果照片并且如果识别一条线，则给出评分。设备消除了解释的主观性并且提供了试验结果的客观、可追踪的文件记录。所述试验是简单的并且能够相对迅速地进行，并且省去了复杂的读数器。缺点是该方法仅能进行定性的真菌毒素检测。
从现有技术出发，仍然需要为生物分析、环境分析、农业诊断分析、食品领域、人医学和兽医学诊断以及作物保护的目的进行生物化学试验方法的成本有利的、可贮存的和操作简单的手段，以便定性地和/或定量地测定被分析物。本发明的附加目的是能利用简单的装置，以简单的操控，进行可再现的实时定量测定。为此目的，本发明应该允许反应条件(特别是，体积和时间)的控制，而且允许，在最佳的情况下，最佳的混合和操作温度的控制。
这一目的是根据本发明通过用于被分析物的定性和/或定量分析的微流体测试盒来实现的，该测试盒包括为进行试验方法所需要的干燥形式的全部试剂。根据本发明的测试盒具有结构化的主体，在主体中引入了由通道彼此连通的腔。根据本发明，测试盒具有用于引入含被分析物的样品液体的至少一个入口，至少一个试剂室(其中安置了用于与被分析物反应或用于与样品液体混合的一种或多种试剂)，和至少一个检测室(其中检测为被分析物的检测或定量分析所需的信号)，并且特征在于：
- 检测室的底或顶是信号放大变换器或用于信号检测的窗，
- 通道如此设计：使得样品液体不被毛细管力牵引到该室中或牵引到该开口，
- 在试剂室中的试剂和，任选地，在检测室中的其它试剂是以干燥形式安置的。
在本发明的范围内，在通道中和这些室中精确限定的体积的样品液体被输送，并且这通过通道的构型设计以及用于输送样品液体的合适器件(Mittel)的使用而成为可能。反应时间能够同样地精确控制，这有助于分析的更好再现。室和通道的合适设计可以确保具有减少死体积的最佳的流量分布(flussprofil)以及与任选存在的固定的检测试剂之间的最佳接触。在这些室中，进行各种反应步骤，例如，试剂的重构，试剂与样品液体的混合，在试剂和被分析物之间的反应。在本发明中，在没有预先洗涤操作的情况下直接在识别反应之后进行检测步骤，这进一步简化了测试盒的构造和它的操纵。
主体可以是透明的或不透光的并且可以由各种聚合物材料，例如聚甲醛(POM)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚丙烯(PP)、聚酰胺、聚环烯烃、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、天然橡胶或其衍生物、聚氨酯、特氟隆或类似物，或各种无机材料，例如玻璃、石英、硅，所组成。优选使用POM和聚酰胺。主体通过使用已知方法来生产的，例如，机器加工(研磨，等)，注射模塑，压花技术或，对于玻璃/无机材料而言，通过光刻法/蚀刻法或其它已知的方法。
测试盒能够具有任何形状和尺寸，只要测试盒仍然具有低的总体积并且操纵简便。
优选地，这些室和通道被引入主体中并且利用密封单元在至少一侧上密封，但是，入口和通常，任选的气孔和/或样品室除外。
有利的是在测试盒的操作过程中控制在试剂室中和在检测室中的温度。
为此目的，优选地，测试盒如此设计：通过与可调温的元件接触而能够调节其温度。
优选地，测试盒的设计应该使得该任选的样品室，试剂室和检测室面向主体的下侧。信号放大变换器或用于检测的窗则优选构成检测室的底。优选地，测试盒的这一侧用薄的密封单元，特别是密封薄膜，来密封。该密封单元能够是不透光的或透明的。当该盒放置于可调温的表面上时，能够实现在温度控制的底部与在腔室中的样品溶液之间的快速温度平衡。
在根据本发明的测试盒的优选实施方案中，密封单元是厚度为30μm-1000μm，优选50μm-500μm的密封薄膜。当密封薄膜能张紧地紧固在主体上和不能弯曲时则是理想的。例如，聚烯烃薄膜或由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成的膜能够用作密封薄膜。
在本发明的特别实施方案中，密封单元施加到测试盒的上侧和下侧。这简化了本发明的测试盒的生产。上下密封薄膜能够具有相同的厚度或不同的厚度。
该密封单元能够通过使用现有技术中常用的粘结技术，例如焊接或粘结（任选地使用粘合剂），被紧固在主体上。
在本发明的范围中，精确限定体积的液体在室中保留特定的一段时间并且在这一时间之后再输送。
在本发明的测试盒中，输送通常1－1000μl，优选10-500μl，特别优选10-250μl。
腔室能够具有任何形状。四边形检测腔室和/或圆形试剂腔室是优选的。
该腔室的体积通常为1-1000μl，优选10-500μl。
样品室典型地是圆形，直径优选为5－15毫米，优选8－12毫米。试剂室通常是圆形，直径优选为5－15毫米，优选5－10毫米。两个腔室能够容纳1-1000μl的液体体积。
检测腔通常是具有优选5－15毫米宽度和5－15毫米长度的尺寸、特别优选10毫米×10毫米的尺寸的四边形，并且典型地容纳在1－1000μl的液体体积，其中，根据本发明，它必须由该液体完全充满。
样品室、试剂室和检测室的构造应该确保具有减少死体积的最佳的流量分布以及与任选存在的固定的检测试剂之间的最佳接触。
这些通道能够是直线形或曲线形，优选有角形转弯的直线形。结果，相对长的通道能够被引入测试盒的限制区域中。通道横截面具有任何形状，通常圆形或四边形，优选圆形。通道的横截面尺寸能够是相同的或不同的；相同尺寸的通道，通常具有0.2-3毫米，优选0.5-1.5毫米的横截面或直径，是优选的。通道的长度通常是5 mm-1000 mm，优选5 mm-500 mm。
在本发明中，液体通过使用在时间和体积上精确地传输样品液体的器件来输送。优选地，预先确定的液体体积从一个腔室推挤到下一个腔室中。
用于输送样品液体的器件是操作本发明的测试盒的装置的一部分，该装置同样是本发明的主题。特别地，用于输送样品液体的器件被集成到用于将测试盒引入到上述装置中的偶合部位。
优选地，仅仅在本发明的测试盒中操纵液体：使得上述装置不与样品液体或试剂接触。
通常，气冲(Luftstöβe)(就时间和体积而言是精确限定的)经由输送样品液体的器件被施加于测试盒。利用这些气冲，样品液体被传导通过各种通道和腔。
待分析的样品液体通过入口被引入测试盒中，优选引入样品室中。测试盒随后进行气密性密封，通常利用一个或多个盖子。盖子能够由聚合物或无机材料制成，该盖子能够通过各种技术，例如粘结、焊接、层压等，以气密方式结合于主体上。
在测试盒的一个特别的实施方案中，在试剂室中的试剂是以已经安置了试剂(吸附、固定在其上、分散、干燥在其中)的试剂垫片形式被安置在纤维或多孔材料例如细颗粒或织物中。
该试剂垫片如此进行选择：使得符合对于上层清液的所需液体体积和对于在该溶液中各组分的浓度而言的检测室的要求。
优选的试剂垫片由玻璃或聚合物如纤维素组成。合适的试剂垫片是也用于人们所说的侧向层析试验中并且以各种形式商购的那些垫片。为了填充这一试剂室，例如选择Pall Corporation的极厚的玻璃滤器(1μm的孔尺寸，1270μm(50密耳)的典型厚度，在30 kPa下210 mL/min/cm2的典型水流速率)，其中匹配直径的两个圆形过滤片彼此堆叠。
试剂腔的试剂典型地是：
- 用于识别反应中的标记或未标记的识别单元，特别是天然或合成受体，例如，金属/金属离子的络合剂，环糊精，冠醚，抗体，抗体片段，Anticaline，酶，DNA，RNA，PNA，DNA/RNA结合型蛋白质，膜受体，离子通道，细胞粘附蛋白(Zelladhäsionsprotein)或神经节苷脂，酶，单糖类或寡糖类和七聚物，和/或
- 标记或未标记的被分析物，例如离子，蛋白质，天然或合成的抗原或半抗原，激素，细胞因子，单糖类和寡糖类，代谢产物或用于诊断的其它生物化学标记物，酶底物，DNA，RNA，PNA，潜活性成分，药物，细胞，病毒。
特别地，标记的抗体用作识别元件。
如果需要的话，对于识别元件与被分析物的反应所需要或理想的辅助因子或其它化学品同样地安置在试剂室中。
任选地，试剂室还含有用于抑制在试剂之间的非特异性的相互作用、用于支持试剂从试剂垫片中浸渍或释放的辅助物质，例如，表面活性物质如表面活性剂，类脂，生物聚合物，聚乙二醇，生物分子，蛋白质，肽。
优选地，该试剂是以预定的浓度施加并且在测试盒的操作过程中它们释放的可再现性得到确保。
试剂垫片通常用约50-500μl的溶液浸渍，该溶液含有10-3 M至10-15 M的浓度，优选纳摩尔(nanomolar)浓度，的试剂以及通常15重量%-0.1 ppb的辅助物质。通过例如干燥或冷冻干燥来实现浸渍。
输送样品液体的器件排挤样品液体，使得样品液体流入到试剂室中并且完全地润湿该试剂垫片。
由于含被分析物的样品液体引入到试剂室中，试剂溶解并且与被分析物进行反应或与样品液体完美地混合。
令人吃惊地发现，由于试剂垫片用限定样品体积(借助于限定的气冲)的快速-通常1ms-10s，优选约500 ms-5s，特别优选1s-润湿，不仅试剂溶解(重构)和与样品液体最佳地混合，而且在样品液体中试剂的浓度以非常高的可再现性而设定。这使得能够在该样品体积中进行被分析物的定量测定。在试剂垫片已经润湿之后，能够等待限定的时间长度(预培养时间)，例如一直到生物化学反应已经结束或一直到已经达到某反应温度为止。
借助于另外限定的气冲，含经溶解试剂的样品体积经由通道进一步输送到检测室中。
优选地，在测试盒中的样品液体是在试剂室之前进行过滤并且除去细胞，血液成分或其它生物、有机或无机颗粒。为此目的，一个或多个呈(微)缓冲垫或通道、玻璃滤纸或隔膜的形式的过滤单元，例如由玻璃纤维或多孔材料构成的过滤单元，能够嵌入测试盒中。该过滤单元能够优选从样品液体中除去0.2-100μm的颗粒，优选0.5-15μm的颗粒。
优选地，整个通道系统的通风是经由通风孔来发生的。
在本发明的优选实施方案中，利用作为底嵌入到检测室中的信号放大变换器(传感器平台，生物芯片)来实现检测。在这种情况下，该密封单元施加于测试盒的整个下侧，但检测室除外。
在信号放大变换器的表面上，通常限定了一个或多个彼此分开的测量区域，在该区域上固定了用于检测样品中的被分析物的一个或多个其它结合配偶体。在检测室中，在生物芯片的表面上在固定的结合配偶体和被分析物之间进行生物化学反应。标记的反应参与物在检测室中受激发；检测所产生的信号并且用于定量分析该被分析物。
对于检测，能够使用各种生物芯片，例如，表面等离子体共振，平面型波导，石英微量天平，电致发光，并且能够使用各种方法，例如由于结合于生物芯片的表面上所引起的折射指数变化的测量(参见，例如WO02/20873和EP1316594)。
在检测室中的反应是，例如：
• (可检测的)被分析物直接结合于固定的结合配偶体(识别元件)上；
• 被分析物直接结合于固定的结合配偶体(识别元件)上并且被分析物用来自反应溶液中的第二或多种试剂标记，该试剂能够以光学或电子方法检测(夹心法分析(Sandwich Assay))；
• 将可检测的试剂结合于该固定的结合配偶体(识别元件)上，该试剂与在溶液中的被分析物竞争(竞争分析（kompetitive Assay）)。
在根据本发明的测试盒的特别优选的实施方案中，所使用的生物芯片是在第二光学透明层(b)上有第一光学透明层(a)的平面型薄膜波导且第二光学透明层(b)具有比层(a)更低的折射指数。其中在第一光学层(a)中或在第二光学层(b)中的一个或多个输入元件(Einkoppelelement)被引入并且相对于激发光的路径垂直取向。其中在薄膜波导中的激发光经由一个或多个输入元件输入并且任选地经由一个或多个输出元件(Auskoppelelement)输出。
优选地，本发明使用相同时长和/或调制深度的格栅状结构作为输入元件。
优选地，一个或多个反应参与物直接通过物理吸收或静电相互作用交替地借助光学透明的粘合促进层固定在传感器平台的表面上，用于检测被分析物。优选地，该结合配偶体有选择地被施加到传感器平台的表面上的空间分开的测量区域中的并且在测量区域之间的区域被钝化以便抑制非特定的结合。
为了将结合配偶体选择性地施加到传感器平台的表面上空间分开的测量区域中，可以使用选自下列方法当中的一种或多种方法：喷墨形成斑点，利用销或笔尖的机械法形成斑点，微接触印刷，测量区域与生物或生物化学或合成识别元件(在压差或电位或电磁位的影响下通过它们在平行或交叉的微通道中的输送)的流体性接触。
传感器平台和相应检测方法的各种实施方案已描述在，例如，WO95/33197，WO95/33198，WO97/373211或WO200113096中。传感器平台和相应检测方法的各种实施方案因此引入这里供参考。
在测试盒的特别实施方案中，特异性结合于样品液体的一种或多种被分析物上的可检测的识别元件是以预定浓度提供在试剂室中。由于含被分析物的样品液体引入到试剂室中，识别元件发生溶解并且特异性结合于被分析物上(被分析物-识别元件缀合物)。这里，识别元件的自由结合部位逐渐被越来越多的样品液体中的被分析物所饱和。
由于其它气冲的结果，被分析物-识别元件缀合物和任选的具有自由结合部位的识别元件到达在信号放大变换器上的固定的结合配偶体，例如被分析物-蛋白质缀合物，特别是被分析物-BSA缀合物。具有自由结合部位的识别元件特异性结合于相应的固定的被分析物-蛋白质缀合物上。
越多的具有自由结合部位的可检测识别元件存在于溶液中，即在样品液体中相应被分析物的比例越低，越多的可检测识别元件结合于芯片上。样品液体的该被分析物饱和的识别元件保留在溶液中。由于将电磁辐射输入到生物芯片中，被标记和结合于固定的被分析物-蛋白质缀合物上的识别元件能够在波导器的渐逝场中受激发。位于溶液中的标记的识别元件在这一过程中没有被激发。以这种方式，在样品液体中存在的被分析物的间接定量分析是可能的。
用于检测真菌毒素的可检测的识别元件和固定的结合配偶体的组合已经描述在WO2007/079893中，并且该文献的内容被引入本说明书中供参考。
在根据本发明的测试盒的其它实施方案中，检测室具有透明窗作为底，透过它能够检测正在检测室中进行的生物化学反应。该透明窗能够由密封薄膜形成，在这种情况下它必须是透明的并且由例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)组成，或是独立的元件。在这种情况下，该窗优选由玻璃组成或由对所使用的光表现透明的塑料组成，并且利用密封单元被紧固到测试盒的一侧上，但检测室除外。
在这一实施方案中，试剂优选仅仅安置在试剂室中，其中在输送到检测室中之前与样品液体混合。
通常，取决于待测定的被分析物的浓度，在溶液中的试剂被转化，使得它改变它的光谱性能-例如，吸光率，发光，荧光等等-它能够以光学方法检测。备选地，在溶液中的检测试剂－取决于待测定的被分析物的浓度－结合于其它试剂或结合于被分析物本身，因此，检测试剂改变它的光谱性能-例如吸光率，发光，荧光，电致发光，电容，等等-这些能够以光学方法检测。
在其它实施方案中，一个或多个信号放大变换器位于检测室中，透过信号放大变换器能够检测正在检测室中进行的生物化学反应。在这一实施方案中，该窗能够是透明的或不透光的。这里，试剂同样地优选仅仅安置在试剂室中，其中在输送到检测室中之前与样品液体混合。
在这种情况下，在溶液中的试剂－取决于待测定的被分析物的浓度－能够转化，使得它改变它的材料性质-例如吸光率，发光，荧光，电致发光，电容，电导率，pH，质量，等等-这些能够由信号放大变换器检测。备选地，在溶液中的检测试剂－取决于待测定的被分析物的浓度－结合于其它试剂或结合于被分析物本身，因此，检测试剂改变它的材料性质-例如吸光率，发光，荧光，电致发光，电容，电导率，pH，质量等等-这些能够通过信号放大变换器来检测。
作为检测室的底用于检测光信号的透明窗与在检测室中的其它信号放大变换器的结合在本发明的范围内同样是可能的。
在本发明的其它实施方案中，各测试盒携带条形码，后者优选包括描述测试盒的下列信息：
- 分析类型，
- 批次/批号/生产日期
- 有效日期
- 描述测量区域的几何形状的斑点阵列几何编码。
在本发明的优选实施方案中，这些信息被同样由本发明提供的含有本发明的测试盒的、利用生物传感器和/或化学传感器来生物检验被分析物的装置所读取和利用。
对于某些应用，可能有利的是测试盒具有彼此相邻设置的多个通道和腔室系统，这样，各种检测反应可以同时在一个测试盒中进行。
本发明进一步提供利用生物传感器和/或化学传感器来生物检测被分析物的装置，该装置包括：本发明的测试盒，用于定位本发明的测试盒的至少一个偶合部位，输送测试盒中的样品液体的至少一个器件。为了确保最佳的可再现的结果，根据本发明的装置也具有控制测试盒中的操作温度的至少一个温度控制单元。
在根据本发明的装置的优选实施方案中，温度控制单元具有至少一个平面型可调温的元件，本发明的测试盒的薄侧放置在该元件上，这样，能够实现在温度控制的支座与在腔室中的样品溶液之间的快速温度平衡。例如，能够使用用于支座的温度控制的帕尔特(Peltier)或盒元件。
理想地，温度控制单元是计算机控制的并且在测试盒的操作过程中温度保持不变。优选地，测试盒是在20-37℃的温度，优选在约25℃操作。
对于温度控制，优选应该注意在测试盒上没有发生冷凝，这会损害光检测。应该注意测试盒的温度，室温和具体的环境空气湿度。(图13：露点图解)。优选地，根据本发明的装置是在15-40℃的温度下和在65%的相对空气湿度下操作的。
通常，偶合部位具有通过使用输送样品液体的器件启动反应(即第一次气冲) 和/或利用在测试盒中的温度控制单元启动温度控制的机械触发器。
在本发明的特别实施方案中，根据本发明的装置还具有至少一个光学单元，它包括至少一个激发光源，特别是激光器，和用于检测在本发明的测试盒的检测室中的生物化学反应的至少一个读出单元。
优选地，该读出单元是空间解析检测器，例如选自CCD摄像机，CCD芯片，光电二极管阵列，雪崩二极管阵列，多路板和多路光电倍增器。
通常，该光学单元也具有让激发光造型-特别是，聚焦，分割，再定向和取向-的反射镜、棱镜和/或透镜。
为了操作具有PWG传感器平台的测试盒，有利的是集成测角器，用于监测和调节激发通路，特别是用于优化偶合参数，该优化是通过对于入射角和光学单元中到达格栅结构的位置来定位激光束而实现的。激光束的精确设置使得从PWG传感器平台散射的光的强度最大化。
优选地，测试盒同样地利用紧固单元精确地保持在偶合部位。
如果使用具有PWG传感器平台的测试盒，则平行于格栅的100μm和垂直于PWG芯片表面的200μm的精确度是优选的。在输入调节的过程中以50μm的分辩率设定第二定位。应当指出的是，信号的质量取决于传感器平台相对于激光束的精确定位，因此应该注意公差极限。
通常，测试盒用例如硅酮盖子密封，以及用于输送样品液体的器件，例如压力冲击、注射器、柱塞或泵，优选泵，将第一体积的空气压入测试盒中。空气压力将样品液体从样品室输送到试剂室中，然后润湿试剂垫片。这启动预培养过程，在此过程中，样品的毒素与荧光抗体反应。通常，预培养时间是为1-20分钟，优选为3-7分钟，这取决于反应参与物。通常，延长的预培养时间会生产更强的信号。优选地，预培养时间以3秒的精确度来控制。在额外的步骤中，输送样品液体的器件将第二预定体积的空气压入测试盒中，导致样品液体-任选经由过滤器-进一步输送到通道直至进入该反应室。在其中进行主要的培养，它通常持续1－100分钟。
优选在1-30分钟后，更优选在5-15分钟之后（±5秒的精确度）进行检测。为此，激光束，例如，被引导至检测室，到达传感器平台的表面上，并且由读出单元记录所产生的荧光。通常，反应还没有达到平衡。因此优选的是，各步骤的持续时间精确地遵守，以便确保测量的可再现性。
优选地，根据本发明的装置具有控制单元，后者自动控制用于输送样品液体的该设备和/或该温度控制单元和/或该光学单元以及测试盒利用紧固单元在偶合部位中的相应定位，生物化学反应参数例如培养时间/温度，反应时间/温度，等等，的控制和设定。该控制单元还具有通过参考校正曲线计算被分析物值并显示被分析物值的计算元件。
通常，根据本发明的装置如下操作：
1. 用户将测试盒插入到偶合部位。
2. 用户按下释放按钮以启动本发明的装置。
根据本发明的装置本身通过该控制单元来进行下列步骤：
3. 温度控制单元加热测试盒，一直到达到例如25℃的温度为止并且维持该温度。
4. 如果使用具有集成的平面型波导的测试盒，则偶合条件被优化。激光的位置通过测角器来设定。
5. 用于输送样品液体的器件将样品液体输送到试剂室中。启动预培养。
6. 用于输送样品液体的器件将样品液体输送到反应室中。启动主要的培养。
7. 偶合条件进行细致优化。考虑由于折射指数的变化(在步骤5中为空气，现在为水溶液)有1°的角度补偿。
8. 激光束被接通，由读出单元记录信号。
本发明进一步提供操作本发明的测试盒的方法，其特征在于以下步骤：
A. 含有被分析物的样品液体引入到测试盒中，
B. 利用输送样品液体的器件将样品液体输送到试剂室中，然后
C. 试剂垫片在试剂室中润湿和然后是施加在其中的试剂的溶解，其中该试剂垫片完全润湿，润湿的速率受到控制并且优选是1 ms－10 s，
D. 任选的预培养，其中预培养时间优选以3秒的精确度受到控制，然后
E. 利用输送样品液体的器件输送到检测室中，其中该检测室完全充满，
F. 生物化学反应，任选在该检测室施加了试剂(培养)，它用于一种或多种被分析物的定量测定，其中培养时间受控制，随后是
G. 在检测室中样品液体的激发和其光谱性质和/或材料性质的变化的测量，
H. 被分析物值参考校正曲线的计算和显示。
为了该方法的可再现性，优选地，输送精确限定体积的样品液体。也有利的是通过在操作过程中使用温度控制单元来控制在试剂室中和在检测室中的测试盒的温度。
为了在用另一个测试盒重复该方法时让结果有可再现性，优选的是，参数－特别是体积，时间(输送和培养时间)和/或温度－被限定并且通过该控制单元来自动控制。
本发明的主要优点是，用新型微流体测试盒进行分析的人员不必进行该分析的任何定量的工艺步骤，例如，样品体积的准确计量和试剂的准确计量。结果，生物化学试验方法也能够通过不是分析专家的人员来进行。其它优点是，在试验启动之前，没有液体贮存在测试盒中，但是仅仅干燥试剂(贮存在其中)。该系统的主要优点是，除样品溶液外，不需要添加另外的液体，使得该方法更简单进行。在分析结束时，样品液体保留在测试盒中，因此，由于有毒或传染性的物质对环境造成的危险能够避免。测试盒作为一次性盒的使用因为简单的设计和，因此，低的生产成本而是经济上可行的。
同样由本发明还提供了本发明的测试盒的用途，操作测试盒的装置和操作测试盒的方法，以便在环境分析、食品领域、人医学和兽医学诊断以及作物保护中定性地和/或定量地测定被分析物。
所述用途的例子是在药物研究、组合化学法、临床和临床前开发中的筛选方法中化学、生物化学或生物被分析物的定量和/或定性测定，用于实时结合研究和用于在亲合性筛选中和在研究中测定动力参数，用于定性和定量的被分析物测定，特别是用于DNA和RNA分析和测定在基因组中的基因组或蛋白质组(proteomisch)差异，如单核苷酸-多形态现象，用于测量蛋白质-DNA相互作用，用于测定mRNA表达的控制机构和用于蛋白质(生物)合成，用于产生毒性研究和用于测定表达分布图，特别是用于测定生物和化学品标记物质，如mRNA、蛋白质、肽或低分子量有机(信使)物质，和用于在药物产品研究与开发、人医学和兽医学诊断、农用化学产品研究和开发、症状和症状发生前的植物诊断学中检测抗体、抗原、病原或细菌，用于在药物产品开发中的患者层次化(Patientenstratifikation)和用于药物的治疗选择，用于检测病原、有害物质和病原体(Erreger)，特别是沙门氏菌、蛋白感染素、病毒和细菌，特别在食品和环境分析中。
根据本发明的测试盒的特别的实施方案示于图1到6中，本发明不限于这些。
图1：测试盒
图2：测试盒，侧视图
图3：标有尺寸的测试盒
图4：测试盒的设计-从上观察的侧视图
图5：测试盒的设计-从下观察的侧视图
图6：PWG生物芯片
图7：PWG生物芯片，侧视图
图8：PWG生物芯片的尺寸
附图标记：
1 测试盒
2 结构化主体
3 入口
4 样品室
5 密封薄膜
6 通道
7 试剂室
8 试剂垫片
9 检测室
10 PWG生物芯片
11 格栅
12 在玻璃板(未显示)上的薄波导层
13 粘合促进层
14 BSA
15 阵列
16 真菌毒素-BSA缀合物斑点
17 参考斑点
18 通风道
19 气孔
20 通风孔
21 密封薄膜的窗
22 通风通道
测试盒1由结构化的主体2组成，在主体中引入了通道和空腔。这一主体在上下侧上提供密封薄膜5，导致结构化主体的各种腔和通道发生气密性密封(孔3、19和20除外)。
例如，根据本发明的测试盒通过使用注射模塑法来生产。主体由黑色聚甲醛(POM)制成的板组成，其中已经钻出和铣出通道和室。
测试盒1包括用于将含有所要检测的被分析物的样品液体输入测试盒1中的入口，试剂室7(样品液体经由通道6输入其中)，和检测室9，被分析物经由其它通道6输入该检测室中，并且它包括PWG生物芯片10。
样品室4是圆形的，具有10 mm的直径。试剂室7是圆形的，具有8 mm的直径。该检测室9是四边形的，具有10 mm x 10 mm的尺寸。通道6具有直径1毫米的圆形横截面。
在试剂室7中存在对于来自样品液体中的被分析物特异性的的荧光染料标记的抗体，浸渍在试剂垫片8上。
试剂垫片8由Pall Corporation的极厚的玻璃滤器(1μm的孔隙大小，1270μm(50密耳)的典型厚度，在30 kPa下210 mL/min/cm2的典型水流速率)组成，其中8mm直径的两个圆形过滤片彼此堆叠。
PWG生物芯片10和试剂垫片8两者保持在POM板2中的两片聚烯烃薄膜之间，后者也用作密封测试盒的密封薄膜5。该膜具有在PWG生物芯片10的区域中的窗21，它允许自由进入PWG生物芯片10的测量区域中。上密封膜5是180μm厚度，和下密封膜5是80μm厚度。
样品液体在试验的开始被引入到样品室4中，然后用合适的硅酮盖子进行气密性密封。该液体被分布在样品室4中和在邻近的通道6中，这些通道经过设计以使得液体不被毛细管力吸引到试剂室7中或到入口3。利用输送设备，限定的空气体积经由通道6在入口处被引入到样品室4中。该空气体积排挤样品液体，使得样品液体流入到试剂室7中并且完全地润湿该试剂垫片8。
由于样品液体引入到试剂室7中，抗体发生溶解和特异性结合于在样品液体中存在的被分析物上(被分析物-抗体缀合物)。抗体的自由结合部位逐渐被样品液体中越来越多量的被分析物所饱和。
在25℃的温度下一段停留时间(10分钟)后，含有被分析物-抗体缀合物的样品液体在下一步中通过其它限定的气冲被输入到检测室9中。该检测室9由样品液体完全充满。
通道系统的完全通风是经由通风孔 20来实现的，这些孔施加在上密封膜中。
检测室9包括PWG生物芯片10。PWG生物芯片10的图解示意性示于图6(顶视图)中和在图7(侧视图)中。
在检测室9中，检测生物化学检测反应的过程或终点。
在检测室9中的PWG生物芯片10由例如具有0.7 mm的厚度( 12.0 +/- 0.05mm × 10.0 +/- 0.05mm × 0.70 +/- 0.05mm)的10mm×12mm玻璃板组成。在芯片的一侧上，有由Ta2O5(五氧化二钽)制成的155 nm薄的波导层12。芯片中的测量区域包括中心10 mm × 6 mm 四边形检测区。与这一检测区平行的是500μm宽的月形带：用于在激发光中输入的格栅11。格栅11相对于PWG生物芯片10的边缘的定位精度是+/- 0.05 mm。格栅深度是18 nm和格栅周期是具有0.5的负载周期的318 nm。
在薄的波导层12上，由磷酸十二烷基酯形成的单层作为粘合促进层13施涂。在粘合促进层13上，被分析物-BSA缀合物是以阵列15的形式吸附性地施加/固定。在被分析物-BSA缀合物斑点16和参考斑点17之间的自由面积用BSA 14阻断(钝化)。
在检测室9中，被分析物-抗体缀合物和任选的具有自由结合部位的抗体到达在PWG生物芯片10上的固定的被分析物-BSA缀合物斑点16。具有自由结合部位的抗体特异性结合于相应的固定的被分析物- BSA缀合物上。越多的具有自由结合部位的抗体存在于溶液中，即在样品液体中相应被分析物的份额越低，越多的荧光染料标记的抗体结合于PWG生物芯片10上。被样品液体中的被分析物饱和的抗体保留在溶液中。
由于将电磁辐射输入到薄膜波导器12中，用荧光染料标记的和结合于固定的被分析物- BSA缀合物上的抗体能够在薄膜波导器12的渐逝场中激发而发荧光。用荧光染料标记的和位于溶液中的抗体在这种情况下不激发。以这种方式，在样品液体中存在的被分析物的间接定量分析是可能的。
用于操作测试盒的本发明装置的特别的实施方案示于图9中，本发明不限于此。
图9：用于操作测试盒的本发明装置的图解。
附图标记：
30：支座(Auflage)
31：光学窗口
32：输送样品液体的器件
33：温度控制元件-帕尔特(Peltier)或盒式元件
34：带滤光器的物镜
35：CCD摄像机
36：可移动的镜
37：可移动的激光
38：控制单元。
操作本发明的测试盒的装置包括具有支座30的偶联部位，支座用于定位本发明的测试盒1。PWG生物芯片10下方是在支座30中的窗31。该装置还包括在测试盒1中输送样品液体32的器件和温度控制元件33。在图9中，温度控制元件33通过接触来控制支座30的温度，该支座进而将设定的温度传导给测试盒1。
根据本发明的装置还包括，在光学单元内，可移动的激光器37，以及用于检测在测试盒1的检测室中的生物化学反应的至少一个CCD摄像机35。该光学单元还包括可移动的反射镜36和带滤光器34的物镜。用于造型-特别是，聚焦，分割，再定向和取向-激发光的其它棱镜和/或透镜，以及用于监测和调节激发通路的－特别是，用于通过相对于入射角和相对于PWG生物芯片10的格栅结构而言的位置来定位该激光束以便优化偶合参数的－测角器也是可能的(未示于图9中)。激光束的精确设置使得从PWG生物芯片10散射的光的强度最大化。
激光束(参见图9)反射到测试盒1的PWG芯片10上。
由于光激发所获得的荧光光子是由CCD摄像机35通过光学窗口记录。
偶合部位还包括启动测试盒中的反应的机械触发器。
为了确保最佳的、可再现的结果，温度控制单元33调节测试盒1中的操作温度。它典型地通过触发器的激活被接通以启动测试盒。
优选地，测试盒是在约25℃ +/- 2K的温度操作的。图10显示了温度对于分析的剂量-响应曲线的影响。图11显示了利用帕尔特元件测量温度控制的实验设备，和图12显示了测试盒的冷却速率的模拟。
输送样品液体32的器件将气冲－就时间和体积而言这些气冲是精确限定的－引入到密封的测试盒中。利用这些气冲，样品液体被传导通过各种通道6和空腔，在其中进行各种的反应阶段，例如试剂的重构，试剂与样品的混合，等等。
测试盒1用硅酮盖子21密封，并且输送样品液体32的器件(泵)将第一体积的空气压入到测试盒1中。空气压力将样品液体从样品室4输送到试剂室7中，然后润湿试剂垫片8。这启动预培养过程，在此过程中，例如，样品的毒素与荧光抗体反应。通常，预培养时间是在2-5分钟±3秒的范围内，这取决于反应参与物。通常，延长的预培养时间会生产更强的信号。图14显示了培养时间对于以真菌毒素伏马毒素(Fumonisin)为基础的分析的剂量-响应曲线的影响。在附加的步骤中，输送样品液体32的器件将第二预定体积的空气压入测试盒1中，导致样品液体-任选经由过滤器-进一步输送到通道6和进入该检测室9中。在其中发生主要的培养。检测优选是在十分钟之后以±5秒的精确度来进行。为此，激光束被引导至检测室9，到达PWG生物芯片10的表面上，并且由CCD摄像机35记录所产生的荧光。通常，反应还没有达到平衡。精确地遵守各自步骤的持续时间。
被分析物值是利用控制单元38的计算单元通过参考校正曲线来计算的，并显示出来。
为了在用另一个测试盒重复该方法时让结果有可再现性，参数－特别是，体积，时间(输送和培养时间)和/或温度－被设定并且该装置的各自元件是通过该控制单元38来自动控制的。

Claims (19)

1. 用于被分析物的定性和/或定量分析的测试盒，它包括结构化的主体，在主体中引入了通过通道彼此连通的空腔，其中该测试盒包括：
• 用于引入含有所述被分析物的样品液体的至少一个入口，
• 至少一个试剂室，在其中安置了用于与所述被分析物反应或用于与所述样品液体混合的一种或多种试剂，和
• 至少一个检测室，其中检测用于所述被分析物的检测或定量分析的信号，
特征在于：
• 检测室的底或顶由信号放大变换器或用于信号检测的窗所组成，
• 该通道如此设计：使得所述样品液体不会被毛细管力吸引到该试剂室中或吸引到开口，
• 在所述试剂室中的试剂和任选的在所述检测室中的其它试剂是以干燥形式安置的。
2. 根据权利要求1的测试盒，特征在于在所述试剂室中的试剂被施加到试剂垫片。
3. 根据权利要求1或2的测试盒，特征在于所述主体的至少一侧利用密封单元来密封。
4. 根据权利要求3的测试盒，特征在于该密封单元是密封薄膜。
5. 根据权利要求4的测试盒，特征在于该密封单元具有30μm-1000μm的厚度。
6. 根据权利要求1到5中任何一项的测试盒，特征在于所述试剂室和所述检测室安置在所述主体的下侧。
7. 根据权利要求1到6中任何一项的测试盒，特征在于用于信号检测的信号放大变换器或窗构成所述检测室的底。
8. 根据权利要求1到7中任何一项的测试盒，特征在于所述检测室具有信号放大变换器作为底并且在信号放大变换器上限定了一个或多个彼此分开的测量区域，在这些测量区域上固定了用于检测样品中的所述被分析物的一种或多种其它结合配偶体。
9. 根据权利要求8的测试盒，特征在于所述信号放大变换器是平面型波导器。
10. 利用生物传感器和/或化学传感器来生物检测被分析物的装置，该装置包括：根据权利要求1-9中任何一项的测试盒，用于定位该测试盒的至少一个偶合部位，用于在所述测试盒中输送样品液体的至少一个器件以及至少一个温度控制单元。
11. 根据权利要求10的装置，特征在于所述温度控制单元具有与所述测试盒的下侧接触的至少一个平面型可调温元件。
12. 根据权利要求11的装置，特征在于所述平面型可调温元件通过帕尔特或盒式元件来控制温度。
13. 根据权利要求10到12中任何一项的装置，特征在于该装置具有至少一个光学元件：该光学元件包括用于激发在检测室中的样品液体的至少一个源，检测在检测室中的信号的至少一个读出单元，和任选的反射镜、棱镜和/或透镜。
14. 根据权利要求10到13中任何一项的装置，特征在于该装置具有自动控制用于输送样品液体的器件和/或温度控制单元和/或光学单元的控制单元。
15. 操作根据权利要求10-14中任何一项的装置的方法，其特征在于以下步骤：
A. 将含有被分析物的样品液体引入到测试盒中，
B. 利用输送样品液体的器件将所述样品液体输送到所述试剂室中，
C. 在试剂室中润湿试剂垫片和溶解施加在其中的试剂，其中该试剂垫片完全润湿，且润湿速率受到控制，
D. 任选地预培养，其中预培养时间受到控制，然后
E. 利用所述输送样品液体的器件输送到检测室中，其中该检测室备完全充满，
F. 生物化学反应，任选地与该检测室施加的试剂生物化学反应(培养)，它用于一种或多种被分析物的定量测定，其中培养时间受到控制，随后是
G. 在所述检测室中所述样品液体的激发和其光谱性质和/或材料性质的变化的测量，和
H. 被分析物值参考校正曲线的计算和显示。
16. 根据权利要求15的方法，特征在于润湿速率为1 ms-10 s。
17. 根据权利要求15或16的方法，其中精确限定体积的样品液体被输送。
18. 根据权利要求15-17中任何一项的方法，特征在于在操作过程中在试剂室中和在检测室中的温度受到控制。
19. 根据权利要求1-8中任何一项的测试盒、根据权利要求9-13和7中任何一项的装置或根据权利要求14-17中任何一项的方法用于环境分析，食品领域，人医学和兽医学诊断和作物保护中以便定性和/或定量测定被分析物的用途。
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