JP6010548B2 - 小分子RNase阻害剤および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年1月26日出願の米国特許仮出願第61/436,342号の優先権を主張する。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示される内容は、一般的には、細菌リボヌクレアーゼ(RNase)の小分子阻害剤およびそれらの調製方法に関する。また、本明細書記載の内容は、一般的には、微生物感染を治療および予防するための本明細書記載の小分子阻害剤の使用方法に関する。
Arは置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリールであり、
Lは、
式中、X1およびX2は、それぞれ独立してOまたはSであり、かつX3は、CH2またはNHであり、かつR1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。この種類の化合物で、R1およびR2が、メチルであり、R3、R4、R5およびR6が水素であり、かつArが未置換フランである場合、Lは、
A1、A2、A3、A4、およびA5は、NおよびCR1からそれぞれ独立に選択され;R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、 置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択され;かつR4およびR5は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、または置換もしくは未置換ヘテロアルキルからそれぞれ独立に選択され、かつYはO、SまたはNR5である。この種類の化合物で、A1、A2、A4およびA5がCHであり、R2およびR3が、水素であり、A3が、CClであり、かつYがSである場合、R4は、−CH2CH2CO2Hではない。
式中、X1およびX2はそれぞれ独立にOまたはSであり、X3はCH2またはNHであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択される。任意選択で、Arは、置換もしくは未置換フラン、置換もしくは未置換チオフェン、または置換もしくは未置換フェニルから選択されることができる。いくつかの例において、RNase阻害剤は、
式中、X1およびX2はそれぞれ独立にOまたはSであり、X3は、CH2またはNHであり、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択される。
対象の微生物感染を治療または予防する方法であって、有効量の下記構造
[化1]
のRNase阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法:
式中、
Arは、置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリールであり;
Lは、
[化2]
であって、X 1 およびX 2 は、それぞれ独立にOまたはSであり、かつX 3 は、CH 2 またはNHであり;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択される。
[本発明1002]
Arが、置換もしくは未置換フラン、置換もしくは未置換チオフェン、または置換もしくは未置換フェニルからなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記RNase阻害剤が、
[化3]
である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
対象の微生物感染を治療または予防する方法であって、
有効量の下記構造
[化4]
のRNase阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法:
式中、
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、およびA 5 は、NおよびCR 1 からそれぞれ独立に選択され;
R 1 、R 2 、およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロオキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R 4 およびR 5 は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、または置換もしくは未置換ヘテロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
YはO、S、またはNR 5 である。
[本発明1005]
前記RNase阻害剤が、
[化5]
である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記微生物感染が細菌感染である、本発明1001から1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記細菌感染がグラム陽性細菌感染である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記細菌感染がブドウ球菌感染である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
前記細菌感染が黄色ブドウ球菌感染である、本発明1006の方法。
[本発明1010]
前記黄色ブドウ球菌感染が薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記黄色ブドウ球菌感染がバイオフィルム関連黄色ブドウ球菌感染である、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記RNase阻害剤がRnpA阻害剤である、本発明1001から1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
抗菌化合物である第2の化合物を投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
細菌リボヌクレアーゼを阻害する方法であって、細菌リボヌクレアーゼを有効量の下記構造
[化6]
のRNase阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる段階を含む、方法:
式中、
Arは、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールであり;
Lは、
[化7]
であり、X 1 およびX 2 は、それぞれ独立してOまたはSであり、かつ、X 3 は、CH 2 またはNHであり;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択される。
[本発明1015]
細菌リボヌクレアーゼを阻害する方法であって、細菌リボヌクレアーゼを有効量の下記構造
[化8]
のRNase阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる段階を含む、方法:
式中、
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、およびA 5 は、NおよびCR 1 からそれぞれ独立に選択され;
R 1 、R 2 、およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択され;
R 4 およびR 5 は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、または置換もしくは未置換ヘテロアルキルからそれぞれ独立に選択され;かつ
Yは、O、S、またはNR 5 である。
[本発明1016]
前記細菌リボヌクレアーゼが黄色ブドウ球菌RNase Pである、本発明1014または1015の方法。
[本発明1017]
前記細菌リボヌクレアーゼがRnpAである、本発明1014または1015の方法。
[本発明1018]
前記接触させる段階がインビボで行われる、本発明1001から1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記接触させる段階がインビトロで行われる、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1020]
下記構造
[化9]
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ:
式中、
Arは、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールであり、
Lは、
[化10]
であり、X 1 およびX 2 は、それぞれ独立にOまたはSであり、かつX 3 は、CH 2 またはNHであり;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択され;
R 1 およびR 2 がメチルであり、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 が水素であり、かつArが未置換フランである場合、Lは、
[化11]
ではない。
[本発明1021]
下記構造
[化12]
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ:
式中、
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、およびA 5 は、NおよびCR 1 からそれぞれ独立に選択され;
R 1 、R 2 、およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは未置換アミノ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換アルコキシル、置換もしくは未置換アリールオキシル、または置換もしくは未置換カルボキシルからそれぞれ独立に選択され;
R 4 およびR 5 は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、または置換もしくは未置換ヘテロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
Yは、O、SまたはNR 5 であり;
A 1 、A 2 、A 4 、およびA 5 が、CHであり、R 2 およびR 3 が水素であり、A 3 がCClであり、かつYがSである場合、R 4 は、CH 2 CH 2 CO 2 Hではない。
[本発明1022]
本発明1020または1021の化合物の1つまたは複数および薬学的に許容可能なキャリアを含む、組成物。
追加の利点は、以下で説明され、その記載により明らかとなろう。あるいは、以下に記載の態様の実施により理解されよう。下記の利点は、特に、添付の特許請求の範囲で示される要素および組み合わせの手段により実現され、達成されるであろう。前出の一般的説明および以下の詳細説明の両方は、代表としての例示のみの目的であり、限定するものではないことは理解されよう。
本明細書で提供されるのは、リボヌクレアーゼ(RNase)活性関連細菌性RnpAの小分子阻害剤、それらの調製方法、および微生物感染の治療および予防における使用方法である。小分子阻害剤は、rRNAおよびmRNAの消化を触媒する不可欠のタンパク質、RnpA、を含む黄色ブドウ球菌、等の微生物感染治療の新規機序を開拓する。この機序は、今まで、既知でなく、または開発されていなかった。この活性の開拓にあたり、高スループットで二次的な選別アッセイを採用し、RnpA媒介RNA分解の小分子阻害剤の特定を行った。これらの薬剤は、細胞性mRNA分解を制限し、いくつかの微生物に対する抗菌活性を示した。これらの微生物には、米国中に出回っている主なメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)系統、バンコマイシン中程度感受性黄色ブドウ球菌(VISA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)および高RnpAアミノ酸保存の他のグラム陽性細菌病原体が含まれる(McDougal et al.、J Clin Microbiol、41:5113−5120(2003)、を参照)。本明細書で提供されるように、RnpA阻害剤は、全身性マウス感染モデルでの疾患を制限し、バイオフィルム関連黄色ブドウ球菌に対し抗菌活性がある。まとめると、これらの知見は、RnpAが黄色ブドウ球菌のRNA分解で重要な役割を果たすことを示し、高スループット選別を使ってmRNA代謝回転阻害剤を特定できることを立証し、RNA異化反応に基づく抗菌療法の原理に対する証明を与える。
本明細書および添付の特許請求の範囲では、多くの用語に言及されるが、これらは、下記の意味を持つものとする:
本明細書で使用される用語「置換」は、全ての許容される有機化合物の置換基を含むことが意図されている。広範な態様では、許容可能な置換基には、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式およびヘテロ環式、ならびに芳香族および非芳香族有機化合物置換基が含まれる。置換基の例には、例えば、下記に記載のものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物の、1つまたは複数の置換基であっても、同じでまたは異なる置換基であってもよい。本開示の目的のためには、窒素、等のヘテロ原子は、水素置換基および/または本明細書記載のヘテロ原子の原子価に適合するいずれかの許容可能な有機化合物置換基を持つことができる。本開示は、どのような形であれ、許容可能な有機化合物置換基を制限する意図はない。また、用語「置換」または「で置換」は、このような置換は、置換原子および置換基の許容された原子価に一致し、また、置換は、安定な化合物を生じ、例えば、化合物は、例えば、転移、環化、離脱、等により自然に変換を受けないという暗黙の条件を含む。
本明細書記載の細菌リボヌクレアーゼ(RNase)の小分子阻害剤は、本明細書に記載される。阻害剤の第1の基は、式I:
本明細書記載の化合物またはその誘導体は、医薬組成物として提供できる。目的とする投与モードに応じて、医薬組成物は、好ましくは、正確な投与量の一回投与に適する単位剤形の固体、半固形または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、ピル、カプセル剤、粉剤、液剤、または懸濁剤の形態であってよい。組成物は、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の本明細書記載の化合物またはその誘導体を含み、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、または希釈剤を含んでもよい。薬学的に許容可能とは、生物学的でもなく、その他の理由で望ましくないものでもない材料を意味し、これは、容認できない生物学的影響、または医薬組成物中に含まれるほかの成分との有害な相互作用を生じることなく、選択化合物と一緒に個体に投与できる。
本明細書記載の化合物は、有機合成の当業者に既知の種々の方法、または当業者により認められているそれの変形法を使って調製できる。本明細書記載の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製できる。最適反応条件は、特定の反応物または使用される溶剤により変化してもよいが、この条件は、当業者により決定されうる。
本明細書で提供されるのは、微生物感染の治療または予防のための化合物を特定する方法である。方法は、本明細書記載の化合物または組成物を調製し、RNase P等の細菌リボヌクレアーゼに対する化合物または組成物の阻害活性をアッセイする段階を含む。RNase Pは、tRNA前駆体の5'末端の成熟を触媒する広範に分布する酵素である(Frank et al.、Annu Rev Biochem、67:153−180(1998);Kazantsev et al.、Nat Rev Microbiol、4:729−740(2006);Walker et al.、Crit Rev Biochem Mol Biol、41:77−102(2006)、を参照)。この酵素は、単一のリボザイムRNA分子および少なくとも1つのタンパク質成分を含むリボ核タンパク質複合体であるという事実により、ユニークである。細菌内で、リボザイム(rnpB)およびタンパク質(RnpA)成分の両方が細胞生存にとって必須である;rnpBは、tRNAのインビトロ処理を媒介するが、一方、RnpAの機能は、明確に確立されていない(Gossringer et al.、J Bacteriol、188:6816−6823(2006);Schedl et al.、Proc Natl Acad Sci USA、70:2091−2095(1973);Waugh et al.、J Bacteriol、172:6316−6322(1990)、を参照)。ドメイン探索(Letunic et al.、Nucleic Acids Res、34:D257−260(2006);Schultz et al.、Proc Natl Acad Sci USA、95:5857−5864(1998)、を参照)により、黄色ブドウ球菌RnpA残基40〜111は、リボヌクレアーゼ様モチーフに最もよく一致することが明らかになった。さらに、いくつかのRNA結合部位は、この領域内に包埋されている(Spitzfaden et al.、J Mol Biol、295:105−115(2000)、を参照)。大腸菌および枯草菌RNase Pは、特定の二重鎖RNAテンプレート、例えば、ガイドRNAおよび4.5s RNAを消化することが明らかになっている(Lundblad et al.、Proc Natl Acad Sci USA、105:2354−2357(2008)、を参照)。これらのテンプレートの切断は、必ずRnpAを必要とする(Liu et al.、Cell、77:1093−1100(1994);Marvin et al.、J Cell Biochem、108:1244−1251(2009)、を参照)。本明細書で提供されるように、RNase P媒介RNA消化は、rnpB、RnpA、または両方に依存する可能性がある。従って、RnpAは、黄色ブドウ球菌RNA分解を調節する。
本明細書で提供されるのは、対象の微生物感染を治療する、予防する、または制限する方法である。この方法は、有効量の1つまたは複数の本明細書記載の化合物または組成物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する段階を含む。本明細書記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、ヒト、例えば、小児および高齢者集団、および動物、例えば、獣医学分野での微生物感染および癌の治療に有用である。微生物感染には、例えば、細菌および真菌感染が含まれる。細菌感染には、桿菌、球菌、スピロヘータ、およびビブリオ属細菌が原因の感染が含まれる。一部の例では、微生物感染は、細菌感染(例えば、グラム陽性細菌感染)である。一部の例では、細菌感染は、例えば、黄色ブドウ球菌等のブドウ球菌感染である。本明細書記載の化合物および組成物は、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染およびバイオフィルム関連黄色ブドウ球菌感染を含む種々の黄色ブドウ球菌感染の治療に有用である。一部の実施形態では、黄色ブドウ球菌感染は、メトシリン耐性黄色ブドウ球菌(黄色ブドウ球菌MRSA)感染である。他の実施形態では、黄色ブドウ球菌感染は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌である。任意選択で、黄色ブドウ球菌感染は、多剤耐性である。一部の例では、本明細書記載の化合物および組成物を使って、バチルス感染(例えば、炭疽菌およびセレウス菌感染)、連鎖球菌感染(例えば、肺炎球菌および化膿性連鎖球菌感染)、および腸球菌感染(例えば、フェカリス菌およびバンコマイシン耐性腸球菌感染)を治療できる。
また、本明細書で提供されるのは、対象の炎症または癌を治療または予防するためのキットである。キットには、いずれかの明細書記載の化合物または組成物を含むことができる。例えば、キットは、式Iの化合物または式IIの化合物を含むことができる。キットは、1つまたは複数の抗菌剤(例えば、オキサシリン)をさらに含むことができる。キットは、本明細書記載のいずれかの化合物または組成物の経口製剤を含むことができる。さらに、キットは、キットを使用するための使用法(例えば、対象を治療するための説明書)を含むことができる。
半減期の測定のために、黄色ブドウ球菌株UAMS−1、RN4220(pCN51;CdCl2誘導性プロモーターを含むプラスミド)、RN4220(pRNPA;完全長rnpA mRNAを産生できるpCN51)、またはRN4220(pRNPA−A.S.;rnpAアンチセンスRNAを産生できるpCN51)を中間対数期または定常期まで増殖させ、リファンピン(200μg/ml)の添加により転写を停止させた。株UAMS−1に対し、転写停止後0、2.5、5、15および30分で一定量を回収した。試薬を保存するため、RN4220誘導体に対しては、転写停止後0および10分に、一定量を回収した。平板培養の徹底により培養物は、リファンピン耐性を発生しなかった。4回評価したRN4220pRNPA−A.S.細胞以外は、各株および/または増殖期を2回評価した。RNAを各一定分量から単離し、標識し、黄色ブドウ球菌GeneChip(Affymetrix;Santa Clara、CA)にハイブリダイズし、2回測定値を平均して、以前記載のように、全mRNA種のmRNA半減期を測定した(Anderson et al.、J Bacteriol、188:6739−6756(2006);Roberts et al.、J Bacteriol、188:2593−2603(2006)、を参照)。阻害剤暴露細胞のmRNA代謝回転特性を測定するために、対数期黄色ブドウ球菌を、0.5X MICのRnpA阻害剤または等容量の化合物溶媒(DMSO)で30分間処理した。次に、転写物合成を停止し、転写停止後0および5分にmRNA種の転写物力価を測定した(Anderson et al.、J Bacteriol、188:6739−6756(2006);Roberts et al.、J Bacteriol、188:2593−2603(2006)、を参照)。
タンパク質精製
それぞれの推定上の黄色ブドウ球菌リボヌクレアーゼの予測読み枠を、PCR増幅し、プラスミドpET−30Ek/LIC(Novagen;Madison WI)の連結反応非依存性クローニング部位に挿入した。シーケンシングにより、これは、プラスミドのイソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド(IPTG)誘導性プロモーターの制御下で、ヘキサヒスチジンタグを各タンパク質のN末端に融合したことが確認された。形質転換の後で、各タンパク質は、IPTGの存在下で増殖(4時間)させた大腸菌BL21(DE3)細胞から、Ni+2親和性クロマトグラフィーにより精製された。さらに具体的には、10gの細胞ペレットを、コンプリート、ミニ、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche;Branford、CT)および20mMイミダゾールを含む50mlの緩衝液A(300mM NaCl、50mM Na2HPO4、pH7.4)中に懸濁した。15,000psiでEmulsifex−C3マイクロフルイダイザー(Avestin Inc.;Ottawa、Canada)を7回通すことにより細胞を破砕した。12,000xgで30分間の遠心分離により細胞壊死組織片を取り除き、上清液をAKTA−FPLC高速液体クロマトグラフィーシステム(GE Healthcare Bio−Sciences;Pittsburgh、PA)の5mL Ni−NTA FF−粗製アフィニティカラム(GE Healthcare Bio−Sciences;Piscataway、NJ)に装填した。タンパク質は、緩衝液A中の線形イミダゾール勾配(80mM〜500mM)で単一ピークとして溶出した。各タンパク質の存在を、Coomasie染色SDS−PAGEおよびマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)分析分光法(Wistar Institute;Philadelphia、PA)により評価した。
プラスミドpRNPA−SおよびpRNPA−A.S.は、黄色ブドウ球菌シャトルベクターpCN51の誘導性CdCl2の制御下の、それぞれセンスおよびアンチセンス配向の予測Shine−Delgarno配列を含む推定上のrnpA転写ユニットを含む(Charpentier et al.、Appl Environ Microbiol、70:6076−6085(2004)、を参照)。簡単に説明すると、それぞれ、5'末端EcoRIおよびKpnI制限酵素部位(下線部)を含むプライマー5'GAATTCTCAAATAAAAACGATAAATAAGCGAGTGATGTTA(順方向)配列番号1)および5'GGTACCTTACTTAATCTTTTTATTAAAAACTTTGGCAA(逆方向)(配列番号2)、または制限酵素配列が逆転されたプライマーを使って、rnpA読み枠および34nt上流配列を黄色ブドウ球菌株UAMS−1からPCR増幅した。得られたPCR産物をpCRII−TOPOベクターに連結し、増殖用に大腸菌INVαF'細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)中に形質転換した。その後、プラスミドDNAをQIAprep Spin Miniprepキット(Qiagen、Valencia、CA)を使って精製した後、EcoRIおよびKpnIで消化し、プラスミド挿入断片を遊離させ、これを、QIAquickゲル抽出キット(Qiagen)を使ってゲル精製して、EcoRIおよびKpnI消化pCN51に連結した。DNAシーケンシングにより、プラスミドpRNPA−SおよびpRNPA−A.Sの健全性を確認した。
アフィニティー精製したPolyQuikウサギ黄色ブドウ球菌RnpAポリクローナル抗体を、Invitrogen(Carlsbad、CA)において生成した。2.5μM CdCl2(RNA発現誘導用)および10μg/mlエリスロマイシン(プラスミド維持用)を補充したTSB培地中で30分間増殖後、全細菌タンパク質を、プラスミドベクター(pCN51)、RnpA過剰発現プラスミド(pRNPA−S)またはRnpAアンチセンスRNAプラスミド(pRNPA−A.S.)を含むRN4220細胞から単離した。生成タンパク質濃度を、従来のBradfordアッセイにより測定し、2.0μgの各タンパク質試料または精製された黄色ブドウ球菌RnpAを10%SDSポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、ポリビニリデンフッ化物膜(Millipore、Billerica、MA)に移した。膜を10%ミルクでブロッキングし、洗浄後、ウサギRnpA抗体(1:1000希釈)と共にインキュベートし、洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギ抗体(1:1000希釈;GE Healthcare)と共にインキュベートし、Amersham ECLウェスタンブロッティングシステム(GE Healthcare)を使って、メーカーの推奨に従い、処理した。
組換え黄色ブドウ球菌RnpAは、rRNAおよびブドウ球菌性タンパク質A(spa)mRNA、ならびに試験した3つの他のmRNA種の消化を触媒することが明らかになった(図2Bおよび2C)。他の推定上のRNase IIIを含む黄色ブドウ球菌リボヌクレアーゼ、RNase HII、RNase HIII、RNase Y、RNase J1、およびBNは、これらのアッセイ条件の間、等価のRNA分解活性を示さなかった(図2B)。SDS−PAGEおよびマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)分析により、観察されたリボヌクレアーゼ活性は、黄色ブドウ球菌RnpAの存在に関連していることが確認された(図2A)。図2Aで、約17.2kDaのバンド(実線矢印;バンド2)は、タンデム型質量分析(Wistar Institute;Philadelphia、PA)により、黄色ブドウ球菌RnpAであると確認され、一方、少量の混入物の上位データ(点線矢印)は、大腸菌50Sリボソームタンパク質L3(バンド1)またはアミノ酸11〜107(バンド3および4)または12〜107(バンド5)に対応する黄色ブドウ球菌RnpAポリペプチド断片であると判定された。にもかかわらず、上述のリボヌクレアーゼアッセイで使用された約1000倍過剰(25μg)なRnpA精製産物のSDS−PAGE評価は、タンパク質調製物内の微量の4つの追加のポリペプチドを示し、RnpA産物と一緒に大腸菌リボヌクレアーゼの混入が存在する可能性が提起された。MALDI分析は、これらのタンパク質の素性が、大腸菌リボソームタンパク質L3、および3つの黄色ブドウ球菌RnpA断片(これは、成熟選択的翻訳産物とは対照的に、タンパク質調製の間の完全長RnpAのタンパク質分解を反映していると思われる)であることを示した。大腸菌リボヌクレアーゼは検出されず、タンパク質調製物のリボ核酸分解活性の原因は、黄色ブドウ球菌RnpAである可能性があることを示唆している。さらに、逆転写酵素媒介PCRは、大腸菌rnpBが、調製物中に検出できなかったことを示し、RnpAリボヌクレアーゼ活性は、黄色ブドウ球菌RnpAおよび大腸菌rnpB RNAを含むキメラRNase P分子の形成に起因するものではないことを確証した。実際、インビトロ合成大腸菌rnpBは、標準的および高Mg+2反応条件の両方下で、黄色ブドウ球菌RNA分解(単独)を触媒もせず、RnpA媒介RNA消化活性に影響もしなかった。
上記結果は、黄色ブドウ球菌RnpAが、インビトロでリボヌクレアーゼ活性を示し、細胞性RNA分解に寄与する必須酵素であることを示す。さらに、このタンパク質は、グラム陽性細菌全体にわたりよく保存されているが、哺乳類タンパク質に対するアミノ酸保存性に欠け、このことにより新規抗生物質薬剤開発のための魅力的な標的となっている。そのために、蛍光ベース高スループットアッセイを使って、29,066市販化合物(ActiProbe−25Kおよび天然物ライブラリー;Timtec;Newark、DE)に対し、RnpA媒介RNA分解の小分子阻害剤の選別を行った。
(ST003531として図4に示した)RNPA−2000、(ST0006630として図4に示した)RNPA−3000、ST040225およびST025201の細菌に対するインビトロ活性を、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)ガイドラインに従い、陽イオン調節Mueller−Hintonブロスまたは5%溶解ウマ血液を補充したMHブロス(連鎖球菌属の試験用)を使って、ブロス微量希釈法により測定した。これらの化合物の系列希釈1000(0、4、8、16、32、64、および128μg/ml)を含むマイクロタイタープレートに、105コロニー形成ユニット(CFU)/mlを播種し、37℃で18時間、インキュベートした。各単離物に対するMICを、裸眼で検出される生物体の増殖の完全阻害を示すそれぞれの化合物の最小濃度として定義した。図4に示すように、RNPA−2000、RNPA−3000およびST040225は、MRSAに対する適切な抗菌活性を示す。
次に、効果的細菌MIC値(10〜50μg/ml)に対応するRnpA阻害剤濃度が、ヒトの細胞傷害を誘導するか否かを評価した。HepG2ヒト肝細胞(105細胞)を、マイクロタイタープレートの個別ウエルに播種し、10%胎仔ウシ血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地中で、5%二酸化炭素下、37℃で16時間、インキュベートした。細胞をマイトマイシンCに(5または10μg/ml;陽性対照)、または、MIC値1、2、または4倍(1X、2X、4X)の示されたRnpA阻害化合物に48時間、暴露した。メーカーの推奨(アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関;Manassas、VA)に従い、代謝的に活性な細胞内でのテトラゾリウム塩(MTT)の添加、および続けて還元後に、分光測定(570nm)により細胞生存率を測定した。
Claims (8)
- 前記微生物感染が細菌感染である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染がグラム陽性細菌感染である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染がブドウ球菌感染である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染が黄色ブドウ球菌感染である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記黄色ブドウ球菌感染が薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記黄色ブドウ球菌感染がバイオフィルム関連黄色ブドウ球菌感染である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 抗菌化合物である第2の化合物をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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