JP5986110B2 - 子宮頚部の異形成または癌腫の治療用の亜セレン酸あるいは亜セレン酸イオン含有化合物を含有する医薬調製物 - Google Patents
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Description
本発明は、亜セレン酸イオン含有化合物を含有する医薬組成物に関する。
女性の子宮頚部の炎症性及び／又は進行性の異形成は、着実に拡大している社会的な健康問題である。子宮頚部の細胞塗布物の検査は、ギリシャ人医師のゲオルグ・パパニコロウ(George Papanicolau)により開発され、そして、塗布物は、所謂、ミュンヘン分類基準II“Munchener Nomenklatur II”に基づき分類される。この基準では、分類PAP Iは正常な結果に、PAP IIは低度の炎症性及び/又は進行性の異形成に、PAP IIIは判別することができず精査を必要とする細胞プロファイルに、PAP IIIDは異形成に、PAP IVは重篤な癌腫の初期段階に、ならびにPAP Vは悪性腫瘍に、対応している。異形成PAP IIIDおよびPAP IVの形状は、細胞学的には、軽度の異形成に対するCIN 1、中等度の異形成に対するCIN 2、重度の異形成に対するCIN 3の段階を持つ、所謂、子宮頚部上皮内新生物“cervikale intraepitheliale Neoplasien”(ＣＩＮ)にさらに分類される。CIN 1(PAP IIID)から、CIN 2(PAP IIID)、CIN 3(PAP IV)までの組織学的分類に類似して、世界の英米地域で使用される、所謂、ベテスタ分類も参照される。この分類では、低度扁平上皮内病変“Low-Grade Squamous Intraepithelial lesion”(ＬＳＩＬ)は、ミュンヘン分類のCIN 1に対応しており、より高度の細胞病変、すなわち、高度扁平上皮内病変“High-Grade Squamous Intraepithelial lesion”(ＨＳＩＬ)は、ＷＨＯの分類CIN 2ならびにCIN 3に対応している。
１年の間に、軽度の異形成(PAP IIID / CIN 1 / LSIL)が正常な結果(PAP IならびにPAP II)まで退縮する平均的頻度は、ほぼ１５％程度と低い。軽度の異形成(PAP IIID / CIN 1 / LSIL)がより高度の異形成に進行する傾向は、一般に７％を超える、平均的な一年間の移行確率を示すが、より高度の異形成が子宮の癌腫へと進行する頻度は、０．７４％である。
細胞病変の重篤度ならびにその存在部位に依存して、子宮頚部上皮内新生物(ＣＩＮ)ならびに子宮頚部の微小浸潤癌の治療に対する、現在の国際的な婦人科のガイドラインは、病変組織の表面の除去、外科用メス、レーザまたはＬＥＥＰ(ループ式電気外科円錐切除法)を利用した円錐切除、あるいは子宮摘出を含んでいる。現在のところ、それ以外の非外科的な治療法は知られていない。
電気化学的な視点では、炎症性の組織病状経過は、常に、所謂、活性酸素種(ＲＯＳ)、すなわち、フリーラジカルおよび過酸化物の(局所的な)増加を伴っている。これら酸化性の炎症性因子の自発的な寛解の状況においては、体自体の免疫系の応答能ならびに体内の内因性および外因性の抗酸化剤の濃度が重要な生物学的な役割を果たしている。抗酸化性組成物の抗炎症性ならびに抗ウイルス性効果は、既に多数の学術的刊行物ならびに国際的な特許文献(すなわち、特許文献１：ＷＯ２００１/０９３９１０Ａ２と特許文献２：ＷＯ２００３/０４７６０４Ａ１)において、検証されている。
本発明の目的は、子宮頚部の炎症、異形成及び又は癌腫の予防ならびに治療のための新たな手段を提供することにある。
従って、本発明は、子宮頚部の炎症、異形成、及び/又は癌腫の治療に使用される、亜セレン酸イオン含有化合物、ならびに、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、硫酸、硝酸、塩化水素酸、フルーツ酸(例えば、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、特にはクエン酸)またはそれらの混合物から選択される、製薬的に許容される酸を含有する医薬組成物に関する。
本発明に関連して、子宮頚部の癌腫が早期に発見された範囲内では、その後の(ＷＯ２００１/０９３９１０Ａ２ならびにＷＯ２００３/０４７６０４Ａ１に基づく)抗酸化性のセレン含有調製物の生体内の局所投与は、驚くべきことに、負の細胞病変(異形成および癌腫)に対して、明確な影響を有することも見出された。子宮における、ＨＰＶに起因する疾患とＨＰＶに起因していない疾患の双方に対して、本発明は適合している。ＨＰＶ感染の明確の検出は、しばしばその後の治療法の決定に影響を及ぼさないため、婦人科診療において、ＨＰＶの検出、その特定はしばしば省略されるので、前記の特徴は、実用上極めて重要である。しかし、ＨＰＶに起因していない子宮の疾患の独創的な治療(すなわち、子宮頚部の炎症、異形成及び/又は癌腫の治療、あるいは医薬品としての本発明にかかる調製物の使用)は、本発明の特に好ましい実施形態である。従って、本発明は、特定の病原体を標的とする方法を限定的に示すものではなく、寧ろ、決められた方法による、子宮頚部の炎症、異形成及び/又は癌腫の治療を対象としており、すなわち潜在的な病原体が疾病の症状を引き起こした後（ずっと後）でもその治療法を採用することができる。
強化された抗酸化能を具える組成物は、無機のセレン化合物の水溶液に、上述の酸を添加することにより提供されることを示している。その際、本発明に基づき調製された組成物、すなわち、特には、溶液、ゲル、エマルジョン、分散液、軟膏等は、前記酸の存在によって、少なくとも限られた期間は、強化された抗酸化能を保持するように、本発明に従って使用できるため、本発明による治療効果を発揮する。治療対象部位に投与した際、強化された抗酸化能は、依然として存在しており、また、例えば、投与によって、(例えば、静脈内投与の場合）血液、(例えば、経口投与の場合)消化器流路の内容物等の、溶液あるいは体液によって、直ちに希釈されていない場合に相当する。
従って、本発明は、好ましくは、外用(例えば、表皮上あるいは口腔内)、あるいは、粘膜上への直接投与(粘膜塗布)用の調製物の表皮上、粘膜上ならびに膣内投与に関する。表皮上、粘膜上ならびに膣内投与に適合する典型的な投与用剤型は、当業者には公知であり、また、関連する薬局方中に記載されている。
亜セレン酸塩と上述の酸の必須成分に加えて、本発明にかかる組成物は、それ以外の適合する成分及び/または薬学的に許容される添加物を含有することもできる。本発明にかかる組成物は、該組成物１００ｇ当たり、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１０〜１００ｍｇの範囲、特には３０〜７０ｍｇの範囲の含有量で亜セレン酸塩を含有する。好ましくは、本発明にかかる組成物は、（４０℃で、結晶水の離脱が開始する、５水和物として、多くの場合存在している）亜セレン酸ナトリウムの形状の亜セレン酸塩を含有している。
非依存的に、本発明にかかる組成物は、(特には、前記酸を固体形状で添加すると仮定する場合)該組成物１００ｇ当たり、好ましくは酸自体を１ｍｇ〜１０ｇの範囲、より好ましくは酸自体を１０ｍｇ〜５ｇの範囲、特には酸自体を１００ｍｇ〜１ｇの範囲の総含有量で、一種類またはそれ以上の酸を含有する。代わりに、前記酸は、液体形状(例えば、水とともに、すなわち、水溶液として)で添加することもできる。本発明にかかる組成物に対して、それぞれ、場合によっては、さらなる成分を含有してもよい、水ならびに水溶液を、該組成物１００ｇ当たり、０〜(約)９９．９ｇの範囲、好ましくは５０〜９９ｇの範囲、特には８０〜９８ｇの範囲の含有量で添加することもできる。
好ましい実施形態においては、本発明は、ゲルの形状で提供される。従って、好ましくは、本発明にかかる組成物はゲル化剤を含有している。ゲル化剤として、無機ならびに有機の水溶性ゲル化剤のいずれも使用することができる。特に適合するゲル化剤は、セルロース誘導体、特には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびに、とりわけヒドロキシエチルセルロースである。ゲル化剤、特に、ヒドロキシエチルセルロースは、該組成物１００ｇ当たり、好ましくは０．１ｇ〜３０ｇの範囲、より好ましくは０．５ｇ〜５ｇの範囲、特には１ｇ〜３ｇの範囲の合計濃度で使用される。
本発明にかかるゲル状組成物の特に好ましい実施形態は、工学的な分散媒体、及び/又は、吸着剤として、二酸化シリコン、特には、例えばＷＯ２００１／８５８５２Ａ１に従って、高密度分散された二酸化シリコンを含有する。該組成物１００ｇ当たり、好ましくは１００ｍｇ〜５０ｇの範囲、より好ましくは５００ｍｇ〜１０ｇの範囲、特には１ｇ〜５ｇの含有量でＳｉＯ２を使用する。
本発明にかかる組成物は、好ましくは７．０未満、より好ましくは５．０未満、特には４．０〜２．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明にかかる組成物は、好ましくは、溶液、エマルジョン、軟膏あるいはスポンジ(タンポン)の形状で存在する。該組成物は、適宜、さらなる添加物、及び/又はさらなる活性成分、特には、緩衝液成分、着色剤、安定化剤、保存料、担体物質、あるいはそれらの組み合わせを含有することができる。かかる物質の好ましい例は、マルトデキストリン、例えば、レモン香料、ペパーミント油等の香料、(保存料として)ソルビン酸カリウムならびに安息香酸ナトリウムなどである。
好ましい、さらなる活性成分は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗炎症剤またはそれらの組み合わせである。
本発明にかかる組成物は、驚くべきことに、≧ PAP III のＰＡＰ指数、及び/または、≧ CIN 1 のＣＩＮ指数を有する子宮頚部の細胞病変の治療に特に効果的であることが判明した。特に、本発明は、PAP III ならびにPAP IIIDのＰＡＰ指数を有する子宮頚部の炎症の治療に使用することができる。
さらに、本発明は、子宮頚部の癌腫の治療に適合していることを指摘しておく必要がある。
さらなる形態においては、本発明は、子宮頚部の炎症、異形成及び/又は癌腫を治療する方法に関し、その際、上記の疾患を患っている患者に対して、本発明にかかる組成物を有効量で投与する。好ましい用量は、(例えば、ゲルとして存在する際)亜セレン酸ナトリウム・５水和物は、ゲル１００ｇ当たり０．００５ｇ〜０．１ｇの範囲、特には、ゲル１００ｇ当たり０．０１ｇ〜０．１ｇの範囲となっている。
本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。但し、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：酸性亜セレン酸ナトリウム・ゲルの調製
酸性亜セレン酸ナトリウム・ゲルは、（１００ｇ当たり）下記の組成に調製した。
酸性亜セレン酸ナトリウム・ゲルは、（１００ｇ当たり）下記の組成に調製した。
実施例２：子宮頚部の異形成の治療
計画：マルチセンター パイロット 研究
対象者の選択基準：年齢 ＞１９才
PAP ≧III、 ＜IV
方法：
ＰＡＰ≧III、＜ＩＶと診断された症例に対して、亜セレン酸ナトリウム・ゲル５ｍｌを、１日１回、９０日間に亘り、膣内投与する。月経の間は前記投与は中断する。９０日間のゲル投与の後、追跡調査を実施する。
計画：マルチセンター パイロット 研究
対象者の選択基準：年齢 ＞１９才
PAP ≧III、 ＜IV
方法：
ＰＡＰ≧III、＜ＩＶと診断された症例に対して、亜セレン酸ナトリウム・ゲル５ｍｌを、１日１回、９０日間に亘り、膣内投与する。月経の間は前記投与は中断する。９０日間のゲル投与の後、追跡調査を実施する。
結果：
３１名の患者のうち２７名（８７．１％）は感応を示した;４名の患者（１２．９％）は非感応者であった。
３１名の患者のうち２７名（８７．１％）は感応を示した;４名の患者（１２．９％）は非感応者であった。
実施例３：酸性亜セレン酸ナトリウム・ゲルの効果
２名の患者において、酸性亜セレン酸ナトリウム・ゲルを適用することによって、該ゲルは、本発明に係る効果を発揮し、そして、子宮頚部の異形成に治療において、効果的に使用できることを示すことができた。
実施例４：（実施例１に従って調製された）酸性亜セレン酸ナトリウム・ゲルを用いた、３８才の患者における、子宮頚部の扁平上皮癌の治療
子宮頚部の明白な異形成（ステージ PAP IV、CIN 3による生検結果）のため、１９７５年１２月３１日出生の患者ＩＧは、オーストリアの総合公立病院に、２００８年５月２８日〜２００８年６月２日の間の入院期間中に、子宮頚部の掻爬ならびに円錐切除を施術された。患者から採取された、組織サンプルの細胞学的検査を含む、さらなる診察の結果、子宮頚部の侵襲性の扁平上皮癌、ならびに、その内部に、ステージ FIGU IB 1の癌腫の診断がなされた。この診断結果は、他のオーストリアの病院の婦人科において、引き続き入院している間に確認された。
子宮頚部の明白な異形成（ステージ PAP IV、CIN 3による生検結果）のため、１９７５年１２月３１日出生の患者ＩＧは、オーストリアの総合公立病院に、２００８年５月２８日〜２００８年６月２日の間の入院期間中に、子宮頚部の掻爬ならびに円錐切除を施術された。患者から採取された、組織サンプルの細胞学的検査を含む、さらなる診察の結果、子宮頚部の侵襲性の扁平上皮癌、ならびに、その内部に、ステージ FIGU IB 1の癌腫の診断がなされた。この診断結果は、他のオーストリアの病院の婦人科において、引き続き入院している間に確認された。
ＣＴ、ＭＲＩ、ならびに超音波検査の結果、子宮頚部の上方領域中に位置する、大きさ１０〜１２ｍｍの明白な悪性腫瘍と診断され、既に、卵管峡部まで拡がっているが、リンパ系を介する転移拡散にはまだ至っていない。少なくとも、残留腫瘍の位置が卵管峡部の領域内であるため、この結果から、かかる腫瘍の位置に対しては子宮を保存して手術を行うことは不可能であり、Wertheim PIVER IIに従った根治的な手術が治療として推奨された。決定を下すために極めて時間的な制約があったが、患者は、医学的なセカンド・オピニオンを求め、そして、最終的に、本発明にかかる調製物を用いる子宮を保存することを可能とする治療を受けることを決定した。本発明にかかるゲルを用いた４か月の治療期間の後、継続的な婦人科的、放射線による、ならびに、組織学的な、患者の経過観測の結果、炎症の鎮静、ならびに、腫瘍サイズの実質的な低減が得られた。本発明にかかる調製物を用いたさらに２カ月間の治療の後には、腫瘍は消滅し、そして組織学的な細胞塗布において、PAP II+まで炎症の鎮静がもたらされた。
Claims (15)
- ＰＡＰ ＩＩＩ以上のＰＡＰスコア、及び／又はＣＩＮ Ｉ以上のＣＩＮスコアを有する子宮頚部細胞の異形成の治療用の医薬組成物であって、
亜セレン酸イオン含有化合物と、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、硫酸、硝酸、塩化水素酸、酒石酸、シュウ酸及びフマル酸からなる群から選択される少なくとも１種の製薬的に許容される酸と、を含有し、
外用として、あるいは粘膜または膣内への投与用として調製されている
ことを特徴とする医薬組成物。 - ゲル化剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 水性のゲル化剤を含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースから選択される、ゲル化剤を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ゲルの形状で存在しており、工学的な分散媒体、及び／又は、吸着剤として、高密度分散された二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ７．０未満のｐＨ値を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶液、エマルジョン、軟膏またはスポンジ（タンポン）の形状をとることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらなる添加物及び／又はさらなる活性成分を含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗炎症剤またはそれらの組み合わせを含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ＰＡＰ ＩＩＩ、ＰＡＰ ＩＩＩＤのＰＡＰスコアを有する、子宮頚部の炎症を治療するために使用されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 子宮頚部の癌腫を治療するために使用されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 水性ゲル化剤として、セルロース誘導体を含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ゲル化剤として、ヒドロキシエチルセルロースを含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ４．０〜２．５の範囲のｐＨ値を有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 緩衝液成分、着色剤、安定化剤、担体物質またはそれらの組み合わせを含有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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