CN107582563B - 用于治疗子宫颈非典型性增生或子宫颈癌的包含亚硒酸盐或含亚硒酸盐化合物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗子宫颈非典型性增生或子宫颈癌的包含亚硒酸盐或含亚硒酸盐化合物的药物制剂。特别地，本发明涉及一种组合物，其包含含亚硒酸盐化合物和药学上可接受的酸，所述药学上可接受的酸选自柠檬酸、乙酸、苹果酸、碳酸、硫酸、硝酸、盐酸、果酸或其混合物，所述组合物用于治疗子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌。

Description

用于治疗子宫颈非典型性增生或子宫颈癌的包含亚硒酸盐或 含亚硒酸盐化合物的药物制剂
本申请是申请号为201280008350.1，申请日为2012年2月16日，发明名称为“用于治疗子宫颈非典型性增生或子宫颈癌的包含亚硒酸盐或含亚硒酸盐化合物的药物制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含含亚硒酸盐化合物的药物组合物。
背景技术
女性子宫颈的炎症性和/或退行性病变是持续上升的公共健康问题。子宫颈细胞涂片检查由希腊医生George Papanicolaou建立，并且根据所谓的Munich命名法II对涂片进行分类。其中，分类PAP I对应正常结果，PAP II对应轻度炎症性和/或退行性病变，PAPIII对应无法被评估并且需要被监测的细胞谱，PAP IIID对应非典型性增生，PAP IV对应重度癌症初期阶段，并且PAP V对应恶性肿瘤。非典型性增生PAP IIID和PAP IV的形态在细胞学上进一步被区分为具有不同阶段的所谓的“宫颈上皮内瘤变”(CIN)，CIN1为轻度，CIN2为中度，并且CIN3为重度非典型性增生。类似于从CIN 1(PAP IIID)到CIN 2(也是PAP IIID)再到CIN 3(PAP IV)的组织学分类，其在英美国家也指代所谓的Bethesda分类。其中，“低度鳞状上皮内病变”(LSIL)对应Munich分类的CIN 1，而更高程度的细胞病变(“高度鳞状上皮内病变”(HSIL))对应WHO分类的CIN2和CIN3。
在一年的时间内，轻度非典型性增生(PAP IIID/CIN 1/LSIL)复原为正常结果(分别为PAP I和PAP II)的平均趋势低至几乎15％。轻度非典型性增生(PAP IIID/CIN 1/LSIL)发展为更高程度的非典型性增生的趋势目前显示出大于7％的平均年转变概率，然而，更高程度的非典型性增生发展为子宫癌的平均年转变概率为0.74％。
取决于细胞病变的位置和严重程度，现行的针对宫颈上皮内瘤变(CIN)和子宫颈微癌(Mikrokarzinomen)的疗法的国际妇科学治疗方针包括感染组织的表面的破坏，借助于手术刀、激光或LEEP(环形电切术)的锥形切除术或子宫切除术。其他非手术疗法目前尚不可知。
在电化学水平上，炎症组织进程经常与所谓的活性氧(ROS)(即自由基和过氧化物)的(局部)增加有关。在这些氧化性炎症因子自发改善的情况下，机体的自身免疫系统的能力和体内内源性和外源性抗氧化剂的水平发挥重要的生物学作用。许多科学出版物和国际专利文件(例如WO 2001/093910A2和WO 2003/047604A1)已经证实了抗氧化组合物的抗炎和抗病毒作用。
发明内容
本发明的目的是提供用于预防和治疗子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌的新手段。
据此，本发明涉及一种药物组合物，其包含含亚硒酸盐化合物和药学上可接受的酸，所述药学上可接受的酸选自柠檬酸、乙酸、苹果酸、碳酸、硫酸、硝酸、盐酸、果酸(如苹果酸、柠檬酸、酒石酸、草酸和富马酸，特别是柠檬酸)或其混合物，所述药物组合物用于治疗子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌。
根据本发明的上下文，人们能够惊讶地发现：在子宫颈癌早期检测的范围内，抗氧化含亚硒酸盐制剂(根据WO 2001/093910A2和WO 2003/047604A1)的体内后续局部施用也对消极的细胞病变(非典型性增生和癌)产生积极的影响。本发明不但适用于HPV诱导的子宫失调，而且适用于非HPV诱导的子宫失调。这具有重大的实践意义，因为妇科实践中经常忽略HPV的检测(或者甚至规范)，这是由于HPV感染的阳性检测经常对后续治疗决策没有影响。然而，非HPV诱导的子宫失调的创造性治疗(即根据本发明的制剂在子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌的治疗中或作为用于子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌的药物的用途)是本发明的一个特别优选的实施方案。因此，本发明并非代表一种针对特定病原体的策略，而是旨在以一种定向的方式治疗子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌，即它也可以在潜在病原体已经引起疾病的症状(很久)以后被使用。
已经表明，通过向无机硒化合物的水溶液中加入上述酸可以提供具有增强的抗氧化潜力的组合物。在此，根据本发明制备的组合物(即特别是溶液剂、凝胶剂、乳剂、混悬剂、软膏剂等)显示出根据本发明的治疗作用，因为(由于酸的存在)所述组合物可以根据本发明来使用以便(至少暂时地)保持所述增强的抗氧化潜力。这种情况在于是否增强的抗氧化潜力在施用至治疗靶点目的地的时候仍然存在并且尚未被例如施用溶液或体液如血液(例如，在静脉施用的情况下)或消化道内容物(例如，在口服应用的情况下)稀释。
因此，本发明优选涉及这些用于外部使用(如局部的或口腔的)或者用于直接施用至粘膜(粘膜应用)的制剂的局部施用、粘膜施用和阴道内施用或者。适用于局部施用、粘膜施用或阴道内施用的典型制剂是本领域技术人员公知的并且在相关药典中已经有所描述。
除了必要成分亚硒酸盐和上述酸以外，根据本发明的组合物可能还包含其他适用成分和/或药学上可接受的赋形剂。根据本发明的组合物优选在每100g组合物中包含用量介于1和500mg之间，更优选介于10和100mg之间，特别是介于30和70mg之间的亚硒酸盐。优选地，根据本发明的组合物包含亚硒酸钠形式的亚硒酸盐(其主要以五水合化合物的形式存在，在40℃时开始释放结晶水)。
独立地，根据本发明的组合物优选包含一种或多种酸，每100g组合物中酸的总量介于1mg和10g之间，更优选介于10mg和5g之间，特别是介于100mg和1g之间(特别是如果酸以其固体形式被加入)。可选地，酸也可以以其液体形式被加入(例如与水一起，即作为水溶液)。任选包含更多成分的水和水溶液(分别)可以被加入到根据本发明的组合物中，每100g组合物中的用量介于0和(大约)99.9g之间，优选介于50和99g之间，特别是介于80和98g之间。
根据一项优选的实施方案，本发明以凝胶的形式提供。据此，根据本发明的组合物优选包含胶凝剂。无机的和有机的水性胶凝剂都可以用作胶凝剂。特别适用的胶凝剂是纤维素衍生物，特别是羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和(特别是)羟乙基纤维素。优选地，每100g组合物中使用总浓度介于0.1g和30g之间，更优选介于0.5g和5g之间，特别是介于1g和3g之间的胶凝剂，特别是羟乙基纤维素。
根据本发明的凝胶组合物的一项特别优选的实施方案包含作为工艺混悬介质和/或作为吸附剂的二氧化硅，特别是高度分散的二氧化硅，例如根据WO 2001/85852 A1。优选地，每100g组合物中使用用量介于100mg和50g之间，更优选介于500mg和10g之间，特别是介于1g和5g之间的SiO2。
根据本发明的组合物优选具有小于7.0，更优选小于5.0，特别是介于4.0和2.5之间的pH值。
根据本发明的组合物优选以溶液剂、乳剂、软膏剂或海绵(棉塞)的形式存在。有利地，所述组合物可以包含更多的赋形剂和/或更多的活性成分，特别是缓冲物质、着色剂、稳定剂、防腐剂、载体物质或其组合。这些物质的优选实例是麦芽糖糊精，调味剂，如例如柠檬香料、薄荷油，山梨酸钾和苯甲酸钠(作为防腐剂)等。
优选的更多活性成分是抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、止痛剂、抗炎剂或其组合。
已经令人惊讶地证明，根据本发明的组合物对于具有≥PAP III的PAP评分和/或≥CIN 1的CIN评分的子宫颈细胞病变的治疗特别有效。特别地，本发明可以用于治疗具有PAP III和PAP IIID的PAP评分的子宫颈炎症。
此外，应当指出的是，本发明适用于治疗子宫颈癌。
根据一个进一步的方面，本发明涉及一种用于治疗子宫颈炎症、子宫颈非典型性增生和/或子宫颈癌的方法，其中将根据本发明的组合物以有效量施用于患有上述失调的病人。每100g凝胶中亚硒酸钠五水合物的优选剂量范围(例如，当作为凝胶剂时)可以介于0.005g和0.1g之间，特别是介于0.01g到0.1g之间。
具体实施方式
通过下列实施例对本发明进行更详细的解释，但并不限制本发明。
实施例1：酸化的亚硒酸钠凝胶的制备
以下列组成制备酸化的亚硒酸钠凝胶(每100g)：
Figure BDA0001413325040000051
实施例2：子宫颈非典型性增生的治疗
设计：多中心试验性研究
入选标准：年龄>19岁
PAP≥III<IV
施行：
在90天的时间内，如果诊断出PAP≥III<IV，则阴道内施用5ml的亚硒酸钠凝胶，每天1次。在月经期间停止施用。在施用凝胶90天之后随访检查。
结果：
31例患者中的27例(87.1％)显示有应答；4例(12.9％)患者为无应答者。
实施例3：酸化的亚硒酸钠凝胶的效果
Figure BDA0001413325040000052
Figure BDA0001413325040000061
n.b.:无法确定
n.v.:无法使用
neg.:阴性
pos.:阳性
通过酸化的亚硒酸钠凝胶在两例患者中的应用能够表明凝胶显示出根据本发明的效果，并且可以以一种有效的方式用于子宫颈非典型性增生的治疗。
实施例4：采用(根据实施例1制备的)酸化的亚硒酸钠凝胶治疗一位38岁患者的子宫颈鳞状细胞癌
患者IG，1975年12月31日出生，由于子宫的显著的非典型性增生(PAP IV期，根据CIN 3活检)，她在奥地利的一所普通公立医院中在从2008年5月29日到2008年6月2日的住院期间经受锥形切除术和子宫颈刮除术。进一步的检查(包括获得自患者的组织样本的组织学检查)导致子宫颈浸润性鳞状细胞癌和FIGU IB 1期原位癌的确诊。此结果在患者随后在另一家奥地利医院的妇科住院时得到证实。
CT、MRI和超声检查导致明显的恶性肿瘤的确诊，所述恶性肿瘤具有10至12mm的尺寸，位于子宫颈的顶部，已经扩散到子宫颈峡，但没有成淋巴性转移扩散。尤其是由于子宫峡区域中残余肿瘤的位置，这些结果导致用于根据Wertheim Piver II进行的根治性手术的治疗建议，因为任何子宫保留手术都不可能给出肿瘤的位置。尽管对于做出决定的时间压力巨大，患者仍然获得了第二种医疗意见，并最终决定采用根据本发明的制剂来经历一种潜在的子宫保留治疗。在为期四个月的采用根据本发明的凝胶的治疗之后，患者的连续妇科学、放射学和组织学监测显示出肿瘤尺寸的大幅减小以及炎症的缓解。在另外两个月的采用根据本发明的制剂的治疗之后，肿瘤已经消失，并且病理涂片显示出炎症缓解至PAPII+。

Claims (20)

1.一种药物组合物在制备用于治疗具有PAP III或PAP IIID的PAP评分的受试者中子宫颈细胞病变的药物中的用途，其特征在于所述组合物包含亚硒酸盐化合物和药学上可接受的酸，所述药学上可接受的酸选自柠檬酸、乙酸、苹果酸、碳酸、硫酸、硝酸、盐酸或其混合物；其中所述子宫颈细胞病变不是由人乳头瘤病毒(HPV)诱导的。
2.一种药物组合物在制备用于治疗具有PAP III或PAP IIID的PAP评分的受试者中子宫颈细胞病变的药物中的用途，其特征在于所述组合物包含亚硒酸盐化合物和药学上可接受的酸，所述药学上可接受的酸选自果酸；其中所述子宫颈细胞病变不是由人乳头瘤病毒(HPV)诱导的。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物被制备用于局部施用。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物被制备用于粘膜施用。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物被制备用于阴道内施用。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含胶凝剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含水性胶凝剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述水性胶凝剂为纤维素衍生物。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含胶凝剂，所述胶凝剂选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟乙基纤维素。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述胶凝剂为羟乙基纤维素。
11.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物以凝胶剂的形式存在，并且包含作为工艺混悬介质和/或作为吸附剂的高度分散的二氧化硅。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物具有小于7.0的pH值。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药物组合物具有小于5.0的PH值。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述药物组合物具有介于4.0和2.5之间的pH值。
15.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物以溶液剂、乳剂、软膏剂或海绵的形式存在。
16.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含更多的赋形剂和/或更多的活性成分。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含缓冲物质、着色剂、稳定剂、载体物质或其组合。
18.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、止痛剂、抗炎剂或其组合。
19.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，其为在制备用于治疗具有PAP III或PAP IIID的PAP评分的子宫颈炎症的药物中的用途。
20.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，其为在制备用于治疗子宫颈癌的药物中的用途。
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