JP5980299B2 - 変形性関節症のバイオマーカー - Google Patents
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Description
本出願は、2010年3月5日に出願の米国仮出願第61/339,511号の利益を主張するものであり、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。
イヌでは、OAを実験的に誘発させた時に、特定のタンパク質が滑液の差次的発現レベルを呈する。これらは、単球走化性タンパク質1(MCP1)、インターロイキン8(IL8)、およびケラチン細胞由来の化学誘引物質(KC)、特定のアポリポタンパク質、ならびにマトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)である。しかしながら、これらのまたは他のタンパク質が、イヌまたはヒトを含む他の種において自発的に発生するOAの潜在的なバイオマーカーとして有用であり得るかどうかは知られていない。
この節および本明細書の開示全体で使用される節の見出しは、限定することを意図していない。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン遺伝子または免疫グロブリン遺伝子の断片によって実質的にコードされる、1つ以上のポリペプチドから成るタンパク質を指し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、およびそれらの断片、ならびに免疫グロブリン遺伝子配列からエンジニアリングされる分子を包含する。認識される免疫グロブリン遺伝子としては、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミューの定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖は、カッパまたはラムダに分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンに分類され、これらはそれぞれ、免疫グロブリンクラスであるIgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEを定義する。
本明細書で使用される「検出可能な標識」という用語は、任意の部分に連結された単数または複数の分子の状態の変化の光学的、電気的、または他の物理的指示を介して、測定可能な信号を生成する、その部分を指す。そのような物理的指標は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電磁的、放射化学、およびこれらに限定されないが、蛍光、化学蛍光、化学発光等の化学的手段を包含する。
本明細書で同じ意味で使用される「マーカー」または「バイオマーカー」という用語は、対象から得られる試験試料を分析するための標的として使用される任意の分子を指し、試験試料中に存在し得る、タンパク質またはポリペプチド自体、ならびにそれらに対する抗体を包含する。マーカーとして使用されるタンパク質またはポリペプチドは、任意の変異体およびその断片、特に、免疫学的に検出可能な断片を含む。例えば、マーカーポリペプチドの変異体は、同じ遺伝子によってコードされるが、選択的スプライシングおよび/または翻訳後修飾(例えば、グリコシル化、アシル化、および/またはリン酸化)における差等の選択的処理の結果として、それらの等電点または分子量、もしくはどちらも異なる可能性があることを理解されたい。さらに、細胞タンパク質は、疾患過程の結果として炎症等の損傷を受ける可能性があり、また断片化してもよく、したがって、本開示に従ってマーカーとして使用されるタンパク質またはポリペプチドが、それらの断片を含むことが理解されるであろう。加えて、特定のマーカーを、その後タンパク質分解によって活性形態に変換される不活性形態に合成できることが理解されるであろう。タンパク質またはその断片はまた、錯体の一部として発生する可能性がある。本開示に従ってマーカーとして使用されるタンパク質またはポリペプチドは、そのような錯体を含む。「バイオマーカー」および「マーカー」という用語はまた、マーカータンパク質をコードする、ヌクレオチド配列を含む核酸分子、およびストリンジェントな条件下でそのような核酸分子の一部とハイブリッド形成することができる、ポリヌクレオチドを包含する。本明細書で同じ意味で使用される「OAバイオマーカー」および「OAマーカー」は、対象由来の試験試料中に存在し得、かつ本明細書で説明されるように、対象におけるOAの存在を示すことが分かっている発現レベルを有する、タンパク質、ポリペプチド、それに対する抗体、およびそれらの任意の断片を指し、これらの用語はまた、OAマーカータンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む任意の核酸分子を包含する。
本明細書で使用される「対象」および「患者」という用語は、対象が任意の形態の治療を受けたか、または現在受けているかどうかに関わらず、同じ意味で使用される。本明細書で使用される単数または複数の「対象」という用語は、哺乳動物(例えば、ウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス)、非ヒト霊長類(例えば、カニクイザル、チンパンジー等のサル)、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない、任意の脊椎動物を指す。好ましくは、対象は、イヌまたはヒトである。
本明細書で使用される「試験試料」という用語は、概して、目的とする分析物について試験が行われている、および/またはそれを含有する疑いがある、生物学的材料を指す。生物学的材料は、任意の生物学的源に由来してもよいが、好ましくは、目的とする分析物を含有する可能性が高い生物学的流体である。生物学的材料の例としては、排泄物、全血、血清、原形質、赤血球、血小板、間質液、唾液、眼球レンズ液、脳髄液、汗、尿、腹水液、粘膜、鼻液、痰、滑液、腹水、膣液、月経、羊水、精液、汚物等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、試験試料は、滑膜液状試料である。
本明細書で使用される「変形性関節症」(「OA」と略記される)という用語は、任意の単数または複数の関節の軟骨の炎症、および損傷、またはその喪失、ならびに関節痛を特徴とする、骨関節症および退行性骨関節疾患としても知られている疾患を指す。イヌおよびヒト等の哺乳類の対象を含む、対象の変形性関節症を診断するための臨床的標準は、よく知られており、例えば、関節の腫れまたは腫張、関節の圧痛または疼痛、減少した関節の可動域、骨の成長などの可視的な関節の変形、および捻髪音が挙げられる。症状は、臨床的観察および履歴、MRIおよびX線を含む撮像によって特定することができる。OAの有無、およびOAの重篤性または程度を診断するための基準としては、膝OAのACR基準(R.Altman et al.,Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis:Classification of osteoarthritis of the knee:Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association.ARTHRITIS RHEUM.Aug 29(8):1039−1049(1986))、WOMACに従った機能的状態の基準(N.Bellamy et al.,1988,Validation study of WOMAC:a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee.J RHEUMATOL 15:1833−1840)、および膝OAのためのKellgren−Lawrence法に従った、OA疾患の重篤性を評価するための放射線基準(Kellgren,J.H.and J.S.Lawrence,Radiological assessment of osteo−arthrosis.ANN RHEUM DIS 16:494−502)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「発現」という用語は、DNA配列情報のメッセンジャーRNA(mRNA)またはタンパク質への変換を指す。発現は、完全長mRNA、mRNA断片、完全長タンパク質、またはタンパク質断片のレベルを測定することによって監視してもよい。発現はまた、対照状態に対するDNAの変化を評価することによって推定してもよい。発現に影響を及ぼすDNAの変化としては、DNAの増幅(コピー数の増加)、遺伝子の調節領域のメチル化状態の変化、または遺伝子の調節領域中の一塩基多型が挙げられる。
本明細書で使用される「ハイブリッド形成」という用語は、2つの相補的1本鎖核酸間の特異的水素結合を介したアニーリングまたは塩基対合の過程を指す。「ハイブリッド形成のストリンジェンシー」は、温度およびイオン強度の条件によって決定される。核酸ハイブリッドの安定性は、融解温度またはTmで表され、この温度は、既定の条件下でハイブリッドが50%変性する温度である。所与のハイブリッドのTmを推定するための式が導出されており、この式は、核酸のG+C含量、ハイブリッド形成プローブの長さ等を考慮している(例えば、Sambrook et al,1989,chapter 9)。プローブのその標的とのアニーリング速度を最大化するために、ハイブリッド形成は、概して、Tmよりも低い約20〜25℃の温度の、高イオン強度の溶液(6×SSCまたは6×SSPE)中で行われる。ハイブリッド形成される配列が同一でない場合は、ハイブリッド形成温度を、1%の不整合毎に1〜1.5℃下げる。概して、洗浄条件は、できる限りストリンジェントである(すなわち、計算したTmよりも低い約12〜20℃の温度の、低イオン強度)。一例として、高度にストリンジェントな条件は、一般的に、6×SSC/5×デンハルト溶液/1.0%のSDS中で、68℃でハイブリッド形成することと、0.2×SSC/0.1%のSDS中で、65℃で洗浄することとを伴う。最適なハイブリッド形成条件は、概して、溶液中で行われるハイブリッド形成と、固定化した核酸を使用したハイブリッド形成とで異なる。当業者は、パラメータを操作してハイブリッド形成を最適化することを理解するであろう。
本明細書で同じ意味で使用される「核酸分子」および「ポリヌクレオチド」という用語は、連結されたヌクレオチドの配列を指す。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドであってもよく、標準または非標準ヌクレオチドであってもよく、修飾または誘導体化ヌクレオチドであってもよく、合成類似体であってもよい。ヌクレオチドは、リン酸ジエステル結合または非加水分解性結合によって連結されてもよい。核酸は、少数のヌクレオチド(すなわち、オリゴヌクレオチド)を含んでもよく、または多数のヌクレオチド(すなわち、ポリヌクレオチド)を含んでもよい。核酸は、1本鎖または2本鎖であってもよい。
本明細書で同じ意味で使用される「タンパク質」、「ポリペプチド」、および「ペプチド」という用語は、完全長天然タンパク質または完全長タンパク質のより短い断片を含む種々の長さの酸の配列を有する、複数のアミノ酸から成る分子を指す。これらは、中性の形態であるか、または塩として存在してもよく、修飾されないか、またはグリコシル化、側鎖酸化、およびリン酸化を含む過程によって、もしくはグリコシル単位、脂質、および無機イオン(リン酸塩等)が挙げられるがこれらに限定されない、アミノ酸側鎖に取り付けられる他の部分の付加によって、修飾されてもよい。修飾はまた、スルフヒドリル基の酸化等の、アミノ酸側鎖の化学的変換を含んでもよい。修飾がその特異性を変化させないのであれば、そのような修飾を伴う分子は、この用語に包含される。本明細書で使用される「タンパク質」という用語およびその同義語は、pIまたはMW、もしくはどちらも異なり得る同じ遺伝子によってコードされるタンパク質アイソフォームを包含することを理解されたい。そのようなアイソフォームは、例えば選択的スプライシングまたは翻訳後修飾等の差異的処理に起因する、異なるアミノ酸配列を有してもよい。本明細書で使用される「タンパク質断片」という用語は、第2のポリペプチドのアミノ酸配列の少なくとも5個のアミノ酸残基(好ましくは、少なくとも10個のアミノ酸残基、少なくとも15個のアミノ酸残基、少なくとも20個のアミノ酸残基、少なくとも25個のアミノ酸残基、少なくとも40個のアミノ酸残基、少なくとも50個のアミノ酸残基、少なくとも60個のアミノ酸残基、少なくとも70個のアミノ酸残基、少なくとも80個のアミノ酸残基、少なくとも90個のアミノ酸残基、少なくとも100個のアミノ酸残基、少なくとも125個のアミノ酸残基、少なくとも150個のアミノ酸残基、少なくとも175個のアミノ酸残基、少なくとも200個のアミノ酸残基、または少なくとも250個のアミノ酸残基)のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。マーカータンパク質の断片は、完全長天然タンパク質の機能活性を保有する場合もあれば、保有しない場合もある。
本明細書で説明される方法、および診断試薬、キット、ならびに本明細書で開示される関連する発明は、複数の分子マーカーの驚くべき発見に部分的に基づいており、その発現レベルは、健康な対象とOAを伴う対象との間で確実に差異が認められる。同じ複数のマーカーは、術前および術後のOA対象を判別することが可能であり、したがって、OA治療の有効性をこれらのマーカーで評価できることも示す。分子マーカーは、対象から容易に得られた生物学的試料から測定した時に、対象における発現の変化が対象にOAが存在することを示す遺伝子である。また、本明細書では、分子マーカーを使用して、OAの治療のための治療物質としての候補物質を特定する方法、対象におけるOA治療の有効性を判定するための方法、ならびにOAの診断試薬およびキットも提供する。
表1:OAマーカー
変形性関節症を診断、病期分類、または監視するための方法は、例えば、対象由来の生物学的試料中の、MCP1、IL8、KC、MMP2、MMP3、MMP9、IL6、MMP1、RANTES、IL1B、アポリポタンパク質A1、アポリポタンパク質E、DCN、CILP、COMP、および任意のそれらの断片、ならびにそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、少なくとも2つのポリペプチドの発現レベルを測定することを含むことができ、生物学的試料中の少なくとも2つのポリペプチドまたはそれらの断片の発現レベルは、対象における変形性関節症の有無、程度、重篤性、型、または病期を示す、試料タンパク質発現プロファイルを提供する。少なくとも2つのポリペプチドの発現レベルは、DNA増幅、DNAメチル化/脱メチル化から成る群から選択される過程、および一塩基多型に起因するDNAの変化を検出することが挙げられるが、それに限定されない、前述のタンパク質または核酸の定量化手法のいずれかを使用して測定される。本方法は、試料タンパク質発現プロファイルを、対照タンパク質発現プロファイルと比較することをさらに含み、試料タンパク質発現プロファイルと、対照タンパク質発現プロファイルとの間の差は、対象における変形性関節症の有無、程度、重篤性、型、または病期を示す。
本開示によるキットは、少なくとも1つのOAマーカーの発現を測定するための1つ以上の試薬を含んでもよく、対照対象に対する、対象の1つ以上のOAの発現の変化は、OAの有無、病期、重篤性、または亜型を示す。OAマーカーは、表1に列記されるものを含む。診断キットは、本明細書で説明される少なくとも1つのOAマーカーに特異的に結合することが可能である、少なくとも1つの試薬を含み、それによって、OAマーカーの1つ以上の発現レベルが検出され得る。
以下、一例であり、限定するものではない、本開示の実施例を提供する。
関節軟骨は、慢性的なOAに起因する股関節全置換術を受けるイヌ(n=6)の大腿骨骨頭、およびいかなるOA臨床的徴候も伴わず、現在の研究とは無関係な理由で安楽死させたイヌ(n=6)から採取した。各動物の組織から2つの4mmの外植片を作成して、7日間にわたって、500μLのDMEM中でインキュベートした。各個体からの培養媒体は、xMAPプラットフォームに基づいて、MCP1、IL−8、およびKC(Millipore)について、イヌサイトカインおよびケモカイン免疫測定法を使用して分析した。第2のアリコートは、イヌの試料と交差反応することが分かっている、MMP2、MMP3、およびMMP13(R&D Systems)について、多重ヒトMMP免疫測定法を使用して分析した。次いで、臨床的に関連する亜群を、OA状態に基づいて作成し、そして、各亜群由来の媒体を、プロテオミクス分析のためにプールした。各媒体プールは、アセトン沈殿させて定量化し、還元状態での一次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(1D−PAGE)のための同等のタンパク質負荷を確保した。不十分な容積および正常な培養媒体の非常に低いタンパク質濃度のため、正常な群のゲル分離を続けることができなかった。残りのプールした試料のゲル分離に続いて、各レーンを8つの等しい断片(総n=24)に切断し、ゲル内トリプシン消化を行った。各消化は、LTQ Orbitrap測定器を使用して、LC−MS/MSによって分析した。結果は、有意性をp<0.05に設定した、対応のないt−検定で統計的に評価した。初期分析に続いて、高存在量血液タンパク質を計器から「隠して」、亜臨床OAおよび臨床OAの再分析を行った。これらの2つの群間の比率は、Scaffold2 Viewer Proteomeソフトウェアを使用して決定した。
表2:IL−8、KC、またはMCP1の曲線下面積(AUC)±SE
方法:この研究に含まれる各イヌについて、クライアントのインフォームドコンセントを得た。血液および滑液は、10匹の中型種および大型種の成犬から得て、片側の膝関節(膝)OA(術前OA;n=10)の外科的介入のためにUMC−VMTHに提出した。これらのイヌは、3〜8歳の範囲であった(平均5.15歳という中央値の方がよいかもしれない)。滑液は、通常の無菌関節穿刺を介して、罹患した膝関節から得て、血液は、頸静脈静脈穿刺を介して採取した。臨床膝OAは、有資格の獣医学的整形外科医が各イヌにおいて確認した。OAの放射線学的証拠は、有資格の獣医学的放射線科医が確認した。全てのイヌは、膝の十字靭帯不全手術を受けて、問題なく回復した。8〜12週間後に、術後の再確認のためにイヌを返し、再度血液および滑液を採取して、外科的介入後のマーカーの変化を評価した。対照群は、2〜5歳の範囲(平均2.9歳)の9匹の中型種および大型種の成犬で構成した。これらのイヌは、いかなる関節外傷の病歴もなく、足が不自由でなく、また、有資格の獣医学的整形外科医によって臨床OAを含まないとみなされた。肩、膝、および股関節の放射線学的評価は、OAがないことを検証した。血液および滑液は、クライアントに都合のよい時間でOAのイヌと同じような様式で採取した。滑液試料は、製造業者の指示を通じて、IL−2、IL−4、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−15、IL−18、IP−10、INF−γ、TNF−α、MCP1、KC、およびGM−CSFについて、xMAPプラットフォーム(Qiagen,Inc.)に基づいて、多重イヌサイトカインおよびケモカイン免疫測定法(Millipore Corp.St.Louis,MO,USA)を使用して、二重に分析した。別の25μLを、MMP1、MMP2、MMP3、MMP9、およびMMP13について、xMAPプラットフォーム(Qiagen,Inc)に基づいて、多重ヒトマトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)免疫測定法(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)を使用して、二重に分析した。このアッセイは、発明者らの実験室によって、イヌ起源の試料と交差反応することが以前に示されている。結果を、有意性をp<0.05に設定した、対応のないt−検定またはMann−Whitney Rank Sum試験(SigmaStat 3.5;Systat Software,Incorporated,San Jose,CA,USA)で統計的に評価した。
表4:完全なAUCをもたらす分析物パネル
ヒト患者の滑液中のOAバイオマーカーを調査した。1)正常な患者および膝関節全置換を受けているOA患者の滑液に放出される特定のMMPおよび炎症性サイトカインの濃度を特定し、測定すること、および2)これらの炎症性バイオマーカーの産生を、疾患の放射線学的重篤性と相関させること、を特定の目標とした。全ての手技は、IRB(IRB#1042248)の承認を得て行った。滑液は、これまでにいかなる膝の損傷もない、膝の疼痛またはOAといった臨床症状もない、または手術手技も行っていない、3人の「真の正常な」患者(23、27、28歳)から吸引した。滑液は、OAを伴う18人の患者(21の膝)から、膝関節全置換術の直前に吸引した(年齢範囲=44〜86歳)。等容積のヒアルロニダーゼ処理済みの滑液試料を、Fluorokine MAPヒトMMP(MMP−1、−2、−9、および013)、およびサイトカイン(インターロイキン1β(IL−1β)、IL−6、IL−8、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1α)、MIP−1β、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、RANTES)多重パネル(R&D Systems)を使用して分析した。ログ形質転換を行って、統計分析のためのデータを正規化した。正常な群およびOA群からの結果は、対応のないt−検定を使用して、またピアソンの積率相関を使用した分析物間で評価した。有意性は、p<0.05に設定した。最終的にTKAを受けた各患者には、術前評価中に、立位AP放射線撮影を行った。改良型のKellgren−Lawrenceスコアリングシステムを、内側および外側区画に適用し、次いで、合計した。放射線学的スコアは、有意性をp<0.05に設定した、Spearmanの順位相関を使用して、ログ形質転換したMMP/サイトカインデータと相関させた。
イヌの関節炎の種々の形態の重篤性を判別および判定するための新しいOAバイオマーカーパネルを検証するために、さらなる研究を用いることができる。最初に、この新しいOAバイオマーカーパネルが、イヌ患者の臨床コホートにおいてOAの存在および重篤性を判定することに対して、高い感受性および特異性(>0.9)、ならびにROCデータ(>0.8)を有することができると仮定する。
臨床ヒト患者の診断および疾患の病期分類のための新しいOAバイオマーカーパネルを検証するために、さらなる研究を用いることもできる。IRBの承認を受けた患者のインフォームドコンセントにより、The University of Missouri Hospitals and Clinics(UMHC)で、正常な膝、関節リウマチを伴う膝、半月板断裂および1〜2級の関節軟骨病理を伴う膝、外傷後OAを伴う膝、および膝関節全置換を受ける末期OAを伴う膝を有する患者(最小で1群あたりn=20)から、通常の関節穿刺、フリーキャッチの採尿、および末梢静脈穿刺を介して、それぞれ、滑液、尿、および血液を採取する。UMHCは、毎年、これらのコホートのそれぞれにおいて、200をはるかに超える症例を受け入れている。各症例について、疫学的データを得て、医療記録に記録する。
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Claims (17)
- ヒト対象の変形性関節症(OA)を診断、病期分類、または監視するための方法であって、前記ヒト対象由来の生物学的流体試料中の、以下のOAポリペプチド:1)IL6、2)MMP1、3)IL8、および4)RANTESの発現レベルを測定することを含み、ここで、1)〜4)のポリペプチドは、いずれも少なくとも5つのアミノ酸を有する任意の断片であってもよく、前記生物学的流体試料中の前記OAポリペプチドまたはそれらの少なくとも5つのアミノ酸を有する断片の発現レベルは、特定の型または病期の変形性関節症を有することが分かっているか、または変形性関節症でないヒトの単数または複数の対象からのタンパク質発現プロファイルと比較した場合に、前記ヒト対象における変形性関節症の有無、程度、重篤性、型、または病期を示す、試料タンパク質発現プロファイルを提供する、方法。
- ヒトの変形性関節症を治療するための治療薬として候補物質を特定するための方法であって、a)前記候補物質を、自然発症変形性関節症であると診断されたヒト対象に投与することと、b)前記ヒト対象由来の生物学的流体試料中の、以下のOAポリペプチド:1)IL6、2)MMP1、3)IL8、および4)RANTESの発現レベルを測定することと、c)前記生物学的流体試料中のOAポリペプチドの発現レベルが、前記試験物質を投与していない対照ヒト対象由来の生物学的流体試料中の前記OAポリペプチドの発現レベルより低い場合に、変形性関節症を治療するための候補治療薬として、前記候補物質を選択することと、を含む、方法。
- ヒトの変形性関節症の治療の効果を監視するための方法であって、a)前記変形性関節症の治療が前記ヒト対象に施される前に、前記ヒト対象から得られる第1の生物学的流体試料中の、以下のOAポリペプチド:1)IL6、2)MMP1、3)IL8、および4)RANTESの発現レベルを測定することを含む、第1のOAバイオマーカー発現プロファイルを得ることと、b)前記変形性関節症の治療が前記ヒト対象に施された後またはその間に、前記ヒト対象から得られる第2の生物学的流体試料中の、(a)の前記OAポリペプチドの発現レベルを測定することを含む、第2のOAバイオマーカー発現プロファイルを得ることと、c)前記第1のOAバイオマーカー発現プロファイルと前記第2のOAバイオマーカー発現プロファイルとを比較することと、を含み、前記第1のOAバイオマーカー発現プロファイルにおける前記OAポリペプチドの発現レベルが、前記ヒト対象由来の前記第2の生物学的流体試料中の前記OAポリペプチドの発現レベルより低い場合は、前記ヒト対象における前記変形性関節症治療の治療効果を示す、方法。
- 前記生物学的流体試料は、滑液、全血、血漿、血清、尿、および唾液のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生物学的流体試料は、滑液、血清および尿のうちのいずれか1つを含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- MCP1、KC、MMP2、MMP3、MIP1、アポリポタンパク質A1、アポリポタンパク質E、DCN、CILPおよびCOMP(いずれもそれらの少なくとも5つのアミノ酸を有する断片であってもよい)、ならびにそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、少なくとも1つのポリペプチドの発現レベルを測定することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- ヒト対象由来の生物学的流体試料中の、MCP1、KC、MMP2、MMP3およびMIP1(いずれもそれらの少なくとも5つのアミノ酸を有する断片であってもよい)の発現レベルを測定することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 前記試料タンパク質発現プロファイルを、対照タンパク質発現プロファイルと比較するステップをさらに含み、前記試料タンパク質発現プロファイルと、前記対照タンパク質発現プロファイルとの間の差は、前記ヒト対象における変形性関節症の有無、程度、重篤性、型、または病期を示す、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ヒト対象は、変形性関節症を有する危険性があるか、または有する疑いがある、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生物学的流体試料中の前記OAポリペプチドの発現レベルは、LUMINEX、ELISA、免疫測定法、質量分析法、高速液体クロマトグラフィ、二次元電気泳動法、qPCR、RT−PCR、核酸マイクロアレイ、インサイツハイブリッド形成、SAGE、ウエスタンブロット法、タンパク質マイクロアレイ、および抗体マイクロアレイから成る群から選択される方法を使用して測定される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生物学的流体試料中の前記OAポリペプチドの発現レベルは、DNA増幅、DNAメチル化/脱メチル化から成る群から選択される過程、および一塩基多型に起因するDNAの変化を検出することによって測定される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- ヒト対象の変形性関節症を診断するための複数の診断試薬を含むキットであって、各診断試薬が、1)IL6に対する抗体、2)MMP1に対する抗体、3)IL8に対する抗体、および4)RANTESに対する抗体(ここで、1)〜4)の抗体は、いずれも該ポリペプチドの少なくとも5つのアミノ酸を有する断片に対する抗体であってもよい)を含む、キット。
- ヒト対象の変形性関節症を診断するためのキットであって、前記キットは、複数のOAバイオマーカー検出試薬を含み、該バイオマーカー検出試薬のそれぞれは、1)IL6、2)MMP1、3)IL8、および4)RANTES(ここで、1)〜4)のポリペプチドは、いずれも該ポリペプチドの少なくとも5つのアミノ酸を有する断片であってもよい)の1つに特異的に結合することができ、またはOAポリペプチドであるIL6、MMP1、IL8およびRANTESの1つをコードするポリヌクレオチド配列の少なくとも一部に特異的に結合することができ、各試薬の前記特異的結合は、ヒト対象由来の生物学的流体試料中の各OAポリペプチドの発現レベルを示す、キット。
- OAポリペプチドであるIL6、MMP1、IL8およびRANTESをコードするポリヌクレオチド配列の少なくとも一部にそれぞれが特異的に結合しうる複数のバイオマーカー検出試薬を含み、各バイオマーカー検出試薬は、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列の少なくとも一部に対して相補的な核酸プローブを含む、請求項13に記載のキット。
- 前記核酸プローブは、cDNAであるか、またはオリゴヌクレオチドである、請求項14に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのOAバイオマーカー検出試薬は、基材表面に固定化される、請求項13に記載のキット。
- 前記基材表面に配列される少なくとも3つのバイオマーカー検出試薬を含む、請求項16に記載のキット。
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