JP5970037B2 - 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 - Google Patents
小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5970037B2 JP5970037B2 JP2014185634A JP2014185634A JP5970037B2 JP 5970037 B2 JP5970037 B2 JP 5970037B2 JP 2014185634 A JP2014185634 A JP 2014185634A JP 2014185634 A JP2014185634 A JP 2014185634A JP 5970037 B2 JP5970037 B2 JP 5970037B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- deuterium
- salt
- acid
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
治療剤等の外来の基質を削除するために、動物の体は、シトクロムP450酵素(CYP)、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼ等の種々の酵素を発現して、それらの外来基質と反応し、腎排出のために、より極性の中間体または代謝物に変換する。かかる代謝反応はたびたび、炭素−酸素(C−O)−結合または炭素−炭素(C−C)π−結合のいずれか一方への、炭素−水素(C−H)−結合の酸化が含まれる。結果として得られた代謝物は、生理学的条件下で、安定であるか、または不安定であり、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、および急性および長期毒性特性を有し得る。ほとんどの薬物では、このような酸化は一般的に迅速であり、最終的に、複数回投与または高い一日用量の投与をもたらす。
またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、式中、
R1〜R27は、独立して水素および重水素より成る群から選択され、
R1〜R27のうちの少なくとも1つが重水素である。
本明細書に開示される化合物はまた、VMAT2媒介性疾患の治療において、他の薬剤と組み合わせて使用、または併用され得る。または、例としてのみ、ここに記述される化合物の内の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る(すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益のみを示し得るが、別の治療剤との組み合わせで、患者に対する全体的治療利益が増強される)。
水素同位体は、取り込み率が先に決定される、重水素化試薬を利用する合成技術によって、および/または、取り込み率が平衡条件により決定され、反応条件に依存して非常に変化し得る、交換技術によって、本明細書に開示される化合物内に導入可能である。トリチウムまたは重水素を直接、および特異的に、公知の同位体含量のトリチウム化または重水素化薬剤によって挿入する合成技術が、高いトリチウムまたは重水素の存在をもたらし得るが、しかし、要求される化学反応によって制限され得る。変換技術は、一方で、より低いトリチウムまたは重水素取り込みをもたらし、たびたび、同位体は分子上の多くの部位で分散する。
スキームI
スキームII
実施例1
3−イソブチル−9,10−ビス(メチルアミノ)−3,4,6,7−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2(11bH)−オン(テトラベナジン)
ステップ1
ステップ2
ステップ3
ステップ4
3−イソブチル−9,10−d6−ジメトキシ−3,4,6,7−テトラヒドロ−1Η−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2(11bH)−オン(d6−テトラベナジン)
ステップ1
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5
生体外肝ミクロソーム安定性アッセイ
肝ミクロソーム安定性アッセイを、NADPH発生系を用いて2%重炭酸ナトリウム(2.2mM NADPH、25.6mMグルコース6−リン酸、mL当たり6単位のグルコース6−リン酸脱水素酵素、および3.3mM塩化マグネシウム)中でmL当たり1mgの肝ミクロソームタンパク質で行った。試験化合物を、20%アセトミトリル‐水中の溶液として調製し、アッセイ混合液(最終アッセイ濃度が1mL当たり5マイクログラム)に添加し、37℃でインキュベートする。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は、1%未満であるべきである。一定分量(50μL)を0、15、30、45、および60分で取出し、氷冷アセトニトリル(200μL)で希釈して、反応を停止させる。サンプルを、10分間、12,000RPMで遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。上清を微量遠心管に移し、そして試験化合物の崩壊半減期のLC/MS/MS分析のために保存する。したがって、このアッセイで試験された、本明細書に開示される特定の重水素濃縮化合物を、非同位体的に濃縮した薬物と比較した場合、崩壊半減期が増大することが認められた。実施例1および2(テトラベナジンおよびd6−テトラベナジン)の崩壊半減期を、表1に示す。
生体外ヒト肝ミクロソーム(HLM)安定性アッセイの結果
シトクロムP450酵素を、バキュロウイルス発現系(BD Biosciences,San Jose,CA)を使用して、相当するヒトcDNAから発現させる。100ミリのモルリン酸カリウム(pH7.4)中の1ミリリットル当たり0.8ミリグラムのタンパク質、1.3ミリモルのNADP+、3.3ミリモルのグルコース−6−リン酸、0.4U/mLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、3.3ミリモルの塩化マグネシウムおよび0.2ミリモルの式1の化合物、相当する非同位体的に濃縮した化合物、または標準物つまり対照物を、含有する0.25ミリリットルの反応混合物を、37℃で20分間インキュベートする。インキュベーションした後、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、20%トリクロロ酢酸、94%アセトニトリル/6%氷酢酸、70%過塩素酸、94%アセトニトリル/6%氷酢酸)の添加によってその反応を停止し、3分間遠心(10,000g)する。上清をHPLC/MS/MSによって解析する。
Weyler et al.,Journal of Biological Chemistry 1985,260,13199−13207により記載される方法を使用して、手順を実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。モノアミンオキシダーゼA活性は、4−ヒドロキシキノリンの形成を伴うキヌラミンの酸化の際に、314nmでの吸収の増加を監視することにより測定される。これらの測定は、30℃で、0.2%Triton−X−100(モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液)に加えて、1mMキヌラミン、および所望の量の酵素を含有するpH7.2の50mMナトリウムリン酸緩衝液中、総量1mLで実行される。
本手順は、Uebelhack et al.,Pharmacopsychiatry 1998,31(5),187−192に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Roberts et al.,Journal of Chromatography,Biomedical Applications 1981,226(1),175−82に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Mehvar et al.,Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2),250−5に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Schwartz et al.,Biochemical Pharmacology 1966,15(5),645−55に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Jindal,et al.,Journal of Chromatography,Biomedical Applications 1989,493(2),392−7に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Scherman et al.,Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131−36に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Kilbourn et al.,Synapse 2002,43(3)188−194に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Kilbourn et al.,European Journal of Pharmacology 1997,331(2−3)161−68に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
本手順は、Erickson et al.,Journal of Molecular Neuroscience 1995,6(4)277−87に説明されるように実行し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- 構造式Iの化合物
またはその塩であって、式中、
R 1 〜R 6 は、重水素であり、
R 7 〜R27は、独立して水素および重水素より成る群から選択され、
R 7 〜R27のうちの少なくとも1つは重水素である、化合物またはその塩。 - R 1 〜R 6 と、R 7 〜R27のうちの少なくとも1つが、独立して10%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R 1 〜R 6 と、R 7 〜R27のうちの少なくとも1つが、独立して50%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R 1 〜R 6 と、R 7 〜R27のうちの少なくとも1つが、独立して90%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R 1 〜R 6 と、R 7 〜R27のうちの少なくとも1つが、独立して98%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、構造式
- 薬学的に許容される担体と共に、請求項1〜8いずれか1項に記載される化合物またはその塩を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜8いずれか1項に記載される化合物またはその塩を含む、VMAT2の阻害により軽減される疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
- VMAT2の阻害により軽減される疾患がハンチントン病である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- a.非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝物の血漿レベルでの個人間の変動の減少、
b.非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増大、
c.非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝物の平均血漿レベルの減少、
d.非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝物の平均血漿レベルの増大、
e.非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記被験体の治療中の臨床効果の改善、
より成る群から選択される少なくとも1つの効果をさらにもたらす、請求項10に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物が、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記被験体において、少なくとも1つの多型的に発現したシトクロムP450アイソフォームにより、その投与量単位当たりの前記化合物の代謝の減少をもたらす、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記シトクロムP450アイソフォームが、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6より成る群から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たり、前記被験体中の少なくとも1つのシトクロムP450アイソフォームまたはモノアミン酸化酵素アイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記シトクロムP450アイソフォームまたはモノアミン酸化酵素アイソフォームが、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、およびMAOBより成る群から選択される、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおける悪化を低減する、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記診断の肝胆機能エンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「SGPT」)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」、「SGOT」)、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ(「ALP」)、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ(「GGTP」、「γ−GTP」、「GGT」)、ロイシンアミノペプチダーゼ(「LAP」)、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核スキャン、5’−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質より成る群から選択される、請求項17に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9789608P | 2008-09-18 | 2008-09-18 | |
US61/097,896 | 2008-09-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011527995A Division JP5616345B2 (ja) | 2008-09-18 | 2009-09-18 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016136178A Division JP6138322B2 (ja) | 2008-09-18 | 2016-07-08 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015007124A JP2015007124A (ja) | 2015-01-15 |
JP5970037B2 true JP5970037B2 (ja) | 2016-08-17 |
Family
ID=42107127
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011527995A Active JP5616345B2 (ja) | 2008-09-18 | 2009-09-18 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
JP2014185634A Active JP5970037B2 (ja) | 2008-09-18 | 2014-09-11 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
JP2016136178A Active JP6138322B2 (ja) | 2008-09-18 | 2016-07-08 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011527995A Active JP5616345B2 (ja) | 2008-09-18 | 2009-09-18 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016136178A Active JP6138322B2 (ja) | 2008-09-18 | 2016-07-08 | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US8524733B2 (ja) |
EP (4) | EP3345905B1 (ja) |
JP (3) | JP5616345B2 (ja) |
CN (2) | CN102186848B (ja) |
AU (1) | AU2009303758B8 (ja) |
BR (1) | BRPI0913457B8 (ja) |
CA (2) | CA2972242A1 (ja) |
CY (1) | CY1120060T1 (ja) |
DK (2) | DK2326643T3 (ja) |
ES (4) | ES2652289T3 (ja) |
HK (3) | HK1186728A1 (ja) |
HR (1) | HRP20180239T1 (ja) |
HU (1) | HUE038158T2 (ja) |
LT (1) | LT3061760T (ja) |
NO (1) | NO3061760T3 (ja) |
NZ (1) | NZ591615A (ja) |
PL (1) | PL3061760T3 (ja) |
PT (1) | PT3061760T (ja) |
SI (1) | SI3061760T1 (ja) |
WO (1) | WO2010044981A2 (ja) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3345905B1 (en) * | 2008-09-18 | 2021-09-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated benzoquinolizine derivatives as inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
CN102695708B (zh) * | 2009-11-10 | 2014-10-15 | 辉瑞大药厂 | N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂 |
CN103003275A (zh) * | 2010-06-01 | 2013-03-27 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | Vmat2的苯并喹啉酮抑制剂 |
ES2637373T3 (es) | 2010-08-27 | 2017-10-13 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la termomodulación dirigida |
US9572880B2 (en) | 2010-08-27 | 2017-02-21 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Ultrasound delivery of nanoparticles |
WO2012081031A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Enaltec Labs Pvt. Ltd. | Process for preparing tetrabenazine |
US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
CA2883641C (en) | 2012-09-18 | 2021-09-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
CN108480620A (zh) | 2012-10-11 | 2018-09-04 | 纳诺康波西克斯公司 | 银纳米片组合物及方法 |
EP3770159A1 (en) | 2013-01-31 | 2021-01-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitor of vmat2 |
EP3049087A4 (en) * | 2013-09-27 | 2017-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
WO2015077521A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
WO2015077520A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating abnormal muscular activity |
CN105873589B (zh) | 2013-12-03 | 2019-11-01 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 制造苯并喹啉化合物的方法 |
AU2015209330A1 (en) | 2014-01-27 | 2016-07-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
EP3102190A4 (en) * | 2014-02-07 | 2017-09-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical formulations |
WO2015120317A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof |
JP6635945B2 (ja) | 2014-05-06 | 2020-01-29 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 多動性運動障害を処置するためのvmat2インヒビター |
MA41557A (fr) * | 2015-02-18 | 2017-12-26 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs diméthoxyphényles du transporteur vésiculaire des monoamines 2 |
CA2978006C (en) | 2015-03-06 | 2024-06-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
US20180071024A1 (en) * | 2015-03-20 | 2018-03-15 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Enhanced efficacy and targeted topical delivery of drugs to skin with nanoparticles |
EP3875459B1 (en) | 2015-10-30 | 2023-12-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine dihydrochloride salts and polymorphs thereof |
US10160757B2 (en) | 2015-12-23 | 2018-12-25 | Neuroscrine Biosciences, Inc. | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) |
WO2017182916A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Lupin Limited | Novel process for preparation of tetrabenazine and deutetrabenazine |
WO2017221169A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Lupin Limited | Premixes of deutetrabenazine |
CN107936008B (zh) * | 2016-10-13 | 2022-06-14 | 泰州华元医药科技有限公司 | 氘代化合物及其医药用途 |
TW201827051A (zh) | 2016-12-02 | 2018-08-01 | 美商神經性分泌生物科學公司 | 戊苯那嗪(valbenazine)於治療精神分裂症或情感性精神分裂症之用途 |
WO2018130345A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Sandoz Ag | Crystalline valbenazine free base |
EA201991780A1 (ru) | 2017-01-27 | 2021-10-26 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. | Способы введения некоторых vmat2-ингибиторов |
EP3585787A1 (en) | 2017-02-27 | 2020-01-01 | Sandoz AG | Crystalline forms of valbenazine salts |
WO2018164996A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Dosing regimen for valbenazine |
JP2020510073A (ja) * | 2017-03-15 | 2020-04-02 | オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | デューテトラベナジンの類似体、その調製及び使用 |
JOP20190239A1 (ar) | 2017-04-19 | 2019-10-09 | Neurocrine Biosciences Inc | مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها |
US20200179352A1 (en) | 2017-04-26 | 2020-06-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia |
IL273300B2 (en) | 2017-09-21 | 2024-06-01 | Neurocrine Biosciences Inc | High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits |
US10786495B2 (en) * | 2017-10-10 | 2020-09-29 | The Regents Of The University Of California | Vesicular monoamine transporter 2 inhibitors for treating stuttering |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
JP2021502959A (ja) | 2017-10-10 | 2021-02-04 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 特定のvmat2インヒビターを投与するための方法 |
WO2019130252A2 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Mylan Laboratories Ltd | Methods and intermediates for preparing deutetrabenazine |
CN111655243A (zh) | 2018-01-29 | 2020-09-11 | 乔纳森·萨克纳-伯恩斯坦 | 在人类神经系统疾病中调节多巴胺的方法 |
US11505549B2 (en) * | 2018-02-01 | 2022-11-22 | Lakshmi Prasad ALAPARTHI | Process for preparation of Deutetrabenazine |
WO2019166962A1 (en) | 2018-03-01 | 2019-09-06 | Mylan Laboratories Ltd | Deutetrabenazine polymorphs and methods for their preparation |
US20210128490A1 (en) * | 2018-04-25 | 2021-05-06 | Shinkei Therapeutics Llc | Tetrabenazine transdermal delivery device |
US10632107B2 (en) | 2018-05-14 | 2020-04-28 | Apotex Inc. | Crystalline forms of benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
WO2019241555A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto |
CN108794337A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-13 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 一种3,4-二羟基-β-硝基苯乙烯的新制备方法 |
JP2021528481A (ja) | 2018-08-15 | 2021-10-21 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 特定のvmat2阻害剤を投与するための方法 |
HUE061801T2 (hu) | 2018-10-18 | 2023-08-28 | Oncopeptides Ab | Deutérium-tartalmú vegyületek |
KR20210114946A (ko) * | 2018-12-13 | 2021-09-24 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료를 위한 듀테트라베나진 |
WO2020171021A1 (ja) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | 株式会社Ihi | スラストフォイル軸受、スラストフォイル軸受のベースプレートの製造方法 |
US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
PT4153136T (pt) | 2020-06-10 | 2024-03-22 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Formas de dosagem osmótica que compreendem deutetrabenazina e métodos de utilização da mesma |
EP4213812A1 (en) | 2020-09-17 | 2023-07-26 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine |
KR20230088399A (ko) | 2020-10-12 | 2023-06-19 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 듀테트라베나진을 포함하는 위체류성 제형 |
CN117062815A (zh) | 2021-03-22 | 2023-11-14 | 纽罗克里生物科学有限公司 | Vmat2抑制剂及使用方法 |
AU2022301324A1 (en) | 2021-06-30 | 2024-02-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine for use in the add-on treatment of schizophrenia |
IL311249A (en) | 2021-09-17 | 2024-05-01 | Auspex Pharmaceuticals Inc | A multiparticulate pharmaceutical preparation containing diopterbenzine |
WO2023172849A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine, a vmat2 inhibitor, as a free base a tosylate or ditosylate salt, for use in the treatment of chorea associated with huntington's disease |
WO2023240186A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2830993A (en) * | 1958-04-15 | Quinolizine derivatives | ||
US3045021A (en) * | 1959-09-24 | 1962-07-17 | Hoffmann La Roche | Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines |
US4316897A (en) * | 1980-09-10 | 1982-02-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of lowering serum prolactin |
US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
ATE372966T1 (de) * | 1994-03-25 | 2007-09-15 | Isotechnika Inc | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
ES2193921T3 (es) * | 1999-12-03 | 2003-11-16 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos. |
EP1134290A3 (en) * | 2000-03-14 | 2004-01-02 | Pfizer Products Inc. | Pharmacophore models for the identification of the CYP2D6 inhibitory potency of selective serotonin reuptake inhibitors |
TW200413273A (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-01 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings |
CA2546366A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Using of (+)-isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dymethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate in the treatment of memory disorders |
GB2410947B (en) * | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2006053067A2 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Prestwick Pharmaceuticals, Inc. | Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders |
DK1856135T3 (da) | 2005-01-19 | 2010-04-12 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs af 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser og deres anvendelser |
US20080033011A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-02-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives |
US7750168B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-07-06 | Sigma-Aldrich Co. | Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex |
ES2525932T3 (es) | 2006-05-02 | 2015-01-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Derivados de dihidrotetrabenazina radiomarcados y su uso como agentes de imagenología |
WO2008058261A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto |
EP2420505A1 (en) | 2006-11-21 | 2012-02-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2008112278A2 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods and compositions for modulating insulin secretion and glucose metabolism |
US7897768B2 (en) * | 2007-06-08 | 2011-03-01 | General Electric Company | Method for making tetrabenazine compounds |
US9827210B2 (en) * | 2007-06-29 | 2017-11-28 | Phovitreal Pty Ltd | Treatment or prophylaxis of a neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration |
WO2009124357A1 (en) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Malvin Leonard Eutick | Fast dissolving oral formulations for critical drugs |
GB2462611A (en) | 2008-08-12 | 2010-02-17 | Cambridge Lab | Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine |
EP3345905B1 (en) | 2008-09-18 | 2021-09-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated benzoquinolizine derivatives as inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
US20100113496A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-05-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine modulators of vmat2 |
JP2013501810A (ja) | 2009-08-12 | 2013-01-17 | ヴァリーント インターナショナル(バルバドス)エスアールエル | 医薬組成物 |
EP2539347A2 (en) | 2010-02-24 | 2013-01-02 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Trimethoxyphenyl inhibitors of tyrosine kinase |
CN103003275A (zh) * | 2010-06-01 | 2013-03-27 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | Vmat2的苯并喹啉酮抑制剂 |
-
2009
- 2009-09-18 EP EP17199778.6A patent/EP3345905B1/en active Active
- 2009-09-18 ES ES15185548.3T patent/ES2652289T3/es active Active
- 2009-09-18 PL PL15185548T patent/PL3061760T3/pl unknown
- 2009-09-18 EP EP15185548.3A patent/EP3061760B1/en active Active
- 2009-09-18 ES ES13160950.5T patent/ES2563820T3/es active Active
- 2009-09-18 DK DK09820972.9T patent/DK2326643T3/da active
- 2009-09-18 ES ES17199778T patent/ES2896678T3/es active Active
- 2009-09-18 CA CA2972242A patent/CA2972242A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-18 US US12/562,621 patent/US8524733B2/en active Active
- 2009-09-18 JP JP2011527995A patent/JP5616345B2/ja active Active
- 2009-09-18 AU AU2009303758A patent/AU2009303758B8/en active Active
- 2009-09-18 BR BRPI0913457A patent/BRPI0913457B8/pt active IP Right Grant
- 2009-09-18 CN CN200980141378.0A patent/CN102186848B/zh active Active
- 2009-09-18 NZ NZ591615A patent/NZ591615A/en unknown
- 2009-09-18 PT PT151855483T patent/PT3061760T/pt unknown
- 2009-09-18 CN CN201410524867.7A patent/CN104311552A/zh active Pending
- 2009-09-18 WO PCT/US2009/057480 patent/WO2010044981A2/en active Application Filing
- 2009-09-18 DK DK15185548.3T patent/DK3061760T3/en active
- 2009-09-18 SI SI200931797T patent/SI3061760T1/en unknown
- 2009-09-18 CA CA2736409A patent/CA2736409C/en active Active
- 2009-09-18 ES ES09820972T patent/ES2425623T3/es active Active
- 2009-09-18 NO NO15185548A patent/NO3061760T3/no unknown
- 2009-09-18 EP EP09820972.9A patent/EP2326643B1/en active Active
- 2009-09-18 LT LTEP15185548.3T patent/LT3061760T/lt unknown
- 2009-09-18 EP EP13160950.5A patent/EP2610254B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-18 HU HUE15185548A patent/HUE038158T2/hu unknown
-
2013
- 2013-07-03 US US13/934,960 patent/US20130296360A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-20 HK HK13114111.0A patent/HK1186728A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-25 US US14/224,883 patent/US20140206712A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-25 US US14/225,010 patent/US20140206713A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-08 US US14/454,911 patent/US20140350044A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-11 JP JP2014185634A patent/JP5970037B2/ja active Active
- 2014-10-15 US US14/515,047 patent/US20150080427A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-23 US US14/807,364 patent/US20150328207A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-11 US US15/041,571 patent/US20160158220A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-08 US US15/094,517 patent/US20160220558A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-08 JP JP2016136178A patent/JP6138322B2/ja active Active
- 2016-09-01 US US15/254,912 patent/US20160367548A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-06 US US15/257,372 patent/US20160375005A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-21 HK HK16111056.0A patent/HK1222853A1/zh unknown
-
2017
- 2017-02-28 US US15/445,402 patent/US20170166562A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-07 HR HRP20180239TT patent/HRP20180239T1/hr unknown
- 2018-02-07 CY CY20181100152T patent/CY1120060T1/el unknown
- 2018-12-05 US US16/210,077 patent/US20190375746A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-08 HK HK19100241.6A patent/HK1257880A1/zh unknown
-
2020
- 2020-03-17 US US16/821,067 patent/US20200347048A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-05 US US17/519,922 patent/US20220267317A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6138322B2 (ja) | 小胞モノアミン輸送体2のベンゾキノリン阻害剤 | |
JP2016196487A (ja) | ベンゾキノロン系vmat2阻害剤 | |
US20100105755A1 (en) | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor | |
US20160207917A1 (en) | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141010 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141010 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150630 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150929 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151030 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160614 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160708 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5970037 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |