ES2652289T3 - Derivados deuterados de benzoquinolina como inhibidores del transportador de monoamina vesicular 2 - Google Patents

Abstract

El compuesto **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético crónico.

Description

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DESCRIPCION

Derivados deuterados de benzoquinolina como inhibidores del transportador de monoamina vesicular 2

En el presente documento se describen nuevos compuestos de benzoquinolina, composiciones farmaceuticas fabricadas a partir de los mismos, y tambien se proporcionan metodos para inhibir la actividad del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) en un sujeto, para el tratamiento de trastornos de movimientos hipercineticos cronicos.

La Tetrabenazina (Nitoman, Xenazina, Ro 1-9569), 1,3,4,6,7,11b-Hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H- benzo[a]quinolina, es un inhibidor del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2). La tetrabenazina se prescribe habitualmente para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; y Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17).

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In vivo, la tetrabenazina es rapida y se metaboliza extensamente a su forma reducida, 3-isobutil-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, que a continuation se une espetificamente a VMAT2 (Zhang et al., AAPS Journal, 2006, 8(4), E682-692). Las vias metabolicas adicionales implican la O-desmetilacion de los grupos metoxi, asi como la hidroxilacion del grupo isobutilo (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). Los efectos adversos asociados con la administration de tetrabenazina incluyen el smdrome neuroleptico maligno, somnolencia, fatiga, nerviosismo, ansiedad, insomnio, agitation, confusion, hipotension ortostatica, nauseas, mareos, depresion y parkinsonismo.

Efecto isotopo cinetico de deuterio

Con el fin de eliminar sustancias exogenas, tales como agentes terapeuticos, el cuerpo del animal expresa diversas enzimas, tales como enzimas del citocromo P450 (CYP), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenases, y monoamina oxidasas, para reaccionar con y convertir estas sustancias exogenas en intermedios o metabolitos mas polares para la excretion renal. Tales reacciones metabolicas con frecuencia implican la oxidation de un enlace carbono-hidrogeno (C-H) a un enlace carbono-oxigeno (CO) o un enlace n carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiologicas, y pueden tener perfiles farmacocineticos, farmacodinamicos, y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con respecto a los compuestos precursores. Para la mayoria de los farmacos, tales oxidaciones son generalmente rapidas y en ultima instancia conducen a la administracion de multiples o altas dosis diarias.

La relation entre la energia de activation y la velocidad de reaction puede ser cuantificada por la ecuacion de Arrhenius, k = Ae-Eact/RT. La ecuacion de Arrhenius establece que, a una temperatura determinada, la velocidad de una reaccion qmmica depende exponencialmente de la energia de activacion (Eact).

El estado de transition en una reaccion es un estado de corta duration a lo largo del camino de reaccion durante el cual los enlaces originales se han estirado hasta su Krnite. Por definition, la energia de activacion Eact para una reaccion es la energia necesaria para alcanzar el estado de transicion de la reaccion. Una vez se alcanza el estado de transicion, las moleculas pueden volver a los reactivos originales, o formar nuevos enlaces que dan lugar a productos de reaccion. Un catalizador facilita un proceso de reaccion mediante la reduction de la energia de activacion que conduce a un estado de transicion. Las enzimas son ejemplos de catalizadores biologicos.

La fuerza del enlace carbono-hidrogeno es directamente proporcional al valor absoluto de la energia de vibration del estado fundamental del enlace. Esta energia de vibracion depende de la masa de los atomos que forman el enlace, y aumenta a medida que aumenta la masa de uno o ambos atomos que forman el enlace. Dado que el deuterio (D) tiene el doble de masa que el protio (1H), un enlace C-D es mas fuerte que el enlace C-1H correspondiente. Si se rompe un enlace C-1H durante una etapa determinante de la velocidad en una reaccion qdmica (es decir, la etapa con la energia del estado de transicion mas alta), entonces la sustitucion de un deuterio por el protio provocara una disminucion en la velocidad de reaccion. Este fenomeno es conocido como el Efecto isotopo cinetico de deuterio (DKIE). La magnitud del DKIE se puede expresar como la relacion entre las velocidades de una reaccion dada en la que se rompe un enlace un C-1H, y la misma reaccion en la que el deuterio es sustituido por protio. El DKIE puede

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variar de aproximadamente 1 (sin efecto isotopico) a valores muy grandes, tales como 50 o mas. La sustitucion de tritio por hidrogeno da lugar a un enlace incluso mas fuerte que el deuterio y produce efectos isotopicos numericamente mayores.

El deuterio (2H o D) es un isotopo estable y no radiactivo de hidrogeno, que tiene aproximadamente el doble de la masa del protio (1H), el isotopo mas comun de hidrogeno. El oxido de deuterio (D2O o "agua pesada") se parece y sabe como H2O, pero tiene diferentes propiedades ffsicas.

Cuando se administra D2O puro a roedores, se absorbe facilmente. La cantidad de deuterio necesaria para inducir la toxicidad es extremadamente alta. Cuando aproximadamente el 0-15% del agua del cuerpo ha sido sustituida por D2O, los animales estan sanos, pero no son capaces de aumentar de peso tan rapido como el grupo control (sin tratar). Cuando aproximadamente el 15-20% del agua en el cuerpo ha sido sustituida por D2O, los animales se vuelven excitables. Cuando aproximadamente el 20-25% del agua en el cuerpo ha sido sustituida por D2O, los animales se vuelven tan excitables que presentan convulsiones frecuentes cuando son estimulados. Aparecen lesiones cutaneas, ulceras en las patas y hocicos, y necrosis de las colas. Los animales tambien se vuelven muy agresivos. Cuando aproximadamente el 30% del agua en el cuerpo ha sido sustituido por D2O, los animales se niegan a comer y se vuelven comatosos. Su peso corporal desciende bruscamente y sus tasas metabolicas caen muy por debajo de lo normal, teniendo lugar la muerte a aproximadamente del 30 a aproximadamente el 35% de sustitucion con D2O. Los efectos son reversibles a menos que mas del treinta por ciento del peso corporal anterior se haya perdido debido al D2O. Los estudios tambien han demostrado que el uso de D2O puede retrasar el crecimiento de celulas de cancer y aumentar la citotoxicidad de ciertos agentes antineoplasicos.

La deuteracion de productos farmaceuticos para mejorar la farmacocinetica (PK), farmacodinamica (PD), y perfiles de toxicidad, se ha demostrado previamente con algunas clases de farmacos. Por ejemplo, el DKIE se utilizo para disminuir la hepatotoxicidad de halotano, presumiblemente mediante la limitacion de la produccion de especies reactivas, tales como cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este metodo no puede ser aplicable a todas las clases de farmacos. Por ejemplo, la incorporacion de deuterio puede dar lugar a la conmutacion metabolica. La conmutacion metabolica se produce cuando xenogenos, secuestrados por las enzimas de fase I, se unen de forma transitoria y se vuelven a unir en una variedad de conformaciones antes de la reaccion qmmica (por ejemplo, la oxidacion). La conmutacion metabolica esta habilitada por el tamano relativamente grande de los lugares de union en muchas enzimas de la Fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabolicas. La conmutacion metabolica puede dar lugar a diferentes proporciones de metabolitos conocidos, asf como metabolitos totalmente nuevos. Este nuevo perfil metabolico puede impartir mas o menos toxicidad. Dichas dificultades no son evidentes y no son predecibles a priori para cualquier clase de farmaco.

La tetrabenazina es un inhibidor de VMAT2. Los enlaces carbono-hidrogeno de la tetrabenazina contienen una distribucion natural de isotopos de hidrogeno, concretamente 1H o protio (aproximadamente el 99,9844 %), 2H o deuterio (aproximadamente el 0,0156%), y 3H o tritio (en el intervalo entre aproximadamente 0,5 y 67 atomos de tritio por 1018 atomos de protio). Los niveles elevados de incorporacion de deuterio pueden producir un Efecto isotopo cinetico de deuterio (DKIE) que podna afectar a la farmacocinetica, farmacologica y/o perfiles toxicologicos de la tetrabenazina en comparacion con tetrabenazina que tiene niveles naturales de deuterio.

Basandose en los descubrimientos realizados en el laboratorio, asf como la consideracion de la bibliograffa, la tetrabenazina se metaboliza en humanos en los grupos isobutilo y metoxi. El enfoque actual tiene el potencial de evitar el metabolismo en estos sitios. Otros sitios en la molecula tambien pueden sufrir transformaciones que conducen a metabolitos con una farmacologfa/toxicologfa aun no conocida. La limitacion de la produccion de estos metabolitos tiene el potencial de reducir el peligro de la administracion de tales farmacos e incluso puede permitir el aumento de la dosis y/o el aumento de la eficacia. Todas estas transformaciones pueden tener lugar a traves de enzimas expresadas polimorficamente, lo que agrava la variabilidad entre pacientes. Ademas, algunos trastornos se tratan mejor cuando el sujeto es medicado durante todo el dfa o durante un penodo prolongado de tiempo. Por todas las razones anteriores, un medicamento con una vida media mas larga puede dar lugar a una mayor eficacia y ahorro de costes. Se pueden usar diversos patrones de deuteracion para (a) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (b) aumentar la vida media del farmaco original, (c) disminuir el numero de dosis necesarias para lograr un efecto deseado, (d) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado, (e) aumentar la formacion de metabolitos activos, si se forman, (f) disminuir la produccion de metabolitos nocivos en tejidos espedficos, y/o (g) crear un farmaco mas eficaz y/o un farmaco mas seguro para la polifarmacia, si la polifarmacia es intencionada o no. El enfoque de la deuteracion tiene el gran potencial de ralentizar el metabolismo de la tetrabenazina y atenuar la variabilidad entre pacientes.

Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones farmaceuticos, algunos de los cuales se han encontrado que inhiben VMAT2, junto con metodos de smtesis y uso de los compuestos, incluyendo los metodos para el tratamiento de trastornos mediados por VMAT2 en un paciente mediante la administracion de los compuestos descritos en el presente documento.

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La presente invention proporciona un compuesto de la siguiente formula:

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o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinetico cronico.

El compuesto puede poseer actividad inhibidora de VMAT2 util, y puede usarse en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno en el que VMAT2 desempena un papel activo. Por lo tanto, Por lo tanto, ciertas realizaciones tambien proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto junto con un veticulo farmaceuticamente aceptable, asi como tambien metodos de fabrication y uso de los compuestos y composiciones. El compuesto puede usarse para inhibir VMAT2. En particular, el compuesto puede usarse en metodos para tratar un trastorno mediado por VMAT2 en un paciente que necesita dicho tratamiento, en el que el metodo comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o composition de acuerdo con la presente invencion. Tambien se proporciona el uso de ciertos compuestos descritos en el presente documento para la fabricacion de un medicamento para la prevention o el tratamiento de un trastorno mejorado por la inhibition de VMAT2.

El compuesto tambien puede contener isotopos menos prevalentes para otros elementos, incluyendo, pero sin limitation, 13C o 14C para carbono, 33S, 34S, o 36S para azufre, 15N para nitrogeno, y 17O o 18O para oxigeno.

En ciertas realizaciones, el compuesto puede exponer a un paciente a un maximo de aproximadamente el 0,000005% de D2O o aproximadamente 0,00001% de DHO, suponiendo que todos los enlaces C-D en el compuesto descrito en el presente documento se metabolizan y liberan en forma de D2O o DHO. En ciertas realizaciones, los niveles de D2O que se ha demostrado que causan toxicidad en animales son mucho mayores que incluso el Krnite maximo de la exposition causada por la administration del compuesto enriquecido con deuterio descrito en el presente documento. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, el compuesto enriquecido con deuterio descrito en este documento no debe causar ninguna toxicidad adicional debido a la formation de D2O o DHO tras el metabolismo de farmacos.

En ciertas realizaciones, el compuesto deuterado descrito en el presente documento mantiene los aspectos beneficiosos de las moleculas no enriquecidas isotopicamente correspondientes a la vez que aumenta sustancialmente la dosis maxima tolerada, disminuye la toxicidad, aumenta la semivida (T1/2), reduce la concentration maxima en plasma (Cmax) de la dosis eficaz minima (MED), reduce la dosis eficaz y disminuye asi la toxicidad no relacionada con el mecanismo, y/o reduce la probabilidad de las interacciones farmaco-farmaco.

Con respecto a cualquier termino similar o identico hallado tanto en las publicaciones como en referencias incorporadas y las presentadas o definidas explicitamente en este documento, entonces estos terminos, definiciones o significados presentados explicitamente en este documento controlaran en todos los aspectos.

Como se usa en el presente documento, los siguientes terminos tienen los significados que se indican.

Las formas singulares "un", "una", y "el/la" pueden referirse a los articulos plurales, a menos que se indique espetificamente lo contrario.

El termino "aproximadamente", como se usa en el presente documento, pretende calificar los valores numericos que modifica, indicando un valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se indica un margen particular de error, tal como una desviacion estandar hasta un valor promedio proporcionado en un grafico o una tabla de datos, el termino "aproximadamente" debe entenderse el intervalo que abarcaria el valor mencionado y el intervalo que estaria incluido redondeando hacia arriba o hacia abajo a esa cifra tambien, teniendo en cuenta las cifras significativas.

Cuando se describen intervalos de valores, y se usa la notation "de n1 ... a n2" o "n1-n2", donde n1 y n2 son los numeros, entonces, a menos que se indique otra cosa, esta notacion pretende incluir los propios numeros y el intervalo entre ellos. Este rango puede ser integral o continuo entre e incluye los valores finales.

La expresion "enriquecimiento de deuterio" se refiere al porcentaje de incorporation de deuterio en una position dada en una molecula en lugar de hidrogeno. Por ejemplo, un enriquecimiento deuterio del 1% en una posicion dada

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significa que el 1% de las moleculas en una muestra dada contiene deuterio en la posicion especificada. Dado que la distribucion natural de deuterio es de aproximadamente el 0,0156%, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posicion en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es de aproximadamente el 0,0156%. El enriquecimiento de deuterio se puede determinar usando metodos analtticos convencionales conocidos por un experto ordinario en la tecnica, incluyendo la espectrometna de masas y espectroscopia de resonancia magnetica nuclear.

La expresion "es/son deuterio", cuando se usa para describir una posicion determinada en una molecula tal como R1-R27 o el sfmbolo "D", cuando se usa para representar una posicion dada en el dibujo de una estructura molecular, significa que la posicion especificada esta enriquecida con deuterio por encima de la distribucion natural de deuterio.

En una realizacion, el enriquecimiento de deuterio no es inferior a aproximadamente el 1%, en otra, no es inferior a aproximadamente el 5%, en otra, no es inferior a aproximadamente el 10%, en otra, no es inferior a aproximadamente el 20%, en otra, no es inferior a aproximadamente el 50%, en otra, no es inferior a aproximadamente el 70%, en otra, no es inferior a aproximadamente el 80%, en otra no es inferior a menos de aproximadamente el 90%, o en otra no es inferior a menos de aproximadamente el 98 % de deuterio en la posicion especificada.

La expresion "enriquecimiento isotopico" se refiere al porcentaje de incorporacion de un isotopo menos prevalente de un elemento en una posicion dada en una molecula en el lugar del isotopo mas prevalente del elemento.

La expresion "no enriquecido isotopicamente" se refiere a una molecula en la que los porcentajes de los diversos isotopos son sustancialmente los mismos que los porcentajes de origen natural.

Existen centros asimetricos en los compuestos descritos en el presente documento. Estos centros se designan por los sfmbolos "R" o "S" dependiendo de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invencion abarca todas las formas isomericas estereoqmmicas, incluyendo las formas diastereomericas, enantiomericas y epimericas, asf como isomeros D e isomeros L, y mezclas de los mismos. Los estereoisomeros individuales de los compuestos se pueden preparar sinteticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparacion de mezclas de productos enantiomericos, seguido de separacion, tal como conversion a una mezcla de diastereomeros, seguido de separacion o recristalizacion, tecnicas cromatograficas, separacion directa de enantiomeros en columnas cromatograficas quirales, o cualquier otro metodo apropiado conocido en la tecnica. Los compuestos de partida de estereoqmmica particular estan disponibles o se pueden producir y separar por tecnicas conocidas en la tecnica. Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como isomeros geometricos. La presente invencion incluye todos los isomeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), asf como las mezclas apropiadas de los mismos. Ademas, los compuestos pueden existir como tautomeros; todos los isomeros tautomeros son proporcionados por la presente invencion. Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, asf como formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.

El termino "enlace" se refiere a un enlace covalente entre dos atomos, o dos restos cuando los atomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mas grande. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple a menos que se especifique otra cosa. Una lmea discontinua entre dos atomos en un dibujo de una molecula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posicion.

El termino "trastorno", como se usa en el presente documento, pretende que sea generalmente sinonimo, y se utilice de forma intercambiable con los terminos "enfermedad", "smdrome", y "afeccion" (como en afeccion medica), en que todos reflejan una afeccion anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que deteriora el funcionamiento normal, se manifiesta tfpicamente por signos y smtomas distintivos,

Los terminos "tratar", "que trata", y "tratamiento" se entiende que incluye aliviar o abrogar un trastorno o uno o mas de los smtomas asociados con un trastorno; o aliviar o erradicar la causa o causas del propio trastorno. Como se usa en el presente documento, la referencia a "tratamiento" de un trastorno se pretende que incluya la prevencion. Los terminos "prevenir", "que previene", y "prevencion" se refieren a un metodo para retrasar o impedir el inicio de un trastorno; y/o sus smtomas acompanantes, evitando que un sujeto adquiera un trastorno o reduciendo el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o mas de los smtomas del trastorno que se esta tratando. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tambien se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biologica o medica de una celula, tejido, sistema, animal, o humano que esta siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor, o medico.

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El termino "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitacion, un primate (por ejemplo, ser humano, mono, chimpance, gorila, y similares), roedores (por ejemplo, ratas, ratones, jerbos, hamsteres, hurones, y similares), lagomorfos, cerdos (por ejemplo, cerdo, minicerdo), equino, canino, felino, y similares. Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mairnfero, tal como un paciente humano.

La expresion "terapia de combinacion" significa la administracion de dos o mas agentes terapeuticos para tratar un trastorno terapeutico descrito en la presente descripcion. Dicha administracion incluye la administracion conjunta de estos agentes terapeuticos de una manera sustancialmente simultanea, tal como en una unica capsula que tiene una relacion fija de principios activos o en multiples capsulas separadas para cada principio activo Ademas, dicha administracion tambien incluye el uso de cada tipo de agente terapeutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el regimen de tratamiento proporcionara efectos beneficiosos de la combinacion de farmacos para tratar los trastornos descritos en el presente documento.

La expresion "trastornos del movimiento hipercineticos cronicos" se refiere a trastornos que se caracterizan por actos motores desordenados, no intencionados, repetitivos, designados de forma variada como "compulsivos", "ntmicos", o "estereotipados". En los seres humanos, los trastornos del movimiento hipercineticos cronicos pueden ser psicogenicos (por ejemplo, tics), idiopaticos (como en, por ejemplo, el smdrome de Tourette y la enfermedad de Parkinson, geneticos (como en, por ejemplo, la corea caractenstica de la enfermedad de Huntington), infecciosos (como en, por ejemplo, corea de Sydenham), o, como en la discinesia tardfa, inducidos por farmacos. A menos que se indique otra cosa, "trastornos del movimiento hipercineticos cronicos" se refiere e incluye todos los trastornos del movimiento psicogenicos, idiopaticos, geneticos e inducidos por farmacos.

El termino "estereotipado" se refiere a un comportamiento repetido que aparece de forma repetitiva con una ligera variacion o, menos comunmente, como una compleja serie de movimientos.

El termino "VMAT2" se refiere a transportador vesicular de monoaminas 2, una protema integral de membrana que actua para transportar neurotransmisores, en particular monoaminas, tales como la dopamina, la norepinefrina, la serotonina y la histamina de citosol celular en vesfculas sinopticas.

La expresion "trastorno mediado por VMAT2," se refiere a un trastorno que se caracteriza por la actividad anormal de VMAT2. Un trastorno mediado por VMAT2 puede estar completa o parcialmente mediado por la modulacion de VMAT2. En particular, un trastorno mediado por VMAT2 es aquel en el que la inhibicion de VMAT2 da lugar a cierto efecto en el trastorno subyacente, por ejemplo, la administracion de un inhibidor de VMAT2 da como resultado alguna mejora en al menos algunos de los pacientes tratados.

La expresion "inhibidor de VMAT2", "inhibir VMAT2", o "inhibicion de VMAT2" se refiere a la capacidad de un compuesto descrito en este documento para alterar la funcion de VMAT2. Un inhibidor de VMAT2 puede bloquear o reducir la actividad de VMAT2 mediante la formacion de un enlace covalente reversible o irreversible entre el inhibidor y VMAT2 o mediante la formacion de un complejo unido no covalentemente. Dicha inhibicion puede ponerse de manifiesto solo en tipos de celulas particulares o puede ser contingente en un suceso biologico particular. La expresion "inhibidor de VMAT2", "inhibir VMAT2", o "inhibicion de VMAT2" tambien se refiere a alterar la funcion de VMAT2 mediante la disminucion de la probabilidad de que se forme un complejo entre un VMAT2 y un sustrato natural.

La expresion "terapeuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profarmacos, tautomeros, formas zwitterionicas, etc.) que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, inmunogenicidad, son acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.

La expresion "vehfculo farmaceuticamente aceptable", "excipiente farmaceuticamente aceptable", "vehfculo fisiologicamente aceptable", o "excipiente fisiologicamente aceptable" se refiere a un material, composicion o vehfculo farmaceuticamente aceptable, tal como una carga lfquida o solida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulacion. Cada componente debe ser "farmaceuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulacion farmaceutica. Tambien debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u organo de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable. Vease Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edicion; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edicion; Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).

Las expresiones "principio activo", "compuesto activo", y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinacion con uno o mas excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o mas smtomas de un trastorno.

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Los terminos "farmaco", "agente terapeutico", y "agente quimioterapeutico" se refieren a un compuesto, o una composicion farmaceutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o mas smtomas de un trastorno.

La expresion "excipiente de control de la liberacion" se refiere a un excipiente cuya funcion principal es modificar la duracion o el lugar de liberacion de la sustancia activa de una forma de dosificacion en comparacion con una forma de dosificacion de liberacion inmediata convencional.

La expresion "excipiente de control de la no liberacion" se refiere a un excipiente cuya funcion primaria no incluye modificar la duracion o el lugar de liberacion de la sustancia activa de una forma de dosificacion en comparacion con una forma de dosificacion de liberacion inmediata convencional.

El termino "profarmaco" se refiere a un compuesto derivado funcional del compuesto aqu descrito y es facilmente convertible en el compuesto original in vivo. Los profarmacos son a menudo utiles porque, en algunas situaciones, pueden ser mas faciles de administrar que el compuesto original. Pueden estar, por ejemplo, biodisponibles mediante administracion oral, mientras que el compuesto original no lo es. El profarmaco tambien puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmaceuticas sobre el compuesto original. Un profarmaco puede convertirse en el farmaco original mediante diversos mecanismos, incluyendo procesos enzimaticos e hidrolisis metabolica. Vease Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 199o, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev.1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como sales terapeuticamente aceptables. La expresion "sal terapeuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas zwitterionicas de los compuestos descritos en el presente documento que son terapeuticamente aceptables tal como se define en el presente documento. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificacion final de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado con un acido o una base adecuados. Las sales terapeuticamente aceptables incluyen sales de adicion basicas y acidas. Para un analisis mas completa de la preparacion y seleccion de las sales, vease "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah y Wermuth, Ed., (Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002) y Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Los acidos adecuados para uso en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido borico, (+)- acido canforico, acido canforsulfonico, acido (+)-(1S)-canfor-10-sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido cinamico, acido dtrico, acido ciclamico, acido ciclohexanosulfamico, acido dodecilsulfurico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucuronico, acido L-glutamico, acido a-oxo-glutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromlddrico, acido clorddrico, acido yodddrico, acido (+)-L- lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido laurico, acido maleico, acido (-)-L-malico, acido malonico, acido (±)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido 1- hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido mtrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmftico, acido pamoico, acido perclorico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido sacarico, acido salidlico, acido 4-amino- salidlico, acido sebacico, acido estearico, acido sucdnico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido undecilenico, y acido valerico.

Las bases adecuadas para su uso en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables, incluyen, pero sin limitacion, bases inorganicas, tales como hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio, hidroxido potasico, hidroxido de cinc, o hidroxido de sodio; y bases organicas, tales como aminas primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, alifaticas y aromaticas, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, W-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina,

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isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, W-metil-D-glucamina, 2-amino-2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol, y trometamina.

Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente invencion se administren como el producto qmmico impuro, es tambien posible presentarlos como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, se describen en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de ciertos compuestos descritos en el presente documento, o una o mas sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos o solvatos de los mismos, junto con uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o mas de otros ingredientes terapeuticos. La formulacion apropiada depende de la via de administracion elegida. Se pueden utilizar cualquiera de las tecnicas, vehfculos y excipientes conocidos como adecuados y como se entiende en la tecnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la tecnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, preparacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o compresion. Las composiciones farmaceuticas tambien pueden formularse como una forma de dosificacion de liberacion modificada, incluyendo la liberacion retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsatil, controlada, acelerada y rapida, dirigida, de liberacion programada, y formas de dosificacion de retencion gastrica. Estas formas de dosificacion se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y tecnicas conocidas por los expertos en la tecnica (vease, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, anteriormente; Modified- Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, NY, 2002; Vol. 126).

Las composiciones incluyen las adecuadas para administracion oral, parenteral (incluyendo subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdermica, rectal y topica (incluyendo dermica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la ruta mas adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y trastorno del receptor. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Tfpicamente, estos metodos Incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente, profarmaco, o solvato del mismo ("principio activo") con el vehnculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan mediante asociacion uniforme e mtima del principio activo con vehfculos lfquidos o vehfculos solidos finamente divididos o ambos y a continuacion, si es necesario, dando forma al producto en la formulacion deseada.

Las formulaciones de los compuestos descritos en el presente documento adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas, obleas o comprimidos conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del principio activo; como polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. El principio activo tambien puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.

Las preparaciones farmaceuticas que pueden usarse por via oral incluyen comprimidos, capsulas de ajuste por presion fabricadas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden prepararse por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos de compresion pueden prepararse prensando en una maquina adecuada el principio activo en forma fluida como polvo o granulos, mezclado opcionalmente con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes lubricantes, agentes de superficie activa o dispersantes. Los comprimidos moldeables pueden hacerse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo de los mismos. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administracion. Las capsulas de ajuste por presion pueden contener los principios activos mezclados con carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizantes. Los nucleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este proposito, se pueden usar soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas para identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Los compuestos pueden formularse para la administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion de bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o contenedores multidosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulacion, tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado liofilizado requiriendo unicamente la adicion del vehfculo lfquido esteril, por ejemplo, solucion salina o agua esteril libre de pirogenos, inmediatamente antes de su

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uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.

Las formulaciones para administracion parenteral incluyen soluciones esteriles acuosas y no acuosas (oleosas) para inyeccion de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hagan que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas esteriles que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Los disolventes o veldculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones muy concentradas.

Ademas de las formulaciones descritas previamente, los compuestos tambien pueden formularse como una preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales polimericos adecuados o hidrofobos (por ejemplo en forma de una emulsion en aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal muy poco soluble.

Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, grageas, pastillas, o geles formulados de manera convencional Tales composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y acacia o tragacanto.

Los compuestos pueden formularse tambien en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, u otros gliceridos.

Ciertos compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por via topica, es decir, mediante administracion no sistemica. Esto incluye la aplicacion de un compuesto descrito en el presente documento externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilacion de dicho compuesto en el ofdo, ojo y nariz de manera que el compuesto no entra significativamente en el torrente sangumeo. En cambio, la administracion sistemica se refiere a la administracion oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para administracion topica incluyen preparaciones lfquidas o semilfquidas adecuadas para la penetracion a traves de la piel hasta el sitio de la inflamacion, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, unguentos o pastas, y gotas adecuadas para administracion al ojo, ofdo o nariz.

Para la administracion por inhalacion, los compuestos pueden administrarse a partir de un insuflador, envases presurizados de nebulizadores u otros medios convenientes de administracion de un pulverizador de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para administrar una cantidad dosificada. Como alternativa, para la administracion mediante inhalacion o insuflacion, el compuesto de acuerdo con la presente invencion, puede adoptar la forma de una composicion de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosificacion unitaria, en por ejemplo, capsulas, cartuchos, gelatina o envases blister, a partir de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.

Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, tal como se indican en el presente documento a continuacion, o una fraccion apropiada de la misma, del principio activo.

Los compuestos se pueden administrar por via oral o mediante inyeccion a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg por dfa. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 5 mg a 2 g/dfa. Los comprimidos u otras formas de presentacion proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o mas compuestos que son eficaces a dicha dosificacion o como un multiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, normalmente aproximadamente de 10 mg a 200 mg.

La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion.

Los compuestos se pueden administrar en varios modos, por ejemplo por via oral, topica, o por inyeccion. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente sera responsabilidad del medico a cargo. El nivel espedfico de dosis para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, estado de salud general, sexo, dietas, el tiempo de administracion, la via de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, el trastorno preciso que

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se esta tratando, y la gravedad del trastorno que se esta tratando. Ademas, la via de administracion puede variar dependiendo del trastorno y su gravedad.

En el caso en el que la condicion del paciente no mejora, a discrecion del medico, la administracion de los compuestos pueden ser de forma cronica, es decir, durante un penodo prolongado de tiempo, incluyendo a lo largo de la duracion de la vida del paciente con el fin de mejorar o, de otro modo, controlar o limitar los smtomas del trastorno del paciente.

En el caso en el que el estado del paciente no mejora, a discrecion del medico, la administracion de los compuestos puede ser de forma continua o temporalmente suspendida durante un cierto penodo de tiempo (es decir, un "descanso de los medicamentos").

Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse en funcion de los smtomas, hasta un nivel en el que se mantiene el trastorno mejorado. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los smtomas.

En el presente documento se describen metodos de tratamiento de un trastorno mediado por VMAT2 que comprende administrar a un sujeto que tiene o se sospecha que tiene dicho trastorno, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, o profarmaco del mismo.

Los trastornos mediados por VMAT2, incluyen, pero sin limitacion, trastornos del movimiento hipercineticos cronicos, y/o cualquier trastorno que pueda disminuirse, aliviarse o prevenirse mediante la administracion de un inhibidor de VMAT2. En ciertas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinetico cronico es la enfermedad de Huntington.

Un metodo de tratamiento de un trastorno mediado por VMAT2 comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, o profarmaco del mismo, de modo que afecte a: (1) la disminucion de la variacion entre individuos en los niveles plasmaticos del compuesto o un metabolito del mismo; (2) el aumento de los niveles promedio en plasma del compuesto o la disminucion de los niveles promedio en plasma de por lo menos un metabolito del compuesto por unidad de dosificacion; (3) la disminucion de la inhibicion de, y/o el metabolismo por al menos una isoforma de citocromo P450 o monoamino oxidasa en el sujeto; (4) la disminucion del metabolismo a traves de al menos una isoforma de citocromo P450 expresada polimorficamente en el sujeto; (5) al menos un criterio de valoracion del control del trastorno y/o erradicacion del trastorno estadfsticamente y significativamente mejorado; (6) un efecto clmico mejorado durante el tratamiento del trastorno, (7) la prevencion de la recurrencia o el retraso del declive o aparicion, de parametros alimenticios o hepaticos anormales como el beneficio clmico primario, o (8) la reduccion o eliminacion de cambios perjudiciales en algun criterio de valoracion del diagnostico de la funcion hepatobiliar, en comparacion con el correspondiente compuesto no enriquecido isotopicamente.

En ciertas realizaciones, disminuye la variacion entre individuos en los niveles plasmaticos de los compuestos como se describe en el presente documento, o metabolitos de los mismos; aumentan los niveles promedio en plasma del compuesto como se describe en el presente documento; disminuyen los niveles promedio en plasma de un metabolito del compuesto como se describe en el presente documento; disminuye la inhibicion de una isoforma de citocromo P450 o monoamino oxidasa por un compuesto como se describe en el presente documento; o disminuye el metabolismo del compuesto como se describe en el presente documento en al menos una isoforma del citocromo P450 expresada polimorficamente; en mas de aproximadamente el 5%, mas de aproximadamente el 10%, mas de aproximadamente el 20%, mas de aproximadamente el 30%, mas de aproximadamente el 40%, o en mas de aproximadamente el 50% en comparacion con el correspondiente compuesto no enriquecido isotopicamente.

Los niveles en plasma del compuesto como se describe en el presente documento, o metabolitos del mismo, se pueden medir usando los metodos descritos por Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82; y cualquiera de las referencias citadas en las mismas o cualquier modificacion que se realice de los mismos.

Los ejemplos de isoformas del citocromo P450 en un sujeto mairnfero incluyen, pero sin limitacion, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, y CYP51.

Los ejemplos de isoformas de monoamina oxidasa en un sujeto mamffero incluyen, pero sin limitacion, MAOa, y MAOb.

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La inhibicion de la isoforma del citocromo P450 se mide por el metodo de Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351). La inhibicion de la isoforma MAOa se mide por el metodo de Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207). La inhibicion de la isoforma MAOb se mide por el metodo de Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192).

Los ejemplos de isoformas del citocromo P450 expresadas polimorflcamente en un sujeto mairnfero incluyen, pero sin limitacion, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2D6.

Las actividades metabolicas de microsomas hepaticos, isoformas del citocromo P450 e isoformas de la monoamino oxidasa se miden mediante los metodos descritos en el presente documento.

Los ejemplos de los criterios de valoracion del control del trastorno y/o erradicacion del trastorno mejorados, o los efectos clmicos mejorados, incluyen, pero sin limitacion, cambio desde el valor inicial en la evaluacion de la corea de la escala unificada de evaluacion de la enfermedad de Huntington (UHDRS).

Los ejemplos de criterios de valoracion de diagnostico de la funcion hepatobiliar incluyen, pero sin limitacion, alanina aminotransferasa ("ALT"), transaminasa glutamica-piruvica serica ("SGPT"), aspartato aminotransferasa ("AST" o "SGOT"), relaciones ALT/AST, aldolasa serica, fostasa alcalina ("ALP"), niveles de amoniaco, bilirrubina, gamma- glutamil transpeptidasa ("GGTP," "y-GTP," o "GGT"), leucina aminopeptidasa ("LAP"), biopsia hepatica, ecograffa hepatica, rastreo nuclear del hugado, 5'-nucleotidasa, y protema de la sangre. Los criterios de valoracion hepatobillares se comparan con los niveles normales establecidos como se indica en "Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4a edicion, Mosby, 1999. Estos ensayos se realizan por laboratorios acreditados segun el protocolo estandar.

Ademas de ser utiles para el tratamiento en humanos, ciertos compuestos y formulaciones descritos en el presente documento tambien pueden ser utiles para el tratamiento veterinario de animales de comparua, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamfferos, roedores, y similares. Los animales mas preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.

Terapia de combinacion

El compuesto descrito en el presente documento tambien puede combinarse o utilizarse junto con otros agentes utiles en el tratamiento de trastornos mediados por VMAT2. O, a modo de ejemplo solamente, la eficacia terapeutica de uno de los compuestos descritos en este documento se puede mejorar mediante la administracion de un adyuvante (es decir, por sf mismo el adyuvante solamente puede tener un beneficio terapeutico mmimo, pero junto con otro agente terapeutico aumenta el beneficio terapeutico global para el paciente).

Dichos otros agentes, adyuvantes, o farmacos, se pueden administrar, por una via y en una cantidad usada habitualmente para ello, simultanea o secuencialmente con un compuesto como se describe en el presente documento. Cuando se usa simultaneamente un compuesto como se describe en el presente documento con uno o mas de otros farmacos, se puede utilizar una composicion farmaceutica que contiene dichos otros farmacos ademas del compuesto descrito en el presente documento, pero no es necesario.

En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento pueden combinarse con uno o mas antipsicoticos, incluyendo, pero sin limitacion, clorpromazina, levomepromazina, promazina, acepromazina, triflupromazina, ciamemazina, clorproetazina, dixirazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato, trifluoperazina, acetofenazina, tioproperazina, butaperazina, perazina, periciazina, tioridazina, mesoridazina, pipotiazina, haloperidol, trifluperidol, melperona, moperona, pipamperona, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanisona, oxipertina, molindona, sertindol, ziprasidona, flupentixol, clopentixol, clorprotixeno, tiotixeno, zuclopentixol, fluspirileno, pimozida, penfluridol, loxapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, tetrabenazina, sulpirida, sultoprida, tiaprida, remoxiprida, amisulprida, veraliprida, levosulpirida, litio, protipendilo, risperidona, clotiapina, mosapramina, zotepina, pripiprazol, y paliperidona.

En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se puede combinar con una o mas benzodiazepinas ("tranquilizantes menores"), incluyendo, pero sin limitacion, alprazolam, adinazolam, bromazepam, camazepam, clobazam, clonazepam, clotiazepam, cloxazolam, diazepam, loflazepato de etilo, estizolam, fludiazepam, flunitrazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, medazepam, dazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, clorazepato potasico, pinazepam, prazepam, tofisopam, triazolam, temazepam, y clordiazepoxido.

En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se puede combinar con olanzapina o pimozida.

El compuesto descrito en el presente documento tambien se puede administrar junto con otras clases de compuestos, incluyendo, pero sin limitacion, agentes antiretrovirales; inhibidores de CYP3A; inductores del CYP3A; inhibidores de proteasas; agonistas adrenergicos; anticolinergicos; estabilizadores de los mastocitos; xantinas; antagonistas de los leucotrienos; tratamientos con glucocorticoides; anestesicos locales o generales; agentes

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antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como naproxeno; agentes antibacterianos, tal como amoxicilina; inhibidores de la protema de transferencia de esteres de colesterol (CETP), tal como anacetrapib; agentes antifungicos, tal como isoconazol; tratamientos para la sepsis, tal como drotrecogina-a; esteroideos, tal como hidrocortisona; anestesicos locales o generales, tal como la ketamina; inhibidores de la recaptacion de noradrenallna (NRI), tal como la atomoxetina; inhibidores de la recaptacion de dopamina (DARI), tal como metilfenidato; inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (SNRI), tal como milnacipran; sedantes, tal como diazepan; inhibidor de la recaptacion de norepinefrina y dopamina (NDRI), tal como bupropion; inhibidores de la recaptacion de serotonina, norepinefrina y dopamina (SNDRI), tal como venlafaxina; inhibidores de monoamina oxidasa, tal como selegilina; fosfolfpidos hipotalamicos; inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), tal como fosforamidon; opioides, tal como tramadol; antagonistas del receptor de tromboxano, tal como ifetroban; abridores del canal de potasio; inhibidores de trombina, tal como hirudina; fosfolfpidos hipotalamicos; inhibidores de factor de crecimiento, tales como moduladores de la actividad PDGF; antagonistas del factor de activacion plaquetana (PAF); agentes antiplaquetarios, tales como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abdximab, eptifibatida, y tirofiban), antagonistas de P2Y(AC) (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina y CS-747), y aspirina; anticoagulantes, tal como warfarina; heparinas de bajo peso molecular, tal como enoxaparina; inhibidores del Factor Vila e inhibidores del Factor Xa; inhibidores de renina; inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE), tal como omapatrilat y gemopatrilat; inhibidores de HMG CoA reductasa, tal como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, K-104 (tambien conocida como itavastatina, nisvastatina, o nisbastatina), y ZD-4522 (tambien conocida como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de acidos biliares, tal como questran; niacina; agentes antiateroscleroticos, tales como inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; bloqueadores de los canales de calcio, tal como besilato de miodipina; activadores del canal de potasio; agentes alfa-muscarmicos; agentes beta- muscarmicos, tal como carvedilol y metoprolol; agentes antiarntmicos; diureticos, tal como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, trichiorometiazida, politiazida, benzotiazida, acido etacrmico, tricrinafeno, clortalidona, furosenilda, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida, y espironolactona; agentes tromboltticos, tal como activador del plasminogeno tisular (tPA), tPA recombinante, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, y complejo activador de la estreptocinasa del plasminogeno anisoilado (APSAC); agentes antidiabeticos, tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, y glipizida), tiozolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), y agonistas de PPAR- gamma; antagonistas del receptor mineralocorticoide, tal como espironolactona y eplerenona; secretagogos de la hormona de crecimiento; inhibidores de aP2; inhibidores de la fosfodiesterasa, tales como inhibidores de PDE Ill (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo); inhibidores de protema tirosina cinasa; antiinflamatorios; antiproliferativos, tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetilo; agentes quimioterapeuticos; inmunosupresores; agentes anticancerosos y agentes citotoxicos (por ejemplo, agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, etileniminas, y triazenos); antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, analogos de purina, y analogos de piridina; antibioticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas, tales como L-asparaginasa; inhibidores de la protema farnesil transferasa; agentes hormonales, tales como glucocorticoides (por ejemplo, cortisona, estrogenos/antiestrogenos, androgenos/antiandrogenos, progestinas, y antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, y acetato de octreotida; agentes disruptores de microtubulos, tales como ecteinascidinas; agentes estabilizantes de microtubulos, tales como pacitaxel, docetaxel, y epotilonas A-F; productos derivados de plantas, tales como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, y taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de protema prenil transferasa; y ciclosporinas; esteroides, tales como prednisona y dexametasona; farmacos citotoxicos, tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-alfa, tal como tenidap; anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, tales como etanercept, rapamicina, y leflunimida; e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib; y agentes diversos, tales como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, compuestos de oro, complejos de coordinacion de platino, tales como cisplatino, satraplatino y carboplatino.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invencion proporciona ademas un compuesto para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por VMAT2 en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento eficaz para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, junto con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno. En un aspecto relacionado, ciertas realizaciones proporcionan composiciones terapeuticas que comprenden al menos un compuesto descrito en este documento en combinacion con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por VMAT2.

Metodos generales de smtesis para preparar compuestos

El hidrogeno isotopico puede introducirse en un compuesto tal como se describe en el presente documento mediante tecnicas sinteticas que emplean reactivos deuterados, mediante lo cual se predeterminan las tasas de incorporacion; y/o mediante tecnicas de intercambio, en las que las tasas de incorporacion se determinan mediante las condiciones de equilibrio, y pueden ser muy variables en funcion de las condiciones de reaccion. Las tecnicas de smtesis, en las que el tritio o deuterio se inserta directa y espedficamente mediante reactivos tritiados o deuterados de contenido isotopico conocido, pueden producir una abundancia elevada de tritio o deuterio, pero pueden estar

limitadas por la qmmica necesaria. Las tecnicas de intercambio, por otro lado, pueden producir una incorporation inferior de tritio o deuterio, a menudo con el isotopo distribuido en muchos sitios en la molecula.

El compuesto como se describe en el presente documento se puede preparar mediante metodos conocidos por un 5 experto en la tecnica y modificaciones de rutina de los mismos, y/o siguiendo procedimientos similares a los descritos en la section de Ejemplos en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos, y/o procedimientos que se encuentran en DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572; US 2.830.993; US 3.045.021; WO 2007/130365; WO 2008/058261. Los compuestos como se describe en el presente documento tambien se pueden 10 preparar como se muestra en cualquiera de los siguientes esquemas y modificaciones rutinarias de los mismos.

Los siguientes esquemas se pueden utilizar para practicar la presente invention. Cualquier position que se muestra como hidrogeno puede estar opcionalmente sustituida con deuterio.

15 Esquema I

imagen3

El compuesto 1 se hace reaccionar con el compuesto 2 en un disolvente apropiado, tal como nitrometano, en presencia de un acido apropiado, tal como acetato amonico, a una temperatura elevada para dar el compuesto 3. El 20 compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto 4 en presencia de una base apropiada, tal como carbonato potasico, en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura elevada para proporcionar el compuesto 5. El compuesto 5 se hace reaccionar con un reactivo reductor apropiado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada para dar el compuesto 6.

5

10

15

20

25

30

35

40

El compuesto 6 se hace reaccionar con el compuesto 7 en presencia de un acido apropiado, tal como acido trifluoroacetico, en un disolvente apropiado, tal como acido acetico, a una temperatura elevada para dar el compuesto 8. El compuesto 9 se hace reaccionar con el compuesto 10 y el compuesto 11, en un disolvente apropiado, tal como metanol, a una temperatura elevada para proporcionar el compuesto 12. El compuesto 12 se hace reaccionar con el compuesto 13 en un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo, para dar el compuesto 14. El compuesto 14 se hace reaccionar con el compuesto 8 en un disolvente apropiado, tal como etanol, a una temperatura elevada para dar el compuesto 15 de Formula I.

El deuterio se puede Incorporar en diferentes posiciones sinteticamente, de acuerdo con los procedimientos de smtesis, mostrados en el Esquema I, mediante el uso de intermedios deuterados adecuados. Por ejemplo, para introducir deuterio en una o mas posiciones de R1-R6, se puede utilizar el compuesto 4 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en una o mas posiciones de R7-R9, se puede utilizar el compuesto 1 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en una o mas posiciones de R10 y R12, se puede utilizar deuteruro de litio y aluminio. Para introducir deuterio en R11, se puede utilizar el compuesto 2 con la correspondiente sustitucion de deuterio. Para introducir deuterio en una o mas posiciones de R13-R14, se puede utilizar el compuesto 10 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en R15, se puede utilizar el compuesto 7 con la correspondiente sustitucion de deuterio. Para introducir deuterio en una o mas posiciones de Ri6-R27, se puede utilizar el compuesto 9 con las correspondientes sustituciones de deuterio.

Esquema II

imagen4

El compuesto 8 se hace reaccionar con el compuesto 16 en un disolvente apropiado, tal como agua, en presencia de una base apropiada, tal como hidroxido sodico, para producir un compuesto 15 de Formula I.

El deuterio se puede Incorporar en diferentes posiciones sinteticamente, de acuerdo con los procedimientos de smtesis mostrados en el Esquema II, mediante el uso de intermedios deuterados adecuados. Por ejemplo, para introducir deuterio en una o mas posiciones de Ri-Ri2 y Ri5, se puede utilizar el compuesto 8 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en una o mas posiciones de Ri3-Ri4 y Ri6-Ri7, y R19-R27, se puede utilizar el compuesto 16 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en R18, puede usarse oxido de deuterio.

El deuterio tambien puede incorporarse en distintas posiciones, de forma selectiva o no selectiva, a traves de un metodo de intercambio de protones-deuterio conocido en la tecnica.

La invention se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos. Todos los nombres IUPAC se generaron usando CambridgeSoft's ChemDraw 10.0.

Ejemplo 1

3-Isobutil-9,10-bis(metilamino)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona (tetrabenazina)

5

10

15

20

25

30

35

40

Etapas 1

imagen5

6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina: Se anadio acido acetico/acido trifluoroacetico (100 ml) a una solution de 2-(3,4- dimetoxifenil)etanamina (20 g, 110,38 mmol, 1,00 equiv.) y hexametilenotetramina (31 g, 221,11 mmol, 2,00 equiv.). La solucion resultante se calento a reflujo durante aproximadamente 5 horas en un bano de aceite. Despues de anadir agua (100 ml), la solucion se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), y las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sodico anhidro. Los solidos se retiraron por filtration, y el filtrado resultante se concentro al vatio para dar el producto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo (20 g, rendimiento = 95%). LC-MS: m/z = 192(MH)+.

Etapa 2

* HJlH * Y'HC'

3-((Dimetilamino)metil)-5-metil-hexan-2-ona: Se anadieron paraformalde^do (5,5 g, 183,33 mmol, 1,60 equiv.) y clorhidrato de dimetilamina (10 g, 122,70 mmol, 1,00 equiv.) a una solucion de 5-metilhexan-2-ona (50 g, 437,83 mmol, 3,00 equiv.) y metanol (30 ml). La solucion resultante se calento a reflujo durante aproximadamente 16 horas, y despues el pH se ajusto a aproximadamente 8 con hidroxido sodico (10%). El tratamiento de extraction estandar con eter (3 x 100 ml) dio el producto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo (12 g, rendimiento = 57%).

Etapa 3

imagen6

imagen7

T T + kch3

'"n

I

Yoduro de (2-acetil-4-metil-pentil)-trimetil-amonio: Se anadio gota a gota yodometano (20 g, 140,94 mmol, 2,00 equiv.) a una solucion de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona (12 g, 70,05 mmol, 1,00 equiv.) y acetato de etilo (50 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y el precipitado resultante se recogio por filtracion para proporcionar el producto del trtulo (15 g, rendimiento = 68%).

Etapa 4

imagen8

imagen9

3-Isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-alisoquinolin-2(11bH)-ona: Se anadio yoduro de (2-acetil-4- metil-pentil)-trimetil-amonio (800 mg, 2,55 mmol, 1,00 equiv.) a una solucion de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina (100 mg, 2,62 mmol, 1,00 equiv.) y etanol (10 ml). La solucion resultante se calento a reflujo durante aproximadamente 5 horas, y despues se anadio agua (20 ml). Tras el tratamiento de extraccion estandar con diclorometano (3 x 50 ml), el residuo en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/eter de petroleo (1:4)) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco (300 mg, rendimiento = 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCls), 5 6,63 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (s,

1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 2,94-3,14 (m, 4H), 2,31-2,65 (m, 4H), 1,73-1,81 (t, 1H, J = 11,4), 1,33-1,39 (m, 1H), 0,9961,067 (t, 1H, J = 10,5), 0,79-0,85 (m, 6H) LC-MS: m/z = 318(MH)+.

Ejemplo 2 5

3-Isobutil-9,10-cf6-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona (cf6-tetrabenazina)

10 Etapas 1

imagen10

imagen11

4-(2-Nitrovinil)benceno-1,2-diol: Se anadio acetato de amonio (5,6 g, 72,73 mmol, 1,00 equiv.) a una solucion de 3,415 dihidroxibenzaldeddo (10 g, 72,41 mmol, 1,00 equiv.) y nitrometano (50 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante aproximadamente 16 horas, y despues se concentro al vado. Despues, el residuo resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/eter de petroleo (1:5)) para dar el compuesto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo (8 g, rendimiento = 61%).

20 Etapa 2

imagen12

d6-(E)-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrovinil)benceno: Se anadio gota a gota cf3-yodometano (4,3 g, 31 mmol, 1,10 equiv.) a 25 una solucion de (E)-4-(2-nitrovinil)benceno-1,2-diol (5 g, 28 mmol, 1,00 equiv.), dimetilformamida (50 ml), y carbonato potasico (20 g, 140 mmol, 5,00 equiv.). La suspension resultante se agito a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 16 horas. La suspension se filtro, la torta de filtro se lavo con acetato de etilo, y los lavados se combinaron con el filtrado. Despues, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 x 3 ml) y se lavo con salmuera. La mezcla se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro al vado para dar el producto del 30 trtulo en forma de un aceite de color amarillo (5 g, rendimiento = 77%).

Etapa 3

imagen13

35

2-(3,4-dfi-Dimetoxifenil)etanamina: A aproximadamente 0 °C, una solucion de cf6-(E)-1,2-dimetoxi-4-(2-

nitrovinil)benceno (8 g, 44,17 mmol, 1,00 equiv.) y tetrahidrofurano (20 ml) se anadio gota a gota a una solucion de hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 42,11 mmol, 1,00 equiv.) y tetrahidrofurano (30 ml). La solucion resultante se calento a reflujo durante aproximadamente 16 horas, y despues se anadio agua (10 ml). Despues de eliminar los 40 solidos por filtracion, el filtrado se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro al vado para dar el producto del trtulo en forma de un solido de color amarillo (6 g, rendimiento = 93%). LC-MS: m/z = 188 (MH)+.

Etapa 4

imagen14

6,7-cf6-Dimetoxi-3.4-dihidroisoquinolina: El procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1 se siguio, pero sustituyendo 2-(3,4- dimetoxifenil)etanamina por 2-(3,4-cf6-dimetoxifenil)etanamina. El producto del trtulo se aislo en forma de un aceite de color amarillo (20 g, rendimiento = 95%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Etapa 5

imagen15

3-Isobutil-9,10-dfi-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a1isoquinolin-2(11bH)-ona: El procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4 se siguio, pero sustituyendo 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina por 6,7-cf6-dimetoxi-3,4- dihidroisoquinolina. El producto del trtulo se aislo en forma de un solido de color blanco (300 mg, rendimiento = 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCls), 5 6,63 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,55(s, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 2,94-3,14 (m, 4H), 2,31-2,65 (m, 4H), 1,73-1,81 (t, 1H, J = 11,4), 1,33-1,39 (m, 1H), 0,99-1,06 (t, 1H, = 10,5), 0,79-0,85 (m, 6H) LC-MS: m/z = 326 (MH)+.

Los cambios en las propiedades metabolicas de los compuestos descritos en el presente documento en comparacion con sus analogos no enriquecidos isotopicamente pueden mostrarse usando los siguientes ensayos.

Ensayos de actividad biologica

Ensayo in vitro de estabilidad microsomal de higado

Los ensayos de estabilidad microsomal de higado se realizan a 1 mg por ml de protema de microsomas de higado con un sistema generador de NADPH en bicarbonato de sodio al 2% (NaDPH 2,2 mM, glucosa 6-fosfato 25,6 mM, 6 unidades por ml de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y cloruro de magnesio 3,3 mM). Los compuestos de ensayo se preparan como soluciones en acetonitrilo al 20%-agua y se anaden a la mezcla de ensayo (concentration final de ensayo de 5 microgramos por ml) y se incuban a 37 °C. La concentracion final de acetonitrilo en el ensayo debe ser <1%. Se toman almuotas (50 ^l) en los tiempos 0, 15, 30, 45, y 60 minutos, y se diluyen con acetonitrilo enfriado en hielo (200 ^l) para detener las reacciones. Las muestras se centrifugan a 12.000 RPM durante 10 minutos para precipitar las protemas. Los sobrenadantes se transfieren a tubos de microcentrifuga y se almacenan para analisis LC/MS/MS de la semivida de degradation de los compuestos de ensayo. Por lo tanto, se ha observado que el compuesto enriquecido en deuterio descrito en el presente documento que se ha probado en este ensayo mostro un aumento de la semivida de degradacion en comparacion con el farmaco no enriquecido isotopicamente. Las semividas de degradacion de los Ejemplos 1 y 2 (tetrabenazina y cf6-tetrabenazina) se muestran en la Tabla 1.

Resultados del ensayo in vitro de estabilidad microsomal de higado humano (HLM)

% de aumento de la semivida de degradacion de HLM

-30% - 0% 0% - 30% 30% - 100% >100%

Ejemplo 1

+

Ejemplo 2

+

Metabolismo in vitro usando enzimas de citocromo P450 humano

Las enzimas del citocromo P450 se expresan a partir del ADNc humano correspondiente usando un sistema de expresion de baculovirus (BD Biosciences, San Jose, CA). Una mezcla de reaction de 0,25 mililitros que contiene 0,8 miligramos por mililitro de protema, NADP+ 1,3 milimolar, glucosa-6-fosfato 3,3 milimolar, 0,4 U/ml de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa, cloruro de magnesio 3,3 milimolar y 0,2 milimolar de un compuesto de Formula I el compuesto no enriquecido isotopicamente correspondiente o patron o control en 100 milimolar de fosfato de potasio (pH 7,4) se incuba a 37 °C durante 20 minutos. Despues de la incubation, la reaccion se detiene mediante la adicion de un disolvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, acido tricloroacetico al 20%, acetonitrilo 94%/acido acetico glacial 6%, acido perclorico al 70%, acetonitrilo al 94%/acido acetico glacial al 6%) y se centrifuga (10.000 g) durante 3 minutos. El sobrenadante se analiza mediante HPLC/MS/MS.

Citocromo P45o

Estandar

CYP1A2

Fenacetina

CYP2A6

Cumarina

CYP2B6

['l3C]-(S)-mefenitoina

CYP2C8

Paclitaxel

CYP2C9

Diclofenaco

CYP2C19

[ 13C]-(S)-mefenitoina

CYP2D6

(+/-)-Bufuralol

CYP2E1

Clorzoxazona

CYP3A4

Testosterona

CYP4A

[13C]-acido laurico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Inhibicion de monoamino oxidasa A y recambio oxidativo

El procedimiento se realiza usando los metodos descritos por Weyler et al., Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207. La actividad de la monoamino oxidasa A se mide espectrofotometricamente controlando el aumento de absorbancia a 314 nm en la oxidacion de quinuramina con la formacion de 4-hidroxiquinolina. Las mediciones se realizan, a 30 °C, en tampon de fosfato sodico 50 mM, pH 7,2, que contiene Triton X-100 al 0,2% (tampon de ensayo de monoamino oxidasa), mas quinuramina 1 mM, y la cantidad deseada de enzima en un volumen total de 1 ml.

Inhibicion de monooamino oxidasa B y recambio oxidativo

El procedimiento se realiza como se describe en Uebelhack et al., Pharmacopsychiatry 1998, 31(5), 187-192. Determinacion de tetrabenazina y un metabolito activo mediante HPLC

El procedimiento se realiza como se describe en Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82.

Ensayos farmacocineticos de tetrabenazina y su metabolito principal en hombre y rata

El procedimiento se realiza como se describe en Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5. Deteccion de metabolitos de tetrabenazina en animales y el hombre

El procedimiento se realiza como se describe en Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55. Determinacion por espectrometria de masas de tetrabenazina

El procedimiento se realiza como se describe en Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7.

Ensayo in vitro de union a radioligando

El procedimiento se realiza como se describe en Scherman et al., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36. Ensayo in vitro de union a radioligando

El procedimiento se realiza como se describe en Kilbourn et al., Synapse 2002, 43(3), 188-194.

Ensayo in vitro de union a radioligando

El procedimiento se realiza como se describe en Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68.

Ensayo de transporte de 3H-histamina

El procedimiento se realiza como se describe en Erickson et al., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 27787.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. El compuesto

   imagen1

   o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinetico cronico.
2. 2. El compuesto para su uso de acuerdo con la revindication 1, en el que dicho trastorno del movimiento hipercinetico cronico es smdrome de Tourette.
3. 3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho trastorno del movimiento hipercinetico cronico es discinesia tardia.
4. 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho trastorno del movimiento hipercinetico cronico es un tic.
5. 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 junto con un agente terapeutico adicional.
6. 6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que dicho agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en olanzapina y pimozida.
7. 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que dicho agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en benzodiazepinas, y antipsicoticos.
8. 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicha benzodiazepina se selecciona del grupo que consiste en alprazolam, adinazolam, bromazepam, camazepam, clobazam, clonazepam, clotiazepam, cloxazolam, diazepam, loflazepato de etilo, estizolam, fludiazepam, flunitrazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, medazepam, dazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, clorazepato potasico, pinazepam, prazepam, tofisopam, triazolam, temazepam, y clordiazepoxido.
9. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicho antipsicotico se selecciona del grupo que consiste en clorpromazina, levomepromazina, promazina, acepromazina, triflupromazina, ciamemazina, clorproetazina, dixirazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato, trifluoperazina, acetofenazina, tioproperazina, butaperazina, perazina, periciazina, tioridazina, mesoridazina, pipotiazina, haloperidol, trifluperidol, melperona, moperona, pipamperona, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanisona, oxipertina, molindona, sertindol, ziprasidona, flupentixol, clopentixol, clorprotixeno, tiotixeno, zuclopentixol, fluspirileno, pimozida, penfluridol, loxapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, tetrabenazina, sulpirida, sultoprida, tiaprida, remoxiprida, amisulprida, veraliprida, levosulpirida, litio, protipendilo, risperidona, clotiapina, mosapramina, zotepina, pripiprazol, y paliperidona.
10. 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada position representada como D tiene enriquecimiento con deuterio de no menos de aproximadamente el 10%.
11. 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada posicion representada como D tiene enriquecimiento con deuterio de no menos de aproximadamente el 50%.
12. 12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada posicion representada como D tiene enriquecimiento con deuterio de no menos de aproximadamente el 90%.
13. 13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada posicion representada como D tiene enriquecimiento con deuterio de no menos de aproximadamente el 98%.