JP5957016B2 - 第1級アミンジアゼニウムジオレート複素環式誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、−C(O)OC1〜6アルキルもしくは−C(O)OHであるか、またはR2と一体となって=Oを形成しており;
R2は、水素であるか、またはR1と一体となって=Oを形成しており;
R4は
−C1〜6アルキル、
−CD2C1〜5アルキル、
−C2〜5アルキレン−OH、
−C2〜5アルキレン−O−C(O)C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−アリール、または
−CH2CH=CH2
であり;
R5およびR6は、利用可能ないずれかの環内炭素原子に結合しており、独立して
水素、
重水素、
−C1〜6アルキル、
−C(O)OC1〜6アルキル、
−C(O)OH、
アリール
であるか、
あるいはR5およびR6は、同じ炭素原子に結合している場合は一体となって=Oを形成しており;
R7は
水素、
−C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−アリール、
−C1〜6アルキレンC(O)O−C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−CR8R9R10、
−CN、
−C(O)O−C1〜6アルキル、
−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、
−C(O)C1〜6アルキル、
−C(O)OC3〜6炭素環、
−C(O)CHF2、
−C(O)CF3、
−C(O)CH2OH、
−C(O)アリール、
−C(O)ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和環である、
−C(O)C1〜6アルキレンOH、
−C(O)C3〜6炭素環、
−C(O)NH2、
−C(O)NHC1〜6アルキル、
−C(O)NH−アダマンチル、
−C(O)複素環、該複素環は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和環、もしくはN、OおよびSから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する7〜12員の二環式飽和環系である、
−C(O)NHC3〜6炭素環、
−C(O)N(C1〜6アルキル)C1〜6アルキル、
−C(O)NHSO2アリール、
−SOC1〜6アルキル、
−SO2C1〜6アルキル、
−SO2NH(C1〜6アルキル)、
−SO2N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、
−SO2CF3、
−SO2アリール、
−SO2ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和環である、
アリール、
N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和ヘテロアリール環、または
−C3〜6炭素環
であり;
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−CN、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C(O)NH2、−C1〜6アルキル、−C3〜6炭素環、=O、−C(O)OC1〜6アルキル、−COOH、−C(CH3)2OH、−SO2(C1〜6アルキル)、アリール、1〜3個の窒素原子を有する5員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−OC1〜6アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである)
の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩
およびその薬学的に許容され得る塩
である。
−C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−CR8R9R10、
−C(O)O−C1〜6アルキル、
−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、
−C(O)C1〜6アルキル、
−C(O)OC3〜6炭素環、
−C(O)CF3、
−C(O)アリール、
−C(O)ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、1〜2個の窒素原子を有する6員不飽和環である、
−C(O)NHC1〜6アルキル、
−C(O)NH−アダマンチル、
−SO2C1〜6アルキル、
アリール、または
ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、1〜2個の窒素原子を有する6員不飽和環である、
であり、
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環およびヘテロアリールは非置換であるか、または−CN、−CF3、Cl、−OCF3、−C(O)NH2、−C1〜6アルキル、−C3〜6炭素環、=O、−C(O)OC1〜6アルキル、アリール、3個の窒素原子を有する5員不飽和ヘテロアリール環もしくは−OC1〜6アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである。
該アルキルは非置換であるか、またはアリールもしくは−CF3で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである。
−C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−アリール、
−C1〜6アルキレンC(O)O−C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−CR8R9R10、
−CN、
−C(O)O−C1〜6アルキル、
−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、
−C(O)C1〜6アルキル、
−C(O)OC3〜6炭素環、
−C(O)CHF2、
−C(O)CF3、
−C(O)CH2OH、
−C(O)アリール、
−C(O)ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和環である、
−C(O)C1〜6アルキレンOH、
−C(O)C3〜6炭素環、
−C(O)NH2、
−C(O)NHC1〜6アルキル、
−C(O)NH−アダマンチル、
−C(O)複素環、該複素環は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和環、もしくはN、OおよびSから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する7〜12員の二環式飽和環系である、
−C(O)NHC3〜6炭素環、
−C(O)N(C1〜6アルキル)C1〜6アルキル、
−C(O)NHSO2アリール、
−SOC1〜6アルキル、
−SO2C1〜6アルキル、
−SO2NH(C1〜6アルキル)、
−SO2N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、
−SO2CF3、
−SO2アリール、
−SO2ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和環である、
アリール、
N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和ヘテロアリール環、または
−C3〜6炭素環
であり;
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−CN、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C(O)NH2、−C1〜6アルキル、−C3〜6炭素環、=O、−C(O)OC1〜6アルキル、−COOH、−C(CH3)2OH,−SO2(C1〜6アルキル)、アリール、1〜3個の窒素原子を有する5員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−OC1〜6アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである。
O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
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O2−[(3R)−1−{[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]カルボニル}ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(tert−ブチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デス−1−イルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
(±)−O2−[1−(tert−ブチルカルバモイル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[(4−シアノフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[(2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
(±)−O2−[1−(ピリジン−4−イルカルボニル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(tert−ブチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(4−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(3−シアノフェニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(3−シアノフェニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(6−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[5−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(3−メチルフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、または
O2−{(3R)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
またはその薬学的に許容され得る塩である。
O2−[l−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(4−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(6−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
またはその薬学的に許容され得る塩である。
(例えば、ニトロプルシドおよびジアゾキシド)との併用も有用である。かかる併用は、2種類の活性成分を、2種類の独立した活性成分(例えば、アンギオテンシンII受容体拮抗薬と本発明のニトロオキシシクロペンタン誘導体)を含む単一の投薬製剤中で合わせることにより行われ得る。
合成方法
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に記載する。出発物質および中間体は、既知の手順または図示したものと別の方法で作製される。R11は窒素保護基、例えば、−CH2CH=CHR(式中、Rは、例えば、水素、C1〜6アルキル、例えば、−C(CH3)3、アリールおよびCH2アリールである)である。Mは、ジアゼニウムジオレート塩の対イオンとなり得る原子または基、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはアンモニウムR13R14R15R16N+(式中R13〜R16は水素またはC1〜6アルキルである)である。R12は、例えば、メチル、CF3または置換フェニルである。XはClまたは−OSO2R12である。
工程A:tert−ブチル4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.90g,19.4mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.23g,1.9mmol)およびトリエチルアミン(8.0mL,57mmol)の攪拌ジクロロメタン(50mL)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(4.75g,19.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を1.0M塩酸(100mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。これを、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),4.79(tt,J=7.6,3.6Hz,1H),3.62(ddd,J=13.6,7.4,4.0Hz,2H),3.27(ddd,J=13.8,7.8,3.9Hz,2H),1.86−1.79(m,2H),1.75−1.68(m,2H),1.44(s,9H)。
工程B:O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
tert−ブチル4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.1g,5.1mmol)の攪拌N,N−ジメチルホルムアミド(13mL)溶液に50℃で、ナトリウム1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(1.0g,5.1mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、ジエチルエーテル(4×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を無色の液状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.77(ddt,J=17.1,10.0,6.7Hz,1H),5.27(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),5.15(d,J=10.1Hz,1H),4.48−4.41(m,1H),3.83−3.73(br s,2H),3.64(d,J=6.8Hz,2H),3.14(ddd,J=13.6,9.0,3.6Hz,2H),2.00−1.90(br s,2H),1.75(dtd,J=13.3,8.7,4.0Hz,2H),1.45(s,9H),1.26(s,9H);LC−MS:m/z 379.2(m+Na)。
工程C:O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
O2−[l−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(422mg、1.19mmol)の攪拌メタノール(11.8mL)溶液に、硫化物化(sulfided)白金担持炭素(5重量%,462mg,0.118mmol)を添加した。反応混合物を、攪拌しながら、60℃まで4時間加熱し、2回のバッチのギ酸(91μL,2.1mmol)を2時間おきに添加した。これをケイソウ土に通して濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を白色固形物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(s,1H),4.39(tt,J=8.6,3.9Hz,1H),4.05−3.65(m,2H),3.16(ddd,J=13.6,9.2,3.5Hz,2H),2.12−1.86(m,2H),1.79(dtd,J=13.2,8.9,4.1Hz,2H),1.48(s,9H),1.33(s,9H);LC−MS:m/z 339.1(m+Na)。
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.95−5.89(m,1H),4.87(br s,1H),3.75−3.45(m,4H),2.29−2.22(m,1H),2.15−2.03(m,1H),1.46(s,9H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 303.2(m+H)。
工程A:O2−[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートに置き換えて、実施例1,工程AおよびBに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81(ddt,J=17.1,10.0,6.7Hz,1H),5.30(d,J=17.1Hz,1H),5.20(d,J=9.1Hz,1H),4.95(br s,1H),3.69−3.43(m,6H),2.27(dd,J=13.8,6.4Hz,1H),2.13−2.06(m,1H),1.47(s,9H),1.29(s,9H);LC−MS:m/z 365.1(m+Na)。
工程B:O2−[(3R)−ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
O2−[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(1.00g,2.92mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に室温で、塩酸(1.46mL,5.84mmol)の4.0Mジオキサン溶液を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、真空濃縮し、標題化合物の塩酸塩である塩を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。LC−MS:m/z 243.3(m+H)。
工程C:O2−{(3R)−1−[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
O2−[(3R)−ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(400mg、1.44mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に室温で、トリエチルアミン(0.60mL,4.3mmol)を添加した後、クロロギ酸シクロヘキシル(350mg,2.15mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.78(m,1H),5.28(m,1H),5.16(m,1H),4.94(m,1H),4.66(m,1H),3.71−3.20(m,6H),2.23(m,1H),2.05(m,1H),1.80(m,2H),1.70(m,2H),1.50−1.20(m,15H);LC−MS:m/z 391.3(m+Na)。
工程D:O2−{(3R)−1−[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートをO2−{(3R)−1(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]ピペリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例1,工程Cに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.00(bs,1H),4.85(m,1H),4.64(m,1H),3.73−3.45(m,4H),2.23(m,1H),2.09(m,1H),1.80(m,2H),1.70(m,2H),1.50−1.20(m,15H);LC−MS:m/z 351.4(m+Na)。
標題化合物を、工程Cのクロロギ酸シクロヘキシルをクロロギ酸イソプロピルに置き換えて、実施例3に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.14(m,1H),4.80(m,2H),3.62−3.35(m,4H),2.14(m,1H),2.00(m,1H),1.19(s,9H),1.12(d,J=6.0Hz,6H);LC−MC:m/z 311.4(m+Na)。
工程A:2,2−ジメチルプロピル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(5mL)と水(5mL)の混合物に、重炭酸ナトリウム(0.96g,11mmol)を添加した後、(3S)−ピロリジン−3−オール(1.00g,11.5mmol)を添加した。次いで、クロロギ酸ネオペンチル(1.71mL,11.5mmol)を滴下し、得られた懸濁液を室温で1.5時間攪拌した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.50(br s,1H),3.81−3.77(m,2H),3.59−3.41(m,4H),2.07−1.96(m,2H),1.75−1.72(m,1H),0.97(s,9H)。
工程B:O2−{(3R)−1−[(2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを2,2−ジメチルプロピル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.00(bs,1H),4.85(m,1H),4.64(m,1H),3.73−3.45(m,4H),2.23(m,1H),2.09(m,1H),1.80(m,2H),1.70(m,2H),1.50−1.20(m,15H);LC−MS:m/z 339.4(M+Na)。
工程A:O2−{(3R)−1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
シクロプロパンメタノール(0.71mL,9.0mmol)とトリエチルアミン(1.25mL,8.97mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(1840mg,7.17mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、これにO2−[(3R)−ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートの塩酸塩である塩(500mg,1.79mmol)を添加した後、さらに2.5当量のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温でさらに4時間攪拌した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.80(m,1H),5.31(m,1H),5.20(m,1H),4.98(m,1H),4.20(d,J=7.4Hz,2H),3.92(m,2H),3.67(m,1H),3.65(m,3H),2.23(m,1H),2.30(m,1H),1.30(s,9H),1.08(m,1H),0.70(m,2H),0.40(m,2H);LC−MS:m/z 363.4(M+Na)。
工程B:O2−{(3R)−1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートをO2−{(3R)−1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例1,工程Cに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.00(m,1H),4.84(m,1H),3.85(d,J=7.2Hz,2H),3.70(m,1H),3.60−3.46(m,3H),2.24(m,1H),2.07(m,1H),1.26(s,9H),1.08(m,1H),0.49(m,2H),0.22(m,2H);LC−MS:m/z 323.3(M+Na)。
標題化合物を、工程Aのシクロプロパンメタノールを(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールに置き換えて、実施例6に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.98(m,1H),4.95(m,1H),4.56(m,2H),4.20(m,3H),4.10(m,2H),3.78(m,2H),3.60(m,4H),2.30(m,1H),2.05(m,1H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 331.4(M+H)。
工程A:O2−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
O2−[(3R)−ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートの塩酸塩である塩(実施例3,工程B,500mg,1.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、トリエチルアミン(410μL,2.95mmol)とメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(1.5mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.83(m,1H),5.28(d,1H),5.19(d,1H),4.98(m,1H),3.67(d,J=6.7Hz,2H),3.29(m,1H),3.16(q,J=9.5Hz,2H),2.95(m,3H),2.22−2.17(m,1H),2.11−2.09(m,1H),1.28(s,9H);LC−MS:m/z 325.1(M+H)。
工程B:O2−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、O2−[1−tert−ブトキシカルボニル]ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートをO2−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]1(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例1,工程Cに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.84(s,1H),4.90−4.84(m,1H),3.26(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.12(q,J=9.5Hz,2H),2.90−2.83(m,3H),2,25−2.14(m,1H),2.12−2.05(m,1H),1.30(s,9H);LC−MS:m/z 285.2(M+H)。
工程A:(3S)−N−tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
(s)−3−ヒドロキシピロリジン(19.8mL,244mmol)とトリエチルアミン(45.0mL,323mmol)のジクロロメタン(200mL)とジエチルエーテル(200mL)の溶液に0℃で、イソシアン酸tert−ブチル(28.0mL,245mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.50−4.45(m,1H),3.50−3.34(m,4H),2.08−1.93(m,2H),1.35(s,9H);LC−MS:m/z 187.3(M+H)。
工程B:O2−[(3R)−1−(tert−ブチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを(3S)−N−tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.87(s,1H),4.90−4.85(m,1H),4.02(s,1H),3.66(dt,J=12.1,1.5Hz,1H),3.58(dd,J=12.1,4.8Hz,1H),3.47−3.38(m,2H),2.33−2.26(m,1H),2.16(dtd,J=13.9,9.4,5.0Hz,1H),1.34(s,9H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 302.2(M+H)。
標題化合物を、工程Aのイソシアン酸tert−ブチルをイソシアン酸1−アダマンチルに置き換えて、実施例9に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.89(s,1H),4.90−4.92(m,1H),3.93(s,1H),3.68(d,J=12.2Hz,1H),3.62(dd,J=12.2,4.8Hz,1H),3.49−3.42(m,2H),2.42−2.31(m,1H),2.22−2.15(m,1H),2.10(s,3H),2.01(br s,6H),1.70(m,6H),1.34(s,9H);LC−MS:m/z 402.1(M+Na)。
工程A:tert−ブチル(3S)−3−[(フェニルカルボニル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
安息香酸(4.03g,33.0mmol)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.4g,54.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、tert−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(5.62g,30.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌し、水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテル(200mL)を仕込んだ。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
工程B:安息香酸(3S)−ピロリジン−3−イル
tert−ブチル(3S)−3−[(フェニルカルボニル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート(2.62g,9.00mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.55mL,72.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩である塩を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
工程C:(2−イソシアナトプロパン−2−イル)ベンゼン
クミルアミン(1.80g,13.3mmol)とトリエチルアミン(1.86mL,13.3mmol)のベンゼン(2mL)の溶液に、ホスゲンの20%トルエン溶液(17.5mL,33.3mmol)を滴下した終了後、反応混合物を60℃まで2時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ジエチルエーテル(20mL)を仕込み、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
工程D;安息香酸(3S)−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル
標題化合物を、(S)−3−ヒドロキシピロリジンを安息香酸(3S)−ピロリジン−3−イルに、およびイソシアン酸tert−ブチルを(2−イソシアナトプロパン−2−イル)ベンゼンに置き換えて、実施例9,工程Aに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J=8.4,1.2Hz,2H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=7.4Hz,2H),7.32(t,J=7.7Hz,2H),7.22(t,J=7.3Hz,1H),5.57(s,1H),4.61(br s,1H),3.71(dd,J=11.6,4.8Hz,1H),3.62−3.53(m,3H),2.28−2.24(m,2H),1.73(s,6H);LC−MS:m/z 353.0(M+H)。
工程E:(3S)−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−オール
安息香酸(3S)−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル(2.50g,7.09mmol)のメタノール(15mL)溶液に、4.0M水酸化カリウム溶液(3.19mL,12.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=7.8Hz,2H),7.32(t,J=7.7Hz,2H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),4.52(s,1H),4.40(br s,1H),3.49−3.38(m,3H),3.34(d,J=11.0Hz,1H),2.04−1.91(m,2H),1.71(s,6H);LC−MS:m/z 249.2(M+H)。
工程F:O2−{(3R)−1−[(2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを(3S)−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)ピロリジン−3−オールに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.24(m,1H),5.90(s,1H),4.92(m,1H),4.52(s,1H),3.71(d,J=12.2Hz,1H),3.65(dd,J=12.2,4.8Hz,1H),3.55−3.49(m,2H),2.38−2.33(m,1H),2.25−2.17(m,1H),1.73(s,3H),1.74(s,3H),1.34(s,9H);LC−MS:m/z 364(M+H)。
標題化合物を、工程Cのクミルアミンを2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルアミンに置き換えて、実施例11に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.91(s,1H),4.93(t,J=4.6Hz,1H),4.22(s,1H),3.72(d,J=12.2Hz,1H),3.63(dd,J=12.2Hz,4.6Hz,1H),3.54−3.48(m,2H),2.39−2.35(m,1H),2.25−2.17(m,1H),1.66(s,3H),1.62(s,3H),1.30(s,9H);LC−MS:m/z 356(M+H)。
工程A:(±)−tert−ブチル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(18.1g,85.0mmol)のメタノール(250mL)溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(8.01g,212mmol)を添加した。反応混合物を2時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(250mL)に溶解させ、ブラインで洗浄した。析出物を濾過によって除去し、濾液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)3.87(br s,1H),3.49−3.18(m,4H),2.05−1.48(m,6H),1.46(s,9H);LC−MS:m/z 238.2(M+Na)。
工程B:(±)−O2−アゼパン−4−イル1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを(±)−tert−ブチル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレートに置き換えて、実施例3,工程AおよびBに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.86−9.50(m,2H),5.75(ddt,J=17.1,10.0,6.7Hz,1H),5.26(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),5.14(d,J=10.1Hz,1H),4.67−4.61(m,1H),3.63(d,J=6.8Hz,2H),3.42−3.15(m,4H),2.42−2.27(m,2H),2.18−2.01(m,3H),1.91−1.82(m,1H),1.25(s,9H);LC−MS:m/z 271.0(M+H)。
工程C:(±)−O2−[1−(tert−ブチルカルバモイル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、(S)−3−ヒドロキシピロリジンを(±)−O2−アゼパン−4−イル1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例9,工程Aに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.77(ddt,J=17.1,10.1,6.7Hz,1H),5.27(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),5.15(d,J=10.1Hz,1H),4.44(tt,J=7.4,3.8Hz,1H),4.17(br s,1H),3.64(d,J=6.7Hz,2H),3.49−3.39(m,3H),3.27−3.19(m,1H),2.15−2.07(m,1H),2.03−1.88(m,4H),1.72−1.58(m,1H),1.35(s,9H),1.26(s,9H);LC−MS:m/z 370.1(M+H)。
工程D:(±)−O2−[1−(tert−ブチルカルバモイル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートを(±)−O2−[1−(tert−ブチルカルバモイル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例1,工程Cに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81(s,1H),4.39(tt,J=7.6,3.5Hz,1H),4.21(s,1H),3.55−3.47(m,1H),3.45(t,J=5.7Hz,2H),3.30−3.23(m,1H),2.19−2.11(m,1H),2.07−1.93(m,4H),1.76−1.60(m,1H),1.38(s,9H),1.33(s,9H);LC−MS:m/z 330.2(M+H)。
工程A:O2−(ピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートに置き換えて、実施例3,工程AおよびBに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.76(ddt,J=17.1,10.1,6.7Hz,1H),5.26(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),5.13(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),4.65−4.55(m,1H),3.63(d,J=6.8Hz,2H),3.36−3.16(m,4H),2.36−2.26(m,2H),2.23−2.17(m,2H),1.25(s,9H);LC−MS:m/z 257.0(M+H)。
工程B:O2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
O2−(ピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(1.18g,4.03mmol)とトリエチルアミン(1.40mL,10.1mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、塩化アセチル(0.344mL,4.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ジエチルエーテル(40mL)で希釈し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(酢酸エチル/メタノールで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.77(ddt,J=17.1,10.0,6.7Hz,1H),5.27(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),5.15(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),4.55−4.49(m,1H),3.91(ddd,J=13.5,7.4,4.1Hz,1H);3.75−3.61(m,1H),3.38(ddd,J=13.7,8.2,3.9Hz,1H),3.31(ddd,J=13.9,8.2,3.7Hz,1H),2.10(s,3H),2.02−1.92(m,2H),1.89−1.77(m,2H),1.26(s,9H);LC−MS:m/z 299.0(M+H)。
工程C:O2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートをO2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例1,工程Cに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.87(s,1H),4.45(ddt,J=8.2,7.6,3.8Hz,1H),3.98(ddd,J=13.5,7.1,4.1Hz,1H),3.73(ddd,J=13.8,7.1,4.0Hz,1H),3.42−3.30(m,2H),2.12(s,3H),2.05−1.95(m,2H),1.95−1.74(m,2H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 259.3(M+H)。
標題化合物を、工程Bの塩化アセチルを塩化ピバロイルに置き換えて、実施例14に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.83(s,1H),4.47(tt,J=8.1,3.9Hz,1H),4.03(ddd,J=13.5,6.7,3.8Hz,2H),3.39(ddd,J=13.7,8.7,3.4Hz,2H),2.05−1.98(m,2H),1.88−1.79(m,2H),1.34(s,9H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 301.1(M+H)。
標題化合物を、工程Bの塩化アセチルを塩化4−シアノベンゾイルに置き換えて、実施例14に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.87(s,1H),4.56−4.50(m,1H),4.20−3.94(m,1H),3.65(s,2H),3.44−3.13(m,1H),2.16−2.01(m,1H),2.10−1.85(m,2H),1.98−1.72(m,1H),1.34(s,9H);LC−MS:m/z 346.1(M+H)。
標題化合物を、工程Bの塩化アセチルを塩化o−トルオイルに置き換えて、実施例14に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31−7.27(m,1H),7.24−7.17(m,2H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),5.82(s,1H),4.47(s,1H),4.24−4.00(m,1H),3.68−3.42(m,2H),3.13(ddd,J=13.7,8.2,3.7Hz,1H),2.30(s,3H),2.15−2.05(m,1H),2.00−1.85(m,2H),1.80−1.70(m,1H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 335.2(M+H)。
標題化合物を、O2−(ピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートを(±)−O2−アゼパン−4−イル1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(実施例13,工程B)に、および工程Bの塩化アセチルを塩化イソニコチノイル塩酸塩に置き換えて、実施例14に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72−8.70(m,2H),7.33−7.29(m,2H),5.84(s,1H,R1),5.82(s,1H,R2),4.55−4.43(m,1H),3.84−3.64(m,2H),3.52−3.26(m,2H),2.29−2.15(m,1H),2.13−1.75(m,4H),1.65−1.55(m,1H),1.34(s,9H,R1),1.32(s,9H,R2);LC−MS:m/z 336.1(M+H)。
工程A:(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネート
(s)−3−ヒドロキシピロリジン(5.0g,57mmol)とトリエチルアミン(24.0mL,172mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に0℃で、塩化メタンスルホニル(7.23g,63.1mmol)を添加した。次いで、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.70g,5.7mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。これをジクロロメタン(50mL)で希釈し、合わせた有機層を水性1M塩酸(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.28(t,J=4.5Hz,1H),3.71(d,J=12.9Hz,1H),3.64(dd,J=12.7,4.0Hz,1H),3.59(td,J=9.2,2.3Hz,1H),3.46(td,J=10.1,6.7Hz,1H),3.07(s,3H),2.89(s,3H),2.39−2.33(m,1H),2.29−2.19(m,1H);LC−MS:m/z 244.1(M+H)。
工程B:O2−[(3R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Bのtert−ブチル4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネートに置き換えて、実施例1,工程BおよびCに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.93(br s,1H),3.74−3.55(m,3H),3.46−3.39(m,1H),2.87(s,3H),2.40−2.33(m,1H),2.24−2.15(m,1H),1.33(s,9H);LC−MS:m/z 281.1(M+H)。
工程A:1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート
4−ヒドロキシピペリジン(2.00g,19.8mmol)とトリエチルアミン(4、13mL,29.7mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に0℃で、無水メタンスルホン酸(3.10g,17.8mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いで、これに4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.242g,1.98mmol)、トリエチルアミン(4.13mL,29.7mmol)、および4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(5.32g,21.8mmol)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに1時間攪拌し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を白色固形物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),4.84−4.79(m,1H),3.36(dt,J=12.3,5.1Hz,2H),3.27(ddd,J=12.4,8.3,4.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.11−1.90(m,4H);LC−MS:m/z 388.0(M+H)。
工程B:O2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Bのtert−ブチル4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネートに置き換えて、実施例1,工程BおよびCに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.89(s,1H),4.49−4.43(m,1H),3.42−3.30(m,4H),2.81(s,3H),2.09−2.04(m,4H),1.34(s,9H);LC−MS:m/z 317.0(M+Na)。
工程A:ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート
tert−ブチル4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例1,工程A,1.20g,2.93mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(500μL,6.73mmol)を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、真空濃縮し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩である塩を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。LC−MS:m/z 309.9(M+H)。
工程B:1−(tert−ブチルスルホニル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート
ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネートのトリフルオロ酢酸塩である塩(800mg,1.97mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に−78℃で、塩化tert−ブチルスルフィニル(209μL,2.20mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で10分間攪拌した後、トリエチルアミン(1.10mL,7.88mmol)を添加した。次いで、これを−78℃でさらに2時間攪拌した。ジエチルエーテル(50mL)を反応混合物に添加し、合わせた有機層を1M塩酸(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、この溶液にm−クロロペル安息香酸(374mg,2.17mmol)を添加した。氷浴を除き、混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。
工程C:O2−[1−(tert−ブチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Bのtert−ブチル4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを1−(tert−ブチルスルホニル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロ メチル)ベンゼンスルホネートに置き換えて、実施例1,工程BおよびCに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.46(br s,1H),3.64(br s,2H),3.37(br s,2H),2.13−2.01(m,2H),2.03−1.82(m,2H),1.38(s,9H),1.33(s,9H);LC−MS:m/z 359.3(M+Na)。
工程A:6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−クロロ−5−シアノピリジン(36.2g,262mmol)と4−ヒドロキシピペリジン(27.9g,275mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、炭酸カリウム(40.1g,290mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで加熱し、3時間攪拌した。これを室温まで冷却し、水(400mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮し、標題化合物を固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.58(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),4.10(dt,J=13.6,5.0Hz,2H),4.01(tt,J=8.3,3.9Hz,1H),3.37(ddd,J=13.6,9.2,3.4Hz,2H),2.61(s,1H),1.99−1.92(m,2H),1.62−1,53(m,2H);LC−MS:m/z 204.2(M+H)。
工程B:O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリルに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=2.3Hz,1H),7.64(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.67(d,J=9.1Hz,1H),5.84(br s,1H),4.52(tt,J=7.6,3.9Hz,1H),4.04(ddd,J=13.6,7.4,3.9Hz,2H),3.59(ddd,J=13.7,8.0,3.7Hz,2H),2.10−2.03(m,2H),1.98−1.90(m,2H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 319.1(M+H)。
工程A:3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.06g,2.25mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.839g,2.81mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(4.05g,42.2mmol)のトルエン(140mL)懸濁液に、3−ブロモベンゾニトリル(5.11g,28.1mmol)を添加した後、4−ヒドロキシピペリジン(2.84g,28.1mmol)を添加した。反応混合物を、攪拌しながら窒素下で80℃まで5時間加熱した。これを室温まで放冷し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33−7.24(m,1H),7.15−7.10(m,2H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),3.95−3.87(m,1H),3.57(dt,J=12.7,4.8Hz,2H),3.00(ddd,J=12.8,9.5,3.2Hz,2H),2.05−1.95(m,2H),1.73−1.59(m,2H);LC−MS:m/z 203.2(M+H)。
工程B:O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36−7.31(m,1H),7.17−7.08(m,3H),5.84(s,1H),4.45(tt,J=8.4,3.9Hz,1H),3.63−3.56(m,2H),3.12(ddd,J=12.9,8.8,3.4Hz,2H),2.18−2.11(m,2H),2.04−1.95(m,2H),1.35(s,9H);LC−MS:m/z 318.2(M+H)。
標題化合物を、工程Aの2−クロロ−5−シアノピリジンを2−クロロ−4−シアノピリジンに置き換えて、実施例22に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),5.85(s,1H),4.51(tt,J=8.2,3.9Hz,1H),4.02(ddd,J=13.4,6.6,4.0Hz,2H),3.41(ddd,J=13.5,8.7,3.6Hz,2H),2.14−2.06(m,2H),1.96−1.86(m,2H),1.34(s,9H);LC−MS:m/z 319.3(M+H)。
標題化合物を、工程Aの2−クロロ−5−シアノピリジンを2,5−ジクロロピリジンに置き換えて、実施例22に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=2.6Hz,1H),7.42(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),5.80(s,1H),4.45(tt,J=8.5,3.9Hz,1H),4.00−3.93(m,2H),3.32−3.25(m,2H),2.11−2.04(m,2H),1.92−1.83(m,2H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 328.0(M+H)。
工程A:1−ベンジル−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン
N−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン(1.90g,9.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、イミダゾール(1.35g,19.9mmol)とtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.57g,10.4mmol)を添加した。1.5時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36−7.21(m,5H),3.75−3.65(m,1H),3.49(s,2H),2.72−2.63(m,2H),2.26−2.12(m,2H),1.78−1.71(m,2H),1.62−1.53(m,2H),0.88(s,9H),0.04(s,6H);LC−MS:m/z 306.1(M+H)。
工程B:4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン
1−ベンジル−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン(2.80g,9.18mmol)のメタノール(28mL)溶液に、水酸化パラジウム担持炭素(20重量%,280mg.0.40mmol)を添加し、大気圧の水素下で16時間攪拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.77−3.70(m,1H),3.09−3.02(m,2H),2.61(ddd,J=12.5,9.5,3.0Hz,2H),1.82−1.72(m,2H),1.42(dtd,J=13.0,9.0,3.7Hz,2H),0.89(s,9H),0.05(s,6H);LC−MS:m/z 216.2(M+H)。
工程C:4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン
1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(224mg,1.00mmol)と4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン(323mg,1.50mmol)のジオキサン(5mL)溶液
を、バイアル内で窒素を起泡させることにより脱気した。次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(ジメチルアミノ)ビフェニル(20mg,0.051mmol)、酢酸パラジウム(II)(11mg,0.050mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(384mg,4.0mmol)を添加した。反応混合物を再度脱気し、バイアルを密封した。これを100℃まで20時間加熱し、室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.38−7.31(m,2H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),3.97−3.89(m,1H),3.53(ddd,J=12.4,7.5,3.5Hz,2H),3.16(ddd,J=12.5,7.8,3.5Hz,2H),1.95−1.81(m,2H),1.72−1.64(m,2H),0.90(s,9H),0.08(s,6H);LC−MS:m/z 359.1(M+H)。
工程D:1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン(1.83g,5.12mmol)のエタノール(18mL)溶液に、濃塩酸(1030μL,12.5mmol)を添加した。6時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL)を仕込んだ。反応混合物を10分間激しく攪拌した。水層をさらなる酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.37(s,1H),7,36(t,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8,5Hz,1H),3.97−3.87(m,1H),3.66(dt,J=12.7,4.7Hz,2H),3.05(ddd,J=12.7,9.7,3.1Hz,2H),2.07−1.98(m,2H),1.75−1.66(m,2H);LC−MS:m/z 245.2(M+H)。
工程E:O2−{1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−オールに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.37(s,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=7.7Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.82(s,1H),4.44(tt,J=8.5,3.9Hz,1H),3.66(dt,J=12.8,5.0Hz,2H),3.14(ddd,J=12.8,9.0,3.3Hz,2H),2.21−2.08(m,2H),2.04−1.95(m,2H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 360.2(M+H)。
実施例27
標題化合物を、工程Cの1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールを1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールに置き換えて、実施例26に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.09(s,1H),7.35(t,J=8.2Hz,1H),7.31−7.24(m,1H),7.05(br s,1H),6.95(br s,1H),5.82(s,1H),4.47−4.40(m,1H),3.65(dt,J=12.6,5.0Hz,2H),3.17−3.08(m,2H),2.20−2.09(m,2H),2.04−1.96(m,2H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 328.0(M+H)。
標題化合物を、工程Aの2−クロロ−5−シアノピリジンを2−フルオロ−5−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ピリジンに置き換えて、実施例22に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=2.7Hz,1H),7.90−7.81(m,3H),6.79(d,J=9.1Hz,1H),5.85(s,1H),4.50(tt,J=8.2,3.8Hz,1H),4.06(ddd,J=13.5,6.5,3.9Hz,2H),3.43(ddd,J=13.5,8.7,3.4Hz,2H),2.15−2.05(m,2H),1.96−1.87(m,2H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 361.1(M+H)。
O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(実施例22,200mg,0.628mmol)の水(2mL)/メタノール(2mL)溶液に、過ホウ酸ナトリウム四水和物(483mg,3.14mmol)を添加した。次いで、反応混合物を50℃まで18時間加熱し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮し、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.02(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.21(s,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),4.50−4.20(m,1H),4.04(dt,J=13.7,4.8Hz,2H),3.45−3.33(m,2H),2.04−1.95(m,2H),1.69−1.59(m,2H),1.18(s,9H);LC−MS:m/z 337.0(M+H)。
工程A:O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、4−ヒドロキシピペリジンをO2−[(3R)−ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(実施例3,工程B)に、3−ブロモベンゾニトリルを3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンに置き換えて、実施例23,工程Aに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25−8.03(m,1H),7.31−7.27(m,2H),5.73(ddt,J=17.1,10.0,6.7Hz,1H),5.18(d,J=17.0Hz,1H),5.07−5.00(m,2H),3.84(dd,J=11.9,4.8Hz,1H),3.65−3.48(m,4H),3.35(td,J=8.5,2.4Hz,1H),2.40−2.34(m,1H),2.29−2.19(m,1H),1.22(s,9H);LC−MS:m/z 388.1(M+H)。
工程B:O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートをO2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートに置き換えて、実施例1,工程Cに記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19−8.14(m,1H),7.35−7.31(m,2H),5.06−4.92(m,1H),3.88−3.81(m,1H),3.65−3.53(m,2H),3.41−3.34(m,1H),2.49−2.28(m,1H),2.30−2.21(m,1H),1.29(s,9H);LC−MS:m/z 348.1(M+H)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンに置き換えて、実施例30に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.74(s,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),5.86(s,1H),5.07−5.03(m,1H),3.67(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),3.59(d,J=11.4Hz,1H),3.53(td,J=9.1,7.0Hz,1H),3.45(td,J=8.9,2.9Hz,1H),2.47−2.41(m,1H),2.34−2.25(m,1H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 347.1(M+H)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを3−ブロモベンゾニトリルに置き換えて、実施例30に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31−7.26(m,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.80−6.67(m,2H),5.93(s,1H),5.12−5.00(m,1H),3.64(dd,J=11.3,4.9Hz,1H),3.57(d,J=11.5Hz,1H),3.51(td,J=9.3,6.9Hz,1H),3.43(td,J=8.8,2.8Hz,1H),2.49−2.42(m,1H),2.35−2.26(m,1H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 304.2(M+H)。
標題化合物を、2−クロロ−5−シアノピリジンを6−フルオロピリジン−2−カルボニトリルに、および工程Aの4−ヒドロキシピペリジンを(S)−3−ヒドロキシピロリジンに置き換えて、実施例22に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,1H),5.90(s,1H),5.04−4.99(m,1H),3.93−3.84(m,2H),3.70(dd,J=12.8,4.7Hz,1H),3.62−3.55(m,1H),2.48−2.39(m,1H),2.31−2.21(m,1H),1.30(s,9H);LC−MS:m/z 305.1(M+H)。
標題化合物を、2−クロロ−5−シアノピリジンを5−ブロモピラジン−2−カルボニトリルに、および工程Aの4−ヒドロキシピペリジンをO2−[(3R)−ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(実施例3,工程B)に置き換えて、実施例22に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.91(s,1H),5.19(br s,1H),4.10−3.70(m,4H),2.60−2.50(m,1H),2.40−2.30(m,1H),1.33(s,9H);LC−MS:m/z 306.3(M+H)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールに置き換えて、実施例30に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.0−6.6(m,6H),5.92(s,1H),5.08(br s,1H),3.8−3.5(m,4H),2.6−2.1(m,2H),1.33(s,9H);LC−MS:m/z 368.1(M+Na)。
工程A:(3S)−3−ヒドロキシ−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−オン
(s)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(1.52g,15.0mmol)、3−ブロモトルエン(2.57g,15.0mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.26g,0.45mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.067g,0.30mmol)および炭酸セシウム(7.33g,22.5mmol)をジオキサン(50mL)中で一緒に混合し、一晩80℃で一晩攪拌した。反応混合物を水(150mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を白色固形物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),4.81(d,J=3.1Hz,1H),4.56−4.49(m,1H),3.80−3.70(m,2H),2.60−2.53(m,1H),2.37(s,3H),2.16−2.06(m,1H)。
工程B:O2−[(3R)−1−(3−メチルフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを(3S)−3−ヒドロキシ−1−(3−メチルフェニル)ピロリジン−2−オンに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.13(s,1H),5.03(t,J=7.8Hz,1H),3.90(td,J=9.2,3.8Hz,1H),3.79(dt,J=9.7,7.3Hz,1H),2.65−2.57(m,1H),2.45−2.33(m,4H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 307.2(M+H)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモトルエンを1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンに置き換えて、実施例36に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.38(t,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.15(s,1H),5.04(t,J=7.8Hz,1H),3.92(dt,J=13.3,4.7Hz,1H),3.80(q,J=8.2Hz,1H),2.68−2.60(m,1H).2.45−2.36(m,1H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 399.0(M+Na)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモトルエンを3−ブロモ−5−クロロピリジンに置き換えて、実施例36に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),6.17(s,1H),5.06(m,1H),3.98(m,1H),3.85(m,1H),2.70(m,1H),2.47(m,1H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 328.2(M+H)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモトルエンを6−ブロモピリジン−3−カルボニトリルに置き換えて、実施例36に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=2.2Hz,1H),8.58(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.00(s,1H),5.09(t,J=8.1Hz,1H),4.26(ddd,J=11.5,9.0,3.6Hz,1H),3.97(dt,J=11.5,7.7Hz,1H),2.64(dtd,J=13.6,8.1,3.7Hz,1H),2.41(dq,J=13.6,8.2Hz,1H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 319.1(M+H)。
標題化合物を、工程Aの3−ブロモトルエンを5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンに置き換えて、実施例36に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=2.5Hz,1H),8.48(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),5.07(dd,J=8.4,7.1Hz,1H),4.03(td,J=9.2,4.0Hz,1H),3.90(dt,J=9.5,7.3Hz,1H),2.72(dtd,J=13.8,8.1,4.0Hz,1H),2.49(ddt,J=13.8,8.8,6.9Hz,1H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 362.2(M+H)。
標題化合物を、工程Aのtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに置き換えて、実施例1に記載の手順に従うことにより作製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.85(s,1H),4.41(m,1H),3.98(m,2H),3.52(m,2H),2.05−1.80(m,4H),1.31(s,9H);LC−MS:m/z 240.2(M+Na)。
O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
工程A:6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−クロロ−5−シアノピリジン(36.2g,262mmol)と4−ヒドロキシピペリジン(27.9g,275mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、炭酸カリウム(40.1g,290mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで加熱し、3時間攪拌した。これを室温まで冷却し、水(400mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮し、標題化合物を固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.58(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),4.10(dt,J=13.6,5.0Hz,2H),4.01(tt,J=8.3,3.9Hz,1H),3.37(ddd,J=13.6,9.2,3.4Hz,2H),2.61(s,1H),1.99−1.92(m,2H),1.62−1.53(m,2H);LC−MS:m/z 204.2(M+H)。
工程B:1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート
6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(3.19g,15.7mmol)とトリエチルアミン(9.0mL,65mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(4.31g,17.6mmol)を添加した。次いで、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.19g,1.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。ジエチルエーテル(100mL)を添加した後、1.0M塩酸(70ml,70.0mmol)を添加した。有機層を分離し、1.0M塩酸(2×50mL)、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、標題化合物を固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.3Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,2H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.61(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.61(d,J=9.1Hz,1H),4.94−4.88(m,1H),3.87(ddd,J=13.7,7.9,3.8Hz,2H),3.62(ddd,J=13.8,7.3,3.9Hz,2H),1.97−1.90(m,2H),1.89−1.81(m,2H);LC−MS:m/z 412.0(M+H)。
工程C:O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート(5.99g,14.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、ナトリウム(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(3.51g,18.0mmol)を添加した。混合物を45℃まで加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、標題化合物を無色の油状物として得た。これは放置すると固化する。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.60(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),5.78(ddt,J=17.1,10.1,6.7Hz,1H),5.28(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),5.16(d,J=10.1Hz,1H),4.62−4.55(m,1H),3.99(ddd,J=13.6,7.2,3.9Hz,2H),3.65(d,J=6.8Hz,2H),3.51(ddd,J=13.7,8.2,3.7Hz,2H),2.08−2.01(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.27(s,9H);LC−MS:m/z 359.3(M+H)。
工程D:O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(6.53g,18.2mmol)の攪拌メタノール(150mL)溶液に、硫化物化白金担持炭素(5重量%,7.16g,1.84mmol)を添加した。次いで、ギ酸(1.4mL,37mmol)を添加した。反応混合物を、攪拌しながら60℃まで2時間加熱し、さらなるバッチのギ酸(1.4mL,37mmol)を添加した。3時間後、反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより(ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、無色の液状物を得た。この物質を還流シクロヘキサン中で加熱し、標題化合物を白色固形物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=2.3Hz,1H),7.64(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.67(d,J=9.1Hz,1H),5.84(br s,1H),4.52(tt,J=7.6,3.9Hz,1H),4.04(ddd,J=13.6,7.4,3.9Hz,2H),3.59(ddd,J=13.7,8.0,3.7Hz,2H),2.10−2.03(m,2H),1.98−1.90(m,2H),1.32(s,9H);LC−MS:m/z 319.1(M+H)。
O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
工程AおよびB:1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネートを実施例42の工程AおよびBに従って調製した。
工程C:O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートの調製
オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗および窒素供給口を取り付けた500mL容3つ口丸底に、1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート(30.00g,1当量)、カルシウムビス[(1Z)−3−tert−ブチル−3−(プロプ−2−エン−1−イル)トリアズ−1−エン−1−オレート−2−オキシド(17.73g,93wt%,0.60当量)および2−Me−THF(180mL,6容量)を仕込んだ。得られた混合物を55℃で8〜17時間攪拌した。0.100当量のカルシウムビス[(1Z)−3−tert−ブチル−3−(プロプ−2−エン−1−イル)トリアズ−1−エン−1−オレート−2−オキシド(2.94g,93wt%)を添加し、得られた混合物を55℃で7〜10時間攪拌した。
工程D:O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートの調製
オーバーヘッドスターラー、熱電対および窒素供給口を取り付け、窒素パージした250mL容3つ口丸底に、O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチル−N−アリルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート(10.0g)と水素化ホウ素ナトリウム(1.306g)を仕込んだ。このフラスコに窒素を1時間パージした。脱気エタノール(45mL)を添加し、スラリーを20〜22℃でゆっくり攪拌した。
本発明の化合物を血圧降下の有効性について、以下のイヌでのテレメトリープロトコル(後述)を用いて評価した。
Claims (31)
- 式I:
(式中、
Xは、NR7であり;
は、R1とR2が結合している炭素以外のいずれかの環内炭素原子に結合しており;
R1は、水素、−C(O)OC1〜6アルキルもしくは−C(O)OHであるか、またはR2と一体となって=Oを形成しており;
R2は、水素であるか、またはR1と一体となって=Oを形成しており;
R4は
−C1〜6アルキル、
−CD2C1〜5アルキル、
−C2〜5アルキレン−OH、
−C2〜5アルキレン−O−C(O)C1〜6アルキル、
−C1〜6アルキレン−アリール、または
−CH2CH=CH2
であり;
R5およびR6は、利用可能ないずれかの環内炭素原子に結合しており、独立して
水素、
重水素、
−C1〜6アルキル、
−C(O)OC1〜6アルキル、
−C(O)OH、
アリール
であるか、
あるいはR5およびR6は、同じ炭素原子に結合している場合は一体となって=Oを形成しており;
R7は
−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、
−C(O)OC3〜6炭素環、
−C(O)アリール、
−C(O)ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の不飽和環である、
−C(O)C3〜6炭素環、
−C(O)NH−アダマンチル、
−C(O)複素環、該複素環は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の単環式飽和環、もしくはN、OおよびSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含む7〜12員の二環式飽和環系である、
−C(O)NHSO2アリール、
−SOC1〜6アルキル、
−SO2C1〜6アルキル、
−SO2NH(C1〜6アルキル)、
−SO2N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、
−SO2CF3、
−SO2アリール、
−SO2ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の不飽和環である、
アリール、
N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の不飽和ヘテロアリール環、または
−C3〜6炭素環であり;
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−CN、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C(O)NH2、−C1〜6アルキル、−C3〜6炭素環、=O、−C(O)OC1〜6アルキル、−COOH、−C(CH3)2OH、−SO2(C1〜6アルキル)、アリール、1〜3個の窒素原子を含む5員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−OC1〜6アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Xが−NR7であり、
R7が
−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、
−C(O)OC3〜6炭素環、
−C(O)アリール、
−C(O)ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、1〜2個の窒素原子を含む6員不飽和環である、
−C(O)NH−アダマンチル、
−SO2C1〜6アルキル、
アリール、または
ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、1〜2個の窒素原子を含む6員不飽和環である、
であり、
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環およびヘテロアリールは非置換であるか、または−CN、−CF3、Cl、−OCF3、−C(O)NH2、−C1〜6アルキル、−C3〜6炭素環、=O、−C(O)OC1〜6アルキル、アリール、3個の窒素原子を含む5員不飽和ヘテロアリール環もしくは−OC1〜6アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R7が、−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、−C(O)OC3〜6炭素環、−C(O)アリール、−C(O)ピリジル、または−C(O)NH−アダマンチルであり、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである、
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R7が−SO2C1〜6アルキルである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R7がアリールであり、該アリールは非置換であるか、または−CN、−CF3、−OCF3、−CH3もしくは3個の窒素原子を有する5員の不飽和ヘテロアリール環から独立して選択される1〜2個の基で置換されている、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R7が1〜2個の窒素原子を有する6員の不飽和ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは非置換であるか、またはCl、3個の窒素原子を含む5員の不飽和ヘテロアリール環、−CN、−CF3、および−C(O)NH2から独立して選択される1〜4個の基で置換されている、
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1、R2、R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1とR2が、これらが結合している原子と一体となって=Oを形成しており、R5とR6が水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が−C(CH3)3である、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Xが−NR7であり、R7 が
−C(O)O−C1〜6アルキレンCR8R9R10、
−C(O)OC3〜6炭素環、
−C(O)アリール、
−C(O)ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の不飽和環である、
−C(O)C3〜6炭素環、
−C(O)NH−アダマンチル、
−C(O)複素環、該複素環は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の単環式飽和環、もしくはN、OおよびSから選択される1〜6個のヘテロ原子を含む7〜12員の二環式飽和環系である、
−C(O)NHSO2アリール、
−SOC1〜6アルキル、
−SO2C1〜6アルキル、
−SO2NH(C1〜6アルキル)、
−SO2N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、
−SO2CF3、
−SO2アリール、
−SO2ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の不飽和環である、
アリール、
N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の不飽和ヘテロアリール環、または
−C3〜6炭素環であり;
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−CN、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C(O)NH2、−C1〜6アルキル、−C3〜6炭素環、=O、−C(O)OC1〜6アルキル、−COOH、−C(CH3)2OH,−SO2(C1〜6アルキル)、アリール、1〜3個の窒素原子を含む5員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−OC1〜6アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
R8およびR9は、これらが結合している炭素と一体となってC3〜6炭素環もしくは4〜8員の複素環を形成しており、
R10はC1〜6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - O2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(プロパン−2−イルオキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−{[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]カルボニル}ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(tert−ブチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
(±)−O2−[1−(tert−ブチルカルバモイル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[(4−シアノフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[(2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
(±)−O2−[1−(ピリジン−4−イルカルボニル)アゼパン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(tert−ブチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(4−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(3−シアノフェニル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(3−シアノフェニル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(6−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[3−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{1−[5−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(3−メチルフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、または
O2−{(3R)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - O2−[l−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(4−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(6−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[1−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−[(3R)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート、
O2−{(3R)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレート
である、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物、利尿薬、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物を含む、高血圧の治療のための医薬組成物。
- O2−[l−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−[1−(4−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−{(3R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−[(3R)−1−(6−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−[1−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−[(3R)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−[(3R)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル]1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- O2−{(3R)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}1−(N−tert−ブチルアミノ)ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
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US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
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US5055466A (en) | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
US5036054A (en) | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
US5036053A (en) | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
DE3836084A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-04-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische azaaliphaten mit nitroxyfunktion, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3841520A1 (de) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5106835A (en) | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5063208A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
US5098924A (en) | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
US5104869A (en) | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5114937A (en) | 1989-11-28 | 1992-05-19 | Warner-Lambert Company | Renin inhibiting nonpeptides |
US5064965A (en) | 1990-03-08 | 1991-11-12 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5095119A (en) | 1990-03-08 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5075451A (en) | 1990-03-08 | 1991-12-24 | American Home Products Corporation | Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors |
IT1243367B (it) | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
US5071837A (en) | 1990-11-28 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Novel renin inhibiting peptides |
CA2119572C (en) * | 1991-09-24 | 2005-07-05 | Larry Kay Keefer | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs |
IT1282686B1 (it) | 1996-02-26 | 1998-03-31 | Nicox Sa | Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci |
US20050137191A1 (en) | 1996-06-04 | 2005-06-23 | Thatcher Gregory R. | Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage |
US5807847A (en) | 1996-06-04 | 1998-09-15 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters |
IT1288123B1 (it) | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
US6232336B1 (en) * | 1997-07-03 | 2001-05-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Nitric oxide-releasing amidine- and enamine-derived diazeniumdiolates, compositions and uses thereof and method of making same |
US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
RU2250899C2 (ru) * | 1999-01-19 | 2005-04-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии |
IT1311923B1 (it) | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
IT1314184B1 (it) | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
DE60128475T2 (de) | 2000-07-25 | 2008-02-07 | Merck & Co., Inc. | N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes |
EP1188773A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-20 | Nicox S.A. | Nitroderivatives of polysaccharides |
WO2002060388A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
RU2004137109A (ru) * | 2002-05-17 | 2005-10-10 | Новартис АГ (CH) | Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда |
US20040038947A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-02-26 | The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services | Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors |
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US20050065194A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-03-24 | Geetha Shankar | Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor |
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ATE383155T1 (de) | 2003-07-31 | 2008-01-15 | Nicox Sa | Nitrooxyderivate von losartan, valsatan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan als angiotensin-ii-rezeptor-blocker zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen |
US7282519B2 (en) | 2003-08-28 | 2007-10-16 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use |
CA2554332A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Merck Frosst Company | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
WO2006079610A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Nicox S.A. | Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases |
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AU2009206635A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Angiotensin II receptor antagonists |
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AR073259A1 (es) | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
EP2342175B1 (en) * | 2008-09-24 | 2015-05-27 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use |
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