JP5945802B2 - 複合型肝細胞組織体およびその作製方法 - Google Patents
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ことが好ましい。このようにすることで、肝細胞以外の細胞を高密度に播種することができ、効率的に複合型肝細胞組織体の形成を行うことが可能となる。
Claims (26)
- 少なくとも2つの入口I1〜In(n≧2)と、入口I1〜Inにそれぞれ接続する入口流路C1〜Cnと、入口流路C1〜Cnが同時あるいは段階的に合流する少なくとも1つの合流点P1〜Pm(m≧1)と、合流点P1〜Pmより下流に存在する合流流路Gと、合流流路Gの下流に存在する出口Oを有する、流路構造Xに対し、
アルギン酸ナトリウムを含み、かつ肝細胞を懸濁させた、第一の水溶液を、入口I1を介して、
また、アルギン酸ナトリウムを含み、かつ肝細胞以外の細胞を懸濁させた、第二の水溶液を、入口I2を介して、
それぞれ流路構造Xに連続的に導入し、
流路構造Xの内部において、前記第一の水溶液および前記第二の水溶液を接触させ、
さらに前記流路構造Xの出口をゲル化剤水溶液に浸して、前記流路構造Xの外部において前記第一の水溶液および前記第二の水溶液を前記ゲル化剤水溶液と接触させることによって、
前記第一の水溶液および前記第二の水溶液が接触した状態で連続的にゲル化した、ハイドロゲル材料を作製する、複合型肝細胞組織体の作製方法。 - 前記ハイドロゲル材料中に埋包された前記肝細胞および前記肝細胞以外の細胞に対し培養操作を行う請求項1に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記ハイドロゲル材料中に埋包された前記肝細胞および前記肝細胞以外の細胞に対し、酸素濃度30%以上の雰囲気下において培養操作を行う請求項1乃至2のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記流路構造Xは入口I3を有しており、入口I3を介して、前記流路構造Xに対して前記ゲル化剤水溶液を連続的に導入する請求項1乃至3のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記流路構造Xは入口I4を有しており、入口I4を介して、前記流路構造Xに対してゲル化剤を含まないバッファー水溶液を導入することにより、合流点P1〜Pmのいずれにおいても、前記第一の水溶液および前記第二の水溶液と、前記ゲル化剤水溶液は直接接触しない請求項4に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 合流点P1〜Pmのうち少なくとも一つの合流点において、前記第一の水溶液は、その上下、左右、あるいは周囲が前記第二の水溶液と接触する請求項1乃至5のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 入口流路C1〜Cnのうち少なくとも一つは、入口I1〜Inと合流点P1〜Pmの間に存在する分岐点において分岐し、合流点P1〜Pmにおいて再合流する請求項1乃至6のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 流路構造Xは、少なくとも部分的に、微細加工を施した平板状のポリマー基板と、平面状の他のポリマー基板を貼り合せることによって形成されている請求項1乃至7のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 流路構造Xは、少なくとも部分的に2重管によって構成されている請求項1乃至8のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 流路構造Xにおける前記出口Oは、前記ゲル化剤水溶液に浸されている請求項1乃至9のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 流路構造Xは、その幅・深さ・直径等の値の少なくともいずれか一つが、少なくとも部分的に300マイクロメートル以下である請求項1乃至10のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第一の水溶液および前記第二の水溶液に含まれるアルギン酸ナトリウムは、その構成単位であるウロン酸における、グルロン酸の割合が60%以上であり、マンヌロン酸の割合が40%以下である請求項1乃至11のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第一の水溶液および前記第二の水溶液に含まれるアルギン酸ナトリウムの濃度は、それぞれの水溶液100mLあたり1g以下である請求項1乃至12のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記ゲル化剤水溶液は、塩化バリウムを含む請求項1乃至13のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記ゲル化剤水溶液は、増粘剤を含む請求項1乃至14のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記増粘剤とは、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコール、あるいはそれらの任意の組み合わせである請求項1乃至15のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第一の水溶液、前記第二の水溶液、前記ゲル化剤水溶液の中で、最小の粘度のものと最大の粘度のものの粘度の比率が、室温において、1:1〜1:10の範囲にある請求項1乃至16のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第一の水溶液に懸濁させた肝細胞の密度は、1mL当たり1000万個以上である請求項1乃至17のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第二の水溶液に懸濁させた肝細胞以外の細胞の密度は、1mL当たり100万個以上である請求項1乃至18のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第一の水溶液に懸濁させた前記肝細胞は、肝実質細胞、肝前駆細胞、肝幹細胞、ES細胞・IPS細胞・間葉系幹細胞のいずれかから分化させた肝細胞様細胞、のいずれかである請求項1乃至19のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記第二の水溶液に懸濁させた肝細胞以外の細胞は、繊維芽細胞、肝非実質細胞、血管内皮細胞、中皮細胞、肝以外の臓器細胞、あるいはこれらのうちの任意の組み合わせである請求項1乃至20のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記幹細胞以外の細胞は、前記繊維芽細胞を含み、前記繊維芽細胞は3T3細胞である請求項21に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記肝非実質細胞は、星細胞および/あるいは類洞内皮細胞である請求項1乃至22のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 培養操作を行った後に、アルギン酸リアーゼによって前記ハイドロゲル材料を溶解する請求項1乃至23のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記ハイドロゲル材料は、直径100マイクロメートル以下のファイバー状である請求項1乃至24のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
- 前記ハイドロゲル材料は、厚さ100マイクロメートル以下のシート状である請求項1乃至25のいずれか1項に記載の複合型肝細胞組織体の作製方法。
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