JP5933044B2 - ガングリオシドに対する二重特異性を有する組換え抗体及びこれらの使用 - Google Patents
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Description
ガングリオシドは、脊椎動物の原形質膜中に見つかるシアル酸含有スフィンゴ糖脂質である。これらの分子は、様々な機能、例えば、細胞接着、信号伝達、組織の発達及び分化などに関与し、腫瘍進行にも関与する(Hakomori、PNAS USA、99:225〜32、2002)。
GM3(N−アセチル)を認識するマウス又はヒト起源のいくつかのモノクローナル抗体:M2590 mAb(マウスIgM)(Hirabayashiら、J Biol Chem、260:13328〜33、1985);FCM1 mAb(ヒトIgM)(Yamaguchiら、PNAS、84:2416〜20、1987);DH2 mAb(マウスIgG)(Dohiら、Cancer Res、48、5680〜5、1988);GMR6 mAb(マウスIgM)(Kotaniら、Biochim Biophys Acta、1117:97〜103、1992);L612 mAb(ヒトIgM)(Hoonら、Cancer Res、53:5244〜20、1993);mAb「17」、及びAH18(ヒトIgM)(Brandtら、米国特許第5610280号(1997年));GMA1 mAb(ヒトIgG)(Mukerjeeら、Hybridoma、17:133〜42、1998)が文献に記載されている。これらの8つの抗体から、mAb DH2及びL612は、GM3に特異的であることが示された一方、他の6つの抗体は、他のガングリオシドに向けて拡張された反応性を示す。これらの抗体のいずれも、N−グリコリルGM3も他のN−グリコリル化ガングリオシドも認識することが示されていない。
インビトロ及びインビボ抗腫瘍活性の証拠がmAbs DH2及びL612について公開されている。mAb DH2は、インビトロで抗体依存性細胞毒性を誘導し、C57BL/6マウスにおいてBl6黒色腫細胞の増殖を阻害した(Dohiら、Cancer Res、48、5680〜5、1988)。mAb L612は、N−アセチルGM3を発現するがん細胞を用いたインビトロ実験で補体依存性細胞傷害を生じさせた(Nishinakaら、J Immunogenetics、48:73〜5、1998)。六量体IgMフォーマットを示す、この抗体の操作されたバージョンは、補体依存性細胞死を生じさせる能力の増大、及びマウスにおけるより大きい抗腫瘍効果を示した(Azumaら、Clin Cancer Res、13:2745〜50、2007)。
N−グリコリルGM3を認識するが、そのN−アセチル化バリアントを認識しない2種のモノクローナル抗体:mAb P3(マウスIgM)(Vazquezら、Hybridoma、14:551〜56、1995)及びmAb 14F7(マウスIgG)(Carrら、Hybridoma、19:241〜47、2000)が、文献に記載されている。P3抗体は、他のN−グリコリル化ガングリオシドも認識し(Morenoら、Glycobiology、8、695〜708、1998)、一方、14F7抗体は、N−グリコリルGM3に対して特異的である。
受託コードECACC98101901の下に寄託されたハイブリドーマによって生成されたモノクローナル抗体14F7は、欧州特許出願第0972782号に記載されている。この抗体のヒト化バリアント及び断片は、特許出願WO2004/094477に記載されている。
現在のところ、N−グリコリルGM3に対する抗体が抗腫瘍効果を有し得ることを示す最も強い証拠は、このガングリオシドを標的にする2種の分子ワクチンの第II/III相臨床試験に由来する。これらの生成物の1つは、NGcGM3/VSSPワクチンであり、これは、その製剤中にN−グリコリルGM3分子を含有する。第2の生成物は、ラコツモマブ(Racotumumab)又は1E10と呼ばれる抗イディオタイプ抗体である(Fernandezら、Clin Devel Immunol、文書番号814397、2010)。両ワクチンは、がん患者において高い抗N−グリコリルGM3抗体価を誘導し、抗腫瘍効果を明確に実証した(Fernandezら、Clin Devel Immunol、文書番号814397、2010;Hernandezら、J Immunol、186:3735〜44、2011)。
本発明の主題である二重特異性抗体は、この目的のために特に設計されたscFv断片のファージディスプレイライブラリーから得られた。
がんは、遺伝子異質性を特徴とする疾患であり、これは、単一の治療剤を使用して治療することを非常に困難にする。この理由で、様々ながん関連抗原を標的にするコンビナトリアル療法は、より高い成功確率を有し得る。この方向における可能な手法は、異なる特異性を有する抗体を合わせることである。しかし、この種類の療法は、抗体のそれぞれを開発及び生成する高い費用に起因して非常に高価である。
を含有することを特徴とする、上記抗体に関する。
であることを特徴とする、抗体に関する。
を有し、軽鎖可変領域が配列番号2:
であり、一方、軽鎖可変領域の配列が、抗体の軽鎖可変領域の任意の配列であることを特徴とするモノクローナル抗体に関する。
からなる群から選択されるCDR−H1配列を含むことを特徴とする抗体に関する。
からなる群から選択されることを特徴とする。
からなる群から選択されることを特徴とする。
Asp52がAla、Glu、Asn、Ser、又はThrによって置換されているCDR−H2
Ala53がAsp、Glu、Gly、His、Leu、Ser、Thr、又はTyrによって置換されているCDR−H2
Arg100−Arg100AがAla−Lys、His−Arg、又はThr−Argによって置換されているCDR−H3
Gly100BがAla、Asp、Phe、Leu、Gln、Arg、又はSerによって置換されているCDR−H3
Tyr100DがPheによって置換されているCDR−H3
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、抗体に由来する任意の軽鎖をさらに含むことを特徴とする。
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H1配列、以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H2配列、以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H3配列を特徴とする。
mAb 14F7に基づくscFv断片のファージディスプレイライブラリーの設計及び構成
本発明の抗体及び抗体断片は、この目的を考慮に入れて特に設計された、単鎖Fv(scFv)抗体断片のファージディスプレイライブラリーから得られた。このライブラリー設計の新規性及び原理は、そもそも、抗原結合に関与する高い確率を有する領域に制限された、scFvアミノ酸配列中でランダム化される位置の慎重な選択に存在する。
N−グリコリルGM3を用いたテスト単一選択ラウンドにより、ライブラリーは、この抗原を認識することができる多数の断片を含有することが実証されたので、本発明の主題であるN−グリコリルGM3及びN−アセチルGM3ガングリオシドに対する二重特異性を有する抗体断片は、標的分子としてN−アセチルGM3のみを使用して、3回のファージ選択及び増幅ラウンド後の構築されたライブラリーから得られた。
NeuAc−GM3及びNeuGc−GM3に対する二重特性を有する断片に加えて、ライブラリーに由来する他の抗体断片も配列決定された。これには、N−グリコリルGM3のみを認識した断片、及びELISA実験で2種のガングリオシドのいずれも認識することができなかった断片が含まれる。
本発明は、N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドに対して二重特異性を有する、ヒト若しくはマウス起源のものであっても、又は任意の他の種に由来するものであっても、任意のアイソタイプの免疫グロブリン、及びこれらの免疫グロブリンの断片の任意のタイプを含む。任意の所望のアイソタイプの免疫グロブリンを、両ガングリオシドに結合する能力を有するscFv断片のVHドメインのアミノ酸配列、及びヒト若しくはマウス起源の、又は任意の他の種に由来するVL配列から構築することができる。この目的は、確立された分子生物学技法を使用して、組換えタンパク質、特に、モノクローナル抗体の効率的な発現について記載されたベクターのいずれかを使用して実現され得る。
一実施形態では、本発明は、1種若しくは複数の本発明の抗体、又はこれらの断片を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、これらの医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤も含む。
本発明の抗体は、N−グリコリルGM3若しくはN−アセチルGM3、又は両ガングリオシドを発現する腫瘍の治療に使用することができる。
N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドに対する二重特異性を有する組換えIgG1免疫グロブリン(7C1抗体)の構築
N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドに対する二重特異性を有するscFv断片に由来するVHドメインのアミノ酸配列を出発点として採用してVH遺伝子を設計した。この遺伝子を哺乳動物細胞内の発現について最適化した。mAb 14F7の元のVLドメインをコードする遺伝子を、類似の方法で設計した。2種の遺伝子は、Geneart(ドイツ)によって合成した。
N−アセチルGM3又はN−グリコリルGM3を発現する腫瘍細胞系のmAb 7C1による認識
mAb 7C1がN−グリコリルGM3又はN−アセチルGM3を発現する腫瘍細胞を認識する能力を、L1210マウスリンパ球性白血病細胞系(アメリカンタイプカルチャーコレクションからのもの)の2種のバリアントを使用して、フローサイトメトリーによって実証した。野生型細胞(L1210)は、N−グリコリルGM3を発現し、一方、L1210−SHと呼ばれる遺伝的に形質転換されたバージョンは、N−アセチルGM3を発現する(Fernandez−Marreroら、Mol Immunol、48:1059〜67、2011)。
N−アセチルGM3又はN−グリコリルGM3を発現する腫瘍細胞に対するmAb 7C1の細胞傷害効果
mAb 7C1が、補体非依存性機構によってN−アセチルGM3又はN−グリコリルGM3を発現する腫瘍細胞を殺す能力を、L1210及びL1210−SH細胞系を使用する実験で実証した。
細胞死を生じさせることのないmAb 7C1による正常細胞の認識
しかし、腫瘍細胞内で強い細胞傷害効果を生じさせる二重特異性7C1抗体は、Balb/cマウス脾細胞を使用する実験で実証したように、N−グリコリルGM3又はN−アセチルGM3を発現する正常細胞内で細胞死を生じさせなかった。
Claims (12)
- 定常領域がヒトIgGである、
N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドの両方に結合し、
他のN−アセチル及びN−グリコシルガングリオシドに結合しない、
モノクローナル抗体。 - 配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下のCDR:
を含有する重鎖可変領域を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。 - CDR−H2の配列及び/又はCDR−H3の配列が、
3位のAspがAla、Glu、Asn、Ser、又はThrによって置換されているCDR−H2
5位のAlaがAsp、Glu、Gly、His、Leu、Ser、Thr、又はTyrによって置換されているCDR−H2
6位のArg−7位のArgがAla−Lys、His−Arg、又はThr−Argによって置換されているCDR−H3
8位のGlyがAla、Asp、Phe、Leu、Gln、Arg、又はSerによって置換されているCDR−H3
10位のTyrがPheによって置換されているCDR−H3
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする、請求項2に記載の抗体。 - 配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下のCDR:
CDR−H2:YIDPATAYTESNQKFKD,配列番号:17
CDR−H3:ESPRLRRGIYYYAMDY,配列番号:34及び
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H1を含有する重鎖可変領域を含む
ことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下のCDR:
CDR−H1:GYRFRSYQIH,配列番号:3
CDR−H3:ESPRLRRGIYYYAMDY,配列番号:34及び
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H2を含有する重鎖可変領域を含む
ことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下のCDR:
CDR−H1:GYRFRSYQIH,配列番号:3
CDR−H2:YIDPATAYTESNQKFKD,配列番号:17及び
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H3を含有する重鎖可変領域を含む
ことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR H1、H2、及びH3の配列の任意の組合せを含有する重鎖可変領域を含む
ことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - 請求項2〜7のいずれか一項に記載の抗体由来の、
N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドの両方に結合し、
他のN−アセチル及びN−グリコシルガングリオシドに結合しない、抗体断片であって;
配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H1配列、以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H2配列、以下の配列:
からなる群から選択されるCDR−H3配列を含むこと
を特徴とする、抗体断片。 - 配列番号2の軽鎖可変領域と、
以下の配列:
からなる群から選択されるCDR H1、H2、及びH3の配列の任意の組合せを含むことを特徴とする、請求項8に記載の断片。 - N−アセチルGM3及び/又はN−グリコリルGM3ガングリオシドを発現する悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、
安定な薬学的ビヒクルと;
請求項1から7までのいずれかに記載の抗体のいずれか、又は
これらの抗体のいずれかに由来する、N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドの両方に結合し、他のN−アセチル及びN−グリコシルガングリオシドに結合しない、抗体断片とを;
含むことを特徴とする、上記医薬組成物。 - N−アセチルGM3及び/又はN−グリコリルGM3ガングリオシドを発現する悪性腫瘍の治療医薬の製造における、請求項1から7までのいずれかに記載の抗体の使用。
- N−アセチルGM3及び/又はN−グリコリルGM3ガングリオシドを発現する疾患を診断するための試薬のキットであって、
請求項1から7までのいずれかに記載の抗体のいずれか、又は
これらの抗体のいずれかに由来する、N−アセチルGM3及びN−グリコリルGM3ガングリオシドの両方に結合し、他のN−アセチル及びN−グリコシルガングリオシドに結合しない、抗体断片を
含むことを特徴とする、上記試薬のキット。
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