JP5932000B2 - 幹細胞を活性化するためのデバイス - Google Patents
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Description
この特許出願は、2008年10月31日に出願された、表題「DEVICE FOR
ACTIVATING BONE MARROW ASPIRATE USING EX VIVO STIMULATION BY GROWTH FACTORS FOR
IMPROVED BONE FORMATION」の米国仮特許出願第61/110,096号、および2009年2月13日に出願された、表題「METHOD AND DEVICE FOR FORMING A BONE MARROW ASPIRATE PRODUCT」の米国仮特許出願第61/152,335号(これらの内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の出願日の利益を主張する。
本明細書に記載の発明主題は、骨髄穿刺液(bone marrow aspirate)中の幹細胞を、エクスビボ刺激を用いて活性化することを含む、幹細胞を活性化するデバイスおよび方法に関する。該発明主題は、このような活性化幹細胞を含有する移植物にも関する。
本明細書に記載の方法、デバイスおよび移植物は、都合よい任意源からの幹細胞を使用することができる。しかし、骨形成能を有するか、または骨形成能を有する細胞を生成するように処理(例えば、分化)できる幹細胞が、好ましい。
活性剤は、本明細書に記載の方法およびデバイスにおいて、幹細胞からの骨形成原細胞への形成および/または分化を促進するために使用される。このような活性剤は、例えば、小分子、ペプチド、増殖因子、サイトカイン、リガンド、ホルモン、ならびに増殖および分化を調節する他の分子でもよい。活性剤(複数可)は、自家源から捕捉でき、または商業源から取得でき、または製造することもできる(例えば、組換え手順により)。
Acad. Sci. USA 83巻:2392〜2396頁、1986年)。PDGFの2本のポリペプチド鎖は、別々の染色体に位置する異なる2種の遺伝子によりコードされるので、ヒトPDGFは、PDGF−BおよびPDGF−Aのジスルフィド連結ヘテロ二量体、またはホモ二量体2種の混合物(PDGF−BBホモ二量体およびPDGF−AAホモ二量体)、またはヘテロ二量体およびホモ二量体2種の混合物からなり得る。
209巻(3号):912〜22頁(2006年))は、初代骨芽細胞のTGF−β1、FGF−2、PDGF−ABおよびBMP−2による処理、ならびにこうした増殖因子の細胞内受容体から細胞表面までに対する幾つかの効果を試験した。Yehら(J. Cell Physiol. 190巻(3号):322〜31頁(2002年);J. Cell Physiol. 191巻(3号):298〜309頁(2002年))は、OP−1に曝露した後の胎児ラット頭蓋冠細胞において、受容体サブユニットmRNAの差次的調節パターンを観察した。Xuら(Growth Factors 24巻(4号):268〜78頁(2006年))は、TGFβ3のBMPR−IBに対する効果を試験した。各受容体に結合したBMPのシグナル伝達に関わる因子は、一般に理解されているが、受容体サブユニットの調節および発現パターンは、十分に解明されていない。その上、研究者たちには、幹細胞(例えば、骨髄)を増殖因子で短期間処理した後、増殖因子を除去することにより、骨形成原細胞および/または骨形成前駆体の形成を刺激できるとは、認識されていない。
本明細書に例示するように、幹細胞は、活性剤に一時的に曝露することにより、骨形成的に活性化することができる。このような活性化幹細胞は、骨原細胞、骨芽細胞および/または骨芽細胞表現型細胞に分化する。その上、活性化幹細胞から活性剤を除去することにより、被験体への移植時に意図せざる副作用を有する恐れのある増殖因子およびサイトカインを含まない、細胞混合物が産生される。したがって、生物活性分子の混合物中で幹細胞を数日間培養する必要はないが、そのように培養すれば、処置を待つ患者の疼痛および不動状態が継続し、骨傷害を最初に修復した後に移植物挿入のために手術が追加され、培養細胞を汚染し、幹細胞集団または骨穿刺液中に望ましくない細胞型が増殖し、その上、培養の維持および傷害患者の介護に時間および経費が追加される事態になり得る。
本発明の別の態様は、例えば、骨成長を刺激できる細胞(例えば、骨形成前駆細胞、骨芽細胞など)に分化するように、幹細胞を活性化するデバイスである。本明細書に記載の方法におけるデバイスの使用によって、幹細胞、幹細胞混合物および幹細胞組成物(例えば、移植組成物)と少なくとも1種の活性剤との、幹細胞の活性化に十分な時間のインキュベーションが可能になり、活性化幹細胞を少なくとも1種の活性剤から分離し、活性剤を実質的に含まない活性化幹細胞および/または活性化幹細胞組成物の産生が可能になる。
一実施形態では、本明細書に記載のように調製した活性化幹細胞(例えば、骨髄穿刺液)は、β−リン酸三カルシウム(β−TCP)などの合成骨移植片代用物と更に組み合わせて、移植組成物を形成する。一例では、活性化幹細胞(例えば、活性化骨髄穿刺液)と合成骨移植片代用物との複合体が、組織移植片の代わりに使用される。幹細胞は、活性剤(複数可)への曝露によって幹細胞を活性化する前または後のいずれかに、合成骨移植片代用物と組み合わせることができる。しかし、幹細胞は、移植の前に、移植組成物中の幹細胞が活性化幹細胞となるように、活性剤(複数可)に曝露または接触される。
活性化幹細胞および骨移植片代用物を含有する移植組成物は、骨の傷害、障害および状態の修復および処置に有用である。このような骨の傷害、障害または状態は、骨量減少(骨減少症もしくは骨溶解症)、または骨損傷もしくは骨傷害を特徴とする。このような骨の傷害、障害および状態には、それだけに限らないが、骨折、骨欠陥、骨移植、骨移植片、骨癌、関節置換、関節修復、癒合、面修復、骨変性、歯科インプラントおよび修復、疾患(例えば関節炎)が原因の骨欠陥、再建術が原因の骨欠陥、ならびに骨および骨組織に伴う他の状態が挙げられる。骨欠陥の例には、それだけに限らないが、骨における間隙、変形または癒着不能骨折が挙げられる。骨変性の例には、それだけに限らないが、骨減少症または骨粗鬆症が挙げられる。一実施形態では、骨欠陥は小人症が原因である。該組成物は、関節の置換または修復にも有用であり、その場合の関節は、脊椎、膝、股、足根、指、肘、踵、仙腸関節、または他の可動性/非可動性関節である。
材料および方法
以下の材料および方法を用いて、本発明のある種の態様を展開した。
継代3回のヒト間葉幹細胞(Lonza、Walkersville、MD)を6×104細胞/35mmウェルの密度で基本培地(Stem Cell Technologies、Vancouver、Canada)中に播種し、37℃で2日間インキュベートした。細胞をPBSで濯ぎ、新鮮基本培地中の増殖因子(FGF−2またはTGFβ3、R&D Systems、Minneapolis、MN)100ng/mlで1時間活性化し、PBSで濯ぎ、次いで新鮮基本培地または骨形成分化培地(Stem Cell Technologies、Vancouver、Canada)のいずれか中、37℃で7〜14日間インキュベートした。
総RNAは、RNeasy Plus Mini KitおよびQIA shredder Mini Spinカラム(Qiagen)を用いて、各種の活性剤で処理した細胞から調製した。総RNAは、対照として非処理細胞からも調製した。cDNAは、TaqMan Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems)に従って、ランダムヘキサマー(hexamer)およびオリゴdTを用いて生成した。リアルタイム用のプライマーおよびプローブのセットは、以下の通りであった。
継代3回のヒト間葉幹細胞(Lonza、Walkersville、MD)を6×104細胞/35mmウェルの密度で基本培地(Stem Cell Technologies、Vancouver、Canada)中に播種し、37℃で2日間インキュベートした。細胞をPBSで濯ぎ、新鮮基本培地中の増殖因子(FGF−2またはTGFβ3、R&D Systems、Minneapolis、MN)100ng/mlで1時間活性化し、PBSで濯ぎ、次いで新鮮基本培地または骨形成分化培地(Stem Cell Technologies、Vancouver、Canada)のいずれか中、37℃で7〜14日間インキュベートした。アッセイ時に、細胞をPBSで2回濯ぎ、溶解緩衝液100μl/35mmウェル中で採集し、液体窒素中で2回凍結/融解した。アルカリホスファターゼ活性は、溶解物20μlと1mg/mlのp−ニトロフェニルリン酸20μlとの3分間のインキュベーション、および生成した発光の405nmでの測定により決定した。アルカリホスファターゼ活性は、CyQuant(Invitrogen、Carlsbad、CA)によるDNA定量化で決定した際に、細胞含量に従って正規化した。
初期試験のために、活性剤(例えば、増殖因子)を以下の通りマイクロタイターウェル上に固定化した。
幹細胞活性化ステップの前に、繋留活性剤の生物活性を決定するために、以下のアッセイを形成した。FGF−2が関わる試験には、Swiss Albino3T3細胞(ATCC、Manassas、VA)を4×105/35mmウェルの密度で10%血清基本培地中に播種し、37℃で1日間インキュベートし、PBSで3回濯ぎ、次いで37℃で1日間、0.5%血清基本培地中で同調させた。FGF2(R&D Systems、Minneapolis、MN)および50倍過剰量のビオチニル化抗FGF2抗体(R&D Systems、Minneapolis、MN)を、0.5%血清基本培地中で15分間複合させた。同調細胞をPBSで3回濯いだ後、FGF2/ビオチニル化抗FGF2抗体複合体で37℃で30分間処理した。アッセイの終点で、細胞をPBSで3回濯ぎ、SDS試料緩衝液中で採集し、90℃で10分間加熱した。生成した溶解物をSDS−PAGEにより分別し、PVDF膜に転写し、抗ホスホERK(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)抗体の1:10000希釈液、次いでホースラディシュペルオキシダーゼ複合第2抗体(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA)の1:10000希釈液で順にプローブした。ホースラディシュペルオキシダーゼの活性は、強化化学発光基質に1分間曝露することにより決定し、CCDカメラで可視化し、ImageJ分析プログラムを用いた濃度測定で定量化した。
結果
初代ヒト間葉幹細胞は、骨芽細胞系統へ分化することができる。これは、デキサメタゾン、アスコルビン酸およびβ−グリセロリン酸を含有するが、それだけに限らない骨形成混合液中で細胞を培養することにより、インビトロで実証される。こうした培養条件下では、細胞は、骨芽細胞分化マーカー、最も一般的には初期マーカーのアルカリホスファターゼの上方調節を示す。
(2) 前記幹細胞を1種または複数の活性剤と5分間から1時間接触させる、請求項1に記載の方法。
(3) 前記幹細胞を1種または複数の活性剤と5分間から0.5時間接触させる、請求項1または2に記載の方法。
(4) 前記幹細胞が、骨髄、脂肪組織、筋肉組織、臍帯血、胚卵黄嚢、胎盤、臍帯、骨膜、胎児の皮膚、青年の皮膚または血液に由来する、請求項1から3までのいずれかに記載の方法。
(5) 前記幹細胞が、自家、同種異系または異種である、請求項1から4までのいずれかに記載の方法。
(6) 前記幹細胞が、胚性、生後または成体の幹細胞である、請求項1から5までのいずれかに記載の方法。
(7) 前記幹細胞が、間葉幹細胞を含む、請求項1から6までのいずれかに記載の方法。
(8) 前記幹細胞が、自家骨髄穿刺液を含む、請求項1から4までのいずれかに記載の方法。
(9) 前記骨髄穿刺液が、手術中に取り出される、請求項8に記載の方法。
(10) 前記骨髄穿刺液中の細胞が、単離または濃縮される、請求項8に記載の方法。
(11) 前記活性剤が、細胞の増殖および/または分化を調節でき、小分子、ペプチド、増殖因子、サイトカイン、リガンド、ホルモンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から10までのいずれかに記載の方法。
(12) 前記活性剤が、トランスホーミング増殖因子β(TGF−β)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、骨形成タンパク質(BMP)、インスリン増殖因子(IGF)、インターロイキン−I(IL−I)、インターロイキン−11(IL−11)、シンバスタチン、デキサメタゾン、オキシステロール、ソニックヘッジホッグ、インターフェロン、腫瘍壊死因子、神経増殖因子(NGF)、フィブロネクチン、RGDペプチド、インテグリン、上皮増殖因子(EGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト増殖因子、骨原性タンパク質、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から11までのいずれかに記載の方法。
(13) 前記活性剤が、BMP−2、TGF−β3、PSGF−AB、PDGF−BB、FGF−2、TGF−β1、BMP−4、BMP−7、BMP−6、FGF−8、IL−11、シンバスタチン、デキサメタゾン、オキシステロール、ソニックヘッジホッグ、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から12までのいずれかに記載の方法。
(14) 前記活性剤が、TGF−βおよびFGFbを含む、請求項1から13までのいずれかに記載の方法。
(15) 前記活性剤が、PDGFを含む、請求項14に記載の方法。
(16) 前記活性剤が、溶液中にある、請求項1から15までのいずれかに記載の方法。
(17) 前記活性剤が、固体支持体に結合されている、請求項1から15までのいずれかに記載の方法。
(18) 前記活性剤の少なくとも一部は、ペプチド、抗体、化学架橋剤またはそれらの組合せを介して、固体支持体に結合されている、請求項17に記載の方法。
(19) 前記活性化幹細胞が、ろ過、ゲルろ過、接線流ろ過、免疫沈降、免疫吸収、アフィニティクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、またはそれらの組合せを含む手順によって、前記活性剤から分離される、請求項1から18までのいずれかに記載の方法。
(20) 前記骨移植片代用物が、カルシウム塩を含む、請求項1から19までのいずれかに記載の方法。
(21) 前記カルシウム塩が、リン酸一カルシウム一水和物、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、またはそれらの組合せを含む、請求項20に記載の方法。
(22) 前記骨移植片代用物が、脱灰骨、リン酸ナトリウム塩、ポリマー、またはそれらの組合せを更に含む、請求項20または21に記載の方法。
(23) 前記ポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、キサンタンガム、ガーガム、アルギネート、またはそれらの組合せである、請求項22に記載の方法。
(24) 前記幹細胞においてアルカリホスファターゼおよび/または骨形成タンパク質(BMP)受容体サブユニットの発現を増加させる、請求項1から23までのいずれかに記載の方法。
(25) 患者に前記移植組成物を移植するステップを更に含む、請求項1から24までのいずれかに記載の方法。
(26) 請求項1から25までのいずれかの方法により調製された移植組成物。
(27) 被験体における骨の損傷、障害または状態を処置するための方法であって、該被験体における骨の損傷、障害または状態の部位へ、請求項26に記載の移植組成物を投与することを含む、方法。
(28) 前記骨の損傷、障害または状態が、骨折、骨欠陥、骨移植、骨移植片、骨癌、関節置換、関節修復、骨癒合、骨面修復、骨変性、歯科インプラント、歯の修復、関節炎、骨再建、またはそれらの組合せを含む、請求項27に記載の方法。
(29) 固体支持体と、幹細胞の骨形成原細胞または骨形成前駆細胞への分化を促進する少なくとも1種の活性剤とを含む、幹細胞を活性化するためのデバイスであって、(i)該幹細胞を少なくとも1種の該活性剤と共にインキュベートするため、および(ii)インキュベートするステップ(i)の後、少なくとも1種の該活性剤を該幹細胞から分離するために、適合しているデバイス。
(30) 少なくとも1種の前記活性剤が、トランスホーミング増殖因子β(TGF−β)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、骨形成タンパク質(BMP)、インスリン増殖因子(IGF)、インターロイキン−I(IL−I)、インターロイキン−11(IL−11)、シンバスタチン、デキサメタゾン、オキシステロール、ソニックヘッジホッグ、インターフェロン、腫瘍壊死因子、神経増殖因子(NGF)、フィブロネクチン、RGDペプチド、インテグリン、上皮増殖因子(EGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト増殖因子、骨原性タンパク質、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項29に記載のデバイス。
(31) 少なくとも1種の前記活性剤が、BMP−2、TGF−β3、PSGF−AB、PDGF−BB、FGF−2、TGF−β1、BMP−4、BMP−7、BMP−6、FGF−8、IL−11、シンバスタチン、デキサメタゾン、オキシステロール、ソニックヘッジホッグ、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項29または30に記載のデバイス。
(32) 少なくとも1種の前記活性剤が、TGF−βおよびFGFbを含む、請求項29、30または31に記載のデバイス。
(33) 少なくとも1種の前記活性剤が、PDGFを更に含む、請求項32に記載のデバイス。
(34) 少なくとも1種の前記活性剤が、溶液中にある、請求項29から33までのいずれかに記載のデバイス。
(35) 少なくとも1種の前記活性剤が、前記固体支持体に結合している、請求項29から33までのいずれかに記載のデバイス。
(36) 前記固体支持体が、カラムマトリックス材料、フィルター、培養用のプレート、チューブもしくは皿、フラスコ、マイクロタイタープレート、ビーズ、ディスク、またはそれらの組合せを含む、請求項29から35までのいずれかに記載のデバイス。
(37) 前記固体支持体が、プラスチック、セルロース、セルロース誘導体、磁気粒子、ニトロセルロース、ガラス、グラスファイバー、ラテックス、またはそれらの組合せを含む、請求項29から36までのいずれかに記載のデバイス。
(38) 前記固体支持体が、少なくとも1種の前記活性剤を除去するために、親和性マトリックスを含む、請求項29から37までのいずれかに記載のデバイス。
(39) 前記固体支持体が、少なくとも1種の活性剤に結合する、ストレプトアビジン、ビオチン、架橋剤、抗体またはペプチドを含む、請求項29から38までのいずれかに記載のデバイス。
(40) 前記固体支持体が、容器を含む、請求項29から39までのいずれかに記載のデバイス。
(41) 前記固体支持体が、フィルターを含む、請求項29から40までのいずれかに記載のデバイス。
(42) 前記フィルターが、細胞および骨移植片代用物材料を保持するが、少なくとも1種の前記活性剤を通過させる、請求項41に記載のデバイス。
(43) 前記フィルターが、少なくとも1種の前記活性剤を保持するが、前記幹細胞を通過させる、請求項41に記載のデバイス。
(44) 前記固体支持体材料が、幹細胞と結合することも、幹細胞に対して有害な相互作用をすることもしない、請求項29から43までのいずれかに記載のデバイス。
(45) 前記幹細胞が、骨髄、脂肪組織、筋肉組織、臍帯血、胚卵黄嚢、胎盤、臍帯、骨膜、胎児の皮膚、青年の皮膚、または血液に由来する、請求項29から44までのいずれかに記載のデバイス。
(46) 前記幹細胞が、間葉幹細胞を含む、請求項29から45までのいずれかに記載のデバイス。
(47) 前記幹細胞が、自家骨髄穿刺液を含む、請求項29から46までのいずれかに記載のデバイス。
(48) 少なくとも1種の前記活性剤と共に前記幹細胞をインキュベートする時間を制御するために、タイマーを更に備える、請求項29から47までのいずれかに記載のデバイス。
(49) 前記タイマーが、インキュベートするステップ(i)の後に、前記幹細胞から少なくとも1種の前記活性剤を分離することを誘発する、請求項48に記載のデバイス。
(50) 前記タイマーが、少なくとも1種の前記活性剤と共に前記幹細胞をインキュベートする時間を24時間以下に制御する、請求項48に記載のデバイス。
(51) 前記タイマーが、少なくとも1種の前記活性剤と共に前記幹細胞をインキュベートする時間を5分間から1時間に制御する、請求項48に記載のデバイス。
(52) 前記タイマーが、少なくとも1種の前記活性剤と共に前記幹細胞をインキュベートする時間を5分間から0.5時間に制御する、請求項48に記載のデバイス。
Claims (20)
- 無培養の骨髄穿刺液中の幹細胞を活性化するデバイスにおいて、
固体支持体と、
前記骨髄穿刺液中に存在する幹細胞の、骨形成原細胞または骨形成前駆細胞への分化を促進する、少なくとも1種の活性剤と、
を含み、
前記少なくとも1種の活性剤が、前記固体支持体に直接結合され、
前記デバイスが、
(i)前記骨髄穿刺液中の幹細胞集団を活性化するために、前記無培養の骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に曝露し、かつ、
(ii)曝露するステップ(i)の後で、前記骨髄穿刺液中の活性化された前記幹細胞集団から前記少なくとも1種の活性剤を分離する、
ように構成され、
前記少なくとも1種の活性剤が、トランスホーミング増殖因子β(TGF−β)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、およびそれらの組合せからなる群より選択され、
前記活性化された幹細胞集団が、前記少なくとも1種の活性剤を実質的に含まない、デバイス。 - 前記少なくとも1種の活性剤が、TGF−β3、PDGF−BB、FGF−2、TGF−β1、FGF−8、FGFb、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1種の活性剤が、TGF−βおよびFGFbを含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1種の活性剤が、PDGFを更に含む、請求項3に記載のデバイス。
- 前記固体支持体が、カラムマトリックス材料、フィルター、培養用のプレート、チューブもしくは皿、フラスコ、マイクロタイタープレート、ビーズ、ディスク、またはそれらの組合せを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記固体支持体が、プラスチック、セルロース、セルロース誘導体、磁気粒子、ニトロセルロース、ガラス、グラスファイバー、ラテックス、またはそれらの組合せを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記固体支持体が、容器を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記固体支持体が、フィルターを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記固体支持体が、幹細胞と結合することも、幹細胞に対して有害な相互作用をすることもしない、請求項1〜8のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記骨髄穿刺液が、間葉幹細胞を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記骨髄穿刺液が、自家骨髄穿刺液を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に曝露する時間を制御するために、タイマーをさらに備える、請求項1〜11のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記タイマーが、曝露するステップ(i)の後に、前記骨髄穿刺液中の前記幹細胞から前記少なくとも1種の活性剤を分離することを誘発する、請求項12に記載のデバイス。
- 前記タイマーが、前記骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に曝露する時間を24時間以下に制御する、請求項12に記載のデバイス。
- 前記タイマーが、前記骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に曝露する時間を5分間から1時間に制御する、請求項12に記載のデバイス。
- 前記タイマーが、前記骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に曝露する時間を5分間から0.5時間に制御する、請求項12に記載のデバイス。
- 前記骨髄穿刺液が、血液または他の組織材料を更に含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、前記無培養の骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に24時間以下の間曝露するように構成される、請求項1〜17のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、前記無培養の骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に5分から1時間の間曝露するように構成される、請求項1〜18のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、前記無培養の骨髄穿刺液を前記少なくとも1種の活性剤に5分から0.5時間の間曝露するように構成される、請求項1〜19のいずれか1項に記載のデバイス。
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