JP5903492B2 - 分子診断アッセイデバイス及び使用方法 - Google Patents
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- G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
- G01N2021/757—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated using immobilised reagents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/916—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. phosphatases (3.1.3), phospholipases C or phospholipases D (3.1.4)
- G01N2333/918—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2458/00—Labels used in chemical analysis of biological material
- G01N2458/15—Non-radioactive isotope labels, e.g. for detection by mass spectrometry
Description
生物学的、化学的及び物質的なもの(ただしこれらに排他的に限定されない)を包含するサンプルにきわめて低濃度で存在する1個以上の標的を検出もしくはモニタリングするのに適しており、一般に標的の複製または標的のフラグメントもしくは一部の増幅なしで検出を可能にする。本発明の方法及びデバイスは、電源へアクセスする必要のないポイント・オブ・ケア検出になじみやすい。
i)
(a)検出ゾーンの上流に位置するサンプルローディングゾーン;
(b)サンプルローディングゾーンと検出ゾーンとの間に位置する報告担体ゾーン(ここで前記報告担体ゾーンは、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有し、前記報告担体は担体及び1個以上の有能(proficient)酵素カセットを有する);及び
(c)検出ゾーン(ここで検出ゾーンは分析物のための捕捉成分及びインジケータを有する)、
を包含するクロマトグラフ媒体を有するラテラルフローアッセイデバイスを用意すること;
ii)サンプル適用ゾーンを検査サンプルと接触させること(ここで検査サンプルは、報告担体ゾーンを通り抜け、クロマトグラフ媒体に沿って、サンプルローディングゾーンから検出ゾーンまで、そして検出ゾーンを超えて移動する);及び
iii)基質を検出ゾーンに添加すること(ここで基質は、報告担体を含有する有能酵素分析物の存在下に反応を受ける);及び
iv)検査サンプル中に分析物の存在もしくは不在に対応する検出ゾーン内でインジケータの応答を発生させること、
を実施することにより、分析物を検出する方法を提供する。
検出ゾーンの上流に位置するサンプルローディングゾーン;
サンプルローディングゾーンと検出ゾーンとの間に位置する報告担体ゾーン(ここで前記報告担体ゾーンは、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有し、前記報告担体は担体及び1個以上の有能酵素カセットを有する);及び
検出ゾーン(ここで検出ゾーンは分析物のための捕捉成分及びインジケータを有し、インジケータは有能酵素の存在下基質の反応を検出し、それにより分析物酵素報告担体複合体の生成物を検出し、そして基質が検出され、それにより分析物の存在を検出する)、
を包含するクロマトグラフ媒体、
を有することにより、分析物を検出するデバイスを提供する。
ラテラルフローアッセイデバイスは、
サンプルローディングゾーン;
ローディングゾーンの下流に位置する報告担体ゾーン(ここで前記報告担体ゾーンは、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有する);
報告担体ゾーンの下流に位置する検出ゾーン(ここで検出ゾーンは捕捉成分及びインジケータを有する);及び
有能酵素のための基質(ここで、検査サンプルはラテラルフローデバイス中を流れるようにした後、基質は検出ゾーンに適用され、酵素及び基質の生成物が検出される)、
を有する多孔質メンブレン、
を有する、分析物を検出するキットを提供する。
(a)分析物を含むのではないかと疑われるサンプルからの分析物を固定化すること、
(b)固定化した分析物を報告担体と接触させて、報告担体−分析物複合体を形成すること(ここで報告複合体は有能酵素を有する)、
(c)有能酵素のための基質を用意すること、及び
(d)有能酵素補助反応の結果としての変動、例えば反応生成物、を検出し、それにより分析物の存在を検出すること、
が可能である。
(a)サンプルローディングゾーン、
(b)報告担体ゾーン(ここで報告担体ゾーンは、報告担体及び有能酵素を有する)、
(c)有能酵素のための基質の供給源、及び
(d)検出ゾーン(ここで検出ゾーンは捕捉成分を含む)、
を有する分子診断デバイスを提供する。
サブチリシン、4−フィターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ラッカーゼ、細菌性ロイシルアミノペプチターゼ、トリペプチジル−ペプチダーゼI、凝固因子VIIa、トリプシン、ベータ−フルクトフラノシダーゼであってよい。本発明のある実施形態において、プロ酵素を使用する場合、当該プロ酵素は上記有能酵素のプロ酵素からなるグループから選択されるプロ酵素であってよい。
別のさらなる態様において本発明は、
(a)サンプルローディングゾーン、
(b)もし存在するならば、プレ報告担体ゾーン(ここでプレ報告担体ゾーンは、報告担体及び有能酵素を有する)、
(c)有能酵素のための基質の供給源及びプレ報告担体のための報告担体、及び
(d)検出ゾーン(ここで検出ゾーンは捕捉成分を含む)、
を有する分子診断デバイスを提供する。
(a)検出ゾーンの上流に位置するサンプルローディングゾーン;
(b)サンプルローディングゾーンと検出ゾーンとの間に位置する報告担体ゾーン(ここで前記報告担体ゾーンは、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有する);
(c)有能酵素のための基質;
(d)検出ゾーン(ここで検出ゾーンは分析物のための捕捉成分及び有能酵素のための基質を有し、ここで酵素及び基質の生成物が検出される)、
を包含するクロマトグラフ媒体を有する。
(1)増幅ステップ及び関連した装置への依存を除去しない、
(2)検出物質のための貯蔵条件を減らさない、
(3)増幅由来の光学シグナルを読み取る複雑なアナライザへの依存を除去しない、もしくは
(4)電源供給への依存を除去しない。
前記核酸増幅検査の結果としての増幅核酸フラグメントは、サンプル間の相互汚染のリスクを原則的には増加させてきた。
(1)生物学的標的を増殖するために長いインキュベーション時間(数時間乃至数日)、
(2)生検を取るための専門家、及び
(3)結果を解釈するための専門家、
を必要とする。
定義
本発明は、特定の方法、試薬、化合物、組成物もしくは生物学的システム(それらは当然変化し得る)に限定されないことを理解すべきである。ここで使用する用語は特定の態様を説明する目的だけであり、限定を意図していないことをも理解すべきである。本明細書及び付属の請求項で使用されているように、内容が他に明示しない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は複数照応指示を包含する。
ポリマー、例えば塩化ビニル、塩化ビニル−プロピレンコポリマー、及び塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー、を有する無機材料、例えば不活性化アルミナ、珪藻土、MgSO4、もしくは多孔質ポリマーマトリックス中に均等に分散された他の無機微細材料;
天然(例えば綿)及び合成(例えばナイロンもしくはレーヨン)の両方の布;多孔質ゲル、例えばシリカゲル、アガロース、デキストラン及びゼラチン;高分子フィルム、例えばポリアクリルアミド;その他、から形成された多孔質メンブレンでよい。ある特定の実施形態において、クロマトグラフ媒体はニトロセルロース及び/又はポリエーテルスルホン材料から形成される。用語「ニトロセルロース」はセルロースの硝酸エステルを指し、これはニトロセルロース単独でも、硝酸及び他の酸、例えば1乃至7個の炭素原子を有する脂肪族刈るボン酸、の混合エステルでもよい、と理解すべきである。
成分及び方法
報告担体
A.担体
報告担体は典型的には2個の成分を有する。その第1の成分は、生物学的、化学的もしくは他のタイプであり得る標的もしくは分析物と特異的複合体を形成可能な担体である。他方の成分は、1個以上の有能酵素カセットである。本発明の実施において使用可能な担体は、標的核酸の少なくとも一部に相補的な配列を有する核酸、抗体、アプタマー、中空でない(solid)もしくは多孔質マイクロ粒子、及び標的の少なくとも一部と相補的な刷り込み構造を有する合成ポリマーを包含する(ただしこれらに限定されない)。中空でない、シェルコア型(shell−core)のもしくは多孔質のマイクロ粒子は、反応パッドへ担体を導く流れの制御を向上させることができる担体の一部であり得る。この制御は、担体のサイズもしくは密度を変更することにより、又はもし粒子が磁気分極し得るならば、磁石駆動粒子移動の効用をもたらすこと、例えば常磁性粒子、により達成可能である。
(i)Fabフラグメント、VL、VH、CL及びCHIドメインからなる1価のフラグメント;
(ii)F(ab’)2フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合された2個のFabフラグメントを有する2価のフラグメント;
(iii)VH及びCH1ドメインからなるFdフラグメント;
(iv)抗体の単一腕のVL及びVHドメインからなるFvフラグメント;
(v)VHドメインからなるdAbフラグメント (Ward et al., Nature, 341 :544− 546 (1989));及び
(vi)単離された相補性決定領域(CDR)、
を包含する。
B.有能酵素もしくは担体酵素
上に記載した担体は、本発明の実施において様々な有能酵素もしくは担体酵素と非共有結合的に会合もしくは共有結合可能である。本発明の実施において特に有用な酵素は、拡散限界に接近する反応速度を特徴とする。本発明の有能酵素は、典型的にはターンオーバー定数103/秒/酵素乃至108以上/秒/酵素を有しえる。
1.ウレアーゼ
EC番号: 3.5.1.5,加水分解酵素
a. ターンオーバー数: 2.97x103S−1
b. 基質: 尿素
Ref1: PDB: lfwj.
Ref2: Pearson, M.A. et al, <Kinetic and Structural Characterization of Urease Active Site Variants> Biochemistry, 2000, 39(29) p 8575−8584
2.ホスホコリンホスファターゼ
EC番号: 3.1.3.75 別名ホスホエタノールアミン
Spec: PAO1ゲノム野生型におけるPseudomonas aeruginosa PA5292遺伝子(プラスミド構築におけるトランケーション及びモディフィケーションによる構築)
a. ターンオーバー数: 5−7x106S−1
b. 基質: p−ニトロフェニルホスフェート
c. 生成物: p−ニトロフェノール
Ref1: Beassoni, P.R. et al. Current Microbiology, 2006 52(6), p534−539
3.ベータガラクトシダーゼ
EC番号: 3.2.1.23 Kluyveromyces marxianus由来
a. ターンオーバー数: 2.7x106S−1
b. 基質: 4−ニトロフェニル−ベータ−D−ガラクトシド
Ref1: OConnell, S. et. al. Applied Biochemistry and Biotechnology 2007 V141(l) pl−13
4. キシロースレダクターゼ
EC番号: 1.1.1.307 Talaromyces emersonii由来
a. ターンオーバー数: 1−3x105S−1
b. 基質: D−キシロース, NADPH
Ref1: Fernandes, S, et al. J. Biosci.34(6) 2009 p881−890
5. シキミ酸デヒドロゲナーゼ
EC 1.1.1.25 Escherichia coli
Species: 野生型(シキメート),変異体S22A,Y39F,D107A,S67A,T106A
a. ターンオーバー数: 1x105S−1
b. 基質: シキメート,もしくはキネート,もしくはNAD+
Ref1: Lindner, H.A. J. Bio. Chem. 2004 V280, P 7162−7169
6. リンゴ酸デヒドロゲナーゼ
EC番号: 1.1.1.37 Triticum aestivum or Talaromyces emersonii
a. ターンオーバー数 : 1x105S−1
b. 基質: NADH
Ref1: Maloney, A.P. et al. Eur. J. Biochem 271 2004 p 3115−3126
7. ネオプルラナーゼ
EC番号: 3.2.1.135 Geobacillus stearothermophilus由来
a. ターンオーバー数: 1x105S−1
b. 基質: デンプン(プルラン・フィルム 別名E1204)
Ref1: Zareian, S et al., Enzyme Microb. Technol. 2010 46 p57−63
8. サブチリシン
EC番号: 3.4.21.62 Bacillus sp.由来
a. ターンオーバー数: 1x105S−1
b. 基質: Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド
Ref1: Toogood, H.S. Biochem. J. 2000 250, p321−328
9. 4−フィターゼ
EC番号; 3.1.3.26 Aspergillus fumigatus由来
a. ターンオーバー数: 3.5−4.1x105S−1
b. 4−ニトロフェニルホスフェートもしくはmyo−イノシトール六リン酸
Ref1: Rodriguez, E. et al. Biochem Biophys Res Commun. 2000 268(2) p373−378
10. アセチルコリンエステラーゼ
EC番号: 3.1.1.7
a. ターンオーバー数: 1.4x105S−1
b. 基質: アセチルコリン
Ref1: Rothenberg M.A. et al. J. Biol. Chem. 168 (1) p223−231
11. ラッカーゼ
EC番号: 1.10.3.2 Basidiomycota由来
a. ターンオーバー数: 0.6x 105S−1
b. 基質: 2,2’−アジノビス(3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸)
Ref1: Jordaan, J. et. al., Enzyme Microb. Technol. 2004 V34, P635−641
12. 細菌性ロイシルアミノペプチターゼ
EC番号: 3.4.11.10 Fasciola hepatica由来
a. ターンオーバー数: 0.3 x106S−1
b. 基質: L−Cys−7−アミド−4−メチルクマリン
Ref1: Acosta, D. et al. Molecular and Biochem. Parasitology 2008, V158(l) p52−64.
13. トリペプチジル−ペプチダーゼI
EC番号: 3.4.14.9 Dictyostelium discoideum由来
a. ターンオーバー数: 0.55 x106S−1
b. 基質: Ala−Ala−Phe−p−ニトロアニリド
Ref1: Krimper, R.P. Biochem and Molecular Biology International 1999 47(6) pl079−1088
14. 凝固因子VIIa
EC番号: 3.4.21.21 homo sapiens由来
a. ターンオーバー数: 0.35 x106S−1
b. 基質: N−メチルスルホニル−D−Phe−Gly−Arg−p−ニトロアニリド
Ref1: Neuenschwander, P.F. et al. Biochemistry 2002 41 p3364−3371
15. トリプシン
EC番号: 3.4.21.4 Periplaneta Americana由来
a. ターンオーバー数: 0.91x106S−1
b. 基質: o−アミノベンゾイル−AGSRGAGQ−(2,3−ジニトロフェニル−エチレンジアミン)
Ref1: Marana, S.R. et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 2002 290 p494−497
16. ベータ−フルクトフラノシダーゼ
EC番号:3.2.1.26 Thermotoga neapolitana由来
a. ターンオーバー数: 0.73 x 106S−1
b. 基質: スクロース
Ref1: Dipasquale, L. et al. Extremophiles 2009 13 p345−354
C.報告担体の形成
担体は、有能酵素もしくは担体酵素と非共有結合的にもしくは共有結合的に会合可能である。結合の例は、担体としてのキメラタンパク質をクローニングすることもしくは発現すること;化学修飾カルボジイミド−NHS反応の使用、S−Au錯体、トシル−アミン反応、ホルムアルデヒド結合、ジスルフィド結合、分子インプリンティング、及びこれらの方法を使用する部位特異的結合もしくはランダム結合;並びにキメラビオチン−アビジンもしくはトロンビン−ヒルジン会合による非共有結合、を包含する(ただしこれらに限定されない)。
American Type Culture Collection (ATCC)から入手可能な不死化細胞株、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、サル腎臓(COS)細胞、ヒト肝細胞癌細胞(例えばHepG2)、メイディン・ダービーウシ腎臓(MDBK)細胞、並びにその他、を包含する(ただしこれらに限定されない)。同様に、細菌性ホスト、例えばE. coli、Bacillus subtilis及びStreptococcus spp.にも当該発現構築物を使用できる。本発明で有用な酵母ホストは、Saccharomyces cerevisiae、Candida albicans、Candida maltosa、Hansenula polymorpha、Kluyveromyces fragilis、Kluyveromyces lactis、Pichia guillerimondii、Pichia pastoris、Schizosaccharomyces pombe及びYarrowia lipolyticaを包含する(ただしこれらに限定されない)。バキュロウイルス発現ベクターによる用途のための昆虫細胞は、Aedes aegypti、Autographa californica、Bombyx mori、Drosophila melanogaster、Spodoptera fmgiperda及びTrichoplusia niを包含する(ただしこれらに限定されない)。
捕捉成分
捕捉成分は、報告担体−標的複合体を捕捉するためメンブレンの表面に固定化可能である。捕捉分子は、報告担体が同じ標的分子との複合体形成するのを妨げることなく、標的との複合体を認識及び形成する。標的と複合体を形成した報告担体だけが、捕捉成分によって固定化される。Fig.1に示すように、報告担体−標的捕捉成分の固定化は、サンドイッチ構造の形成という結果になる。構造の一部ではない報告担体は可溶性であり、例えばラテラルフローフォーマットにおいて、液体の流れもしくは洗浄により除去される。洗浄溶液を使用する場合、pH約8乃至約9.5を有するバッファーが好ましい。プロトン生成酵素及び基質を使用する場合、バッファーの緩衝能力は予期されるpH変化以下でなければならない。典型的洗浄バッファー溶液は、濃度約0.03mM乃至約0.1mMを有する。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)及びリン酸塩を有する水性、アルコール水性及び塩類バッファーは、適当な緩衝溶液の比限定的な例である。一般に、捕捉成分はタンパク質もしくは核酸である。捕捉成分は、当該技術において知ら得た方法を使用してクロマトグラフ媒体の表面に固定化可能である。例えばNakanishi et al., Current Proteomics, 5: 161−197 (2008)を参照。表面に核酸を固定化する方法も知られている。例えばWu et al, J. Biomater. Sci. Polymer. Edn., 19: 725−753 (2008)を参照。一度の検査で、多様な標的を検出するため、捕捉成分及び報告担体の多様なタイプを使用してよい。例えば多様な標的は、多様な核酸もしくは核酸及び非核酸の組み合わせ、例えばタンパク質標的、であり得る。当該技術において知られている、共有結合的及び非共有結合的両方の、多くの固定化方法のいずれも、本発明の実施において使用してよい。
一般的検出方法
Fig.1は、サンプル調製、標的への報告担体の結合、シグナル担体−標的固定化、過剰な試薬の洗い流し及び結果の表示を伴う、一般的標的検出のための様々なステージを示す。
サンプル調製:
第1のステップとして、本発明の方法及びデバイスで使用するため、サンプルを調製する。当業者により理解されるように、このステージ内での可能なステップは、実施及び標的分子タイプにより変化する。このステージにおいて使用されるステップの例は、標的分子の濃度を改善する方法、細胞からの核酸抽出及びサンプルの精製、を包含する(ただしこれらに限定されない)。いくつかの実施形態において、サンプル(例えば血液もしくは尿のような液体サンプル)の適用前に広範囲にわたるサンプル調製は必要ない。
報告担体を結合:
Fig.1に示すように、このステップは酵素カセットを含有する報告担体を使用する。報告担体は、関係する標的分子との複合体を形成する。
報告担体を固定化:
捕捉成分のインモビライザアレイを、生物学的標的を捕捉するのに使用する。Fig.1に示すように、報告担体との複合体中にある標的のインモビライザ捕捉において、インモビライザ−生物学的標的報告担体のサンドイッチ構造が形成される。様々な実施形態において、様々な標的分子のためのアレイにおいて、多様なインモビライザ(もしくは捕捉成分)を有することが可能である。
過剰な分子を洗い流す:
この任意ステップは、他の分子、過剰なサンプル、報告担体もしくはインモビライザアレイによって捕捉されない他の分子、を洗い流す。毛細管現象により洗浄溶液が検出ゾーン及び対照ゾーン、もし存在するなら、を通り検査ストリップの末端の吸収性パッドまで移動するように、洗浄溶液を検出ゾーンの上流に適用する。任意洗浄溶液の量は、検査ストリップのサイズ及び検査の性質に依存し、当技術の熟練者によって容易に決定される。
結果を表示する:
このステージにおける固定化報告担体は、試薬、通常は基質と混合される。基質は担体における有能酵素もしくは高収率酵素と反応し、急速に観察可能な生成物を形成する。生成物の形成を促進するため、すなわち反応カスケードを形成するように、1個以上の酵素をも添加してよい。酵素及び試薬の選択に依存して、様々な検出方法が利用可能である。その方法は、例えば数ある中でpH変化、変色、変色の密度もしくは発光、を包含する(ただしこれらに限定されない)。基質は典型的には、スプレー、ペインティング、スポイドもしくは注ぐものによりクロマトグラフ検査ストリップに適用される。
サンプル調製:
この適用のために、サンプル調製は、ルーチンのステップ、例えば核酸抽出、サンプル濃縮、RNA抽出及びヌクレアーゼ阻害、を包含可能である。いくつかの適用ために、DNA、例えばゲノムDNA、のサイズを、例えば当該方法における使用前にせん断により、分解する必要がある。
報告担体を結合:
この適用において、高有能もしくは高収率酵素を合成ポリヌクレオチドに結合し、報告担体もしくは酵素カセットを形成する。いくつかの実施形態において、核酸標的についてポリヌクレオチド1個以上が存在可能である。報告担体におけるポリヌクレオチドは、標的核酸をハイブリダイズされる。
報告担体を固定化:
Fig.2に示すように、インモビライザアレイは、標的核酸に特異的なポリヌクレオチド1個以上を有し得る。二者が適合したら、インモビライザは標的核酸とハイブリダイズして、報告担体−標的−インモビライザの複合体を形成する。この複合体の形成は、適所に報告担体をロックする。報告担体中のポリヌクレオチド及びインモビライザの選択は、一本鎖ヌクレオチド変異、メチル化もしくは標的の配列決定、を包含する(ただしこれらに限定されない)種々の応用に使用可能である。
過剰な分子を洗い流す:
このステージにおいて、結合した報告担体−標的複合体を残し、過剰な分子及び酵素カセットを洗い流す。
シグナルを表示する:
報告担体を次いで基質試薬と反応させて、観察可能な生成物を形成する。いくつかの実施形態において、追加の酵素1個以上を反応を促進するために添加可能である。
ラテラルフロープラットフォーム
Fig.3はラテラルフロープラットフォームにおける本発明の実施を説明する。もっとも最適な性能のためのプラットフォームの様々なセクションにおいて様々な成分の配置に関して様々なサンプルタイプによって実施は変化し得る、ということ理解されよう。Fig.3において、サンプルパッド1は結合体パッド2の上流にあり、結合体パッド2はクロマトグラフメンブレン3の上流にあり、クロマトグラフメンブレン3は検出ゾーン(検査ライン)4の上流にあり、検出ゾーン4はコントロールゾーン(コントロールライン)5の上流にあり、コントロールゾーン5は吸収性パッド6の上流にある。デバイス全体はサポート材料8の上である。
Fig.4は、本発明の実施において使用可能なラテラルフローデバイスの様々な実施形態を示す。サンプルローディングゾーン1を備える。矢印で示された方向の流れは、報告担体ローディングゾーン2にみられる報告担体7とサンプルとの相互作用という結果になる。検出ゾーン4は捕捉成分(上向きの塗りつぶした矢印)及び表示結果材料、例えば基質、及び必要ならば、さらにシグナルを増幅するための追加のプロ酵素を含む。陽性コントロールゾーン5を備えていてもよい。そこをサンプルが通過する支持台(supporting scaffold)マトリックスは、もし存在するなら、多孔質マトリックスもしくは分枝ポリマーの化学的コーティングもしくはメンブレンであり得る。Fig.4B乃至4Dに示すように、支持台マトリックスは中空でない非多孔質裏当て8の上に載せてよく、裏当ては可撓性もしくは多孔質でよい。いくつかの実施形態において、検出ゾーン1は、インモビライザアレイ8の1タイプ(例えば抗体、抗原、核酸等)もしくはインモビライザアレイの多様なタイプ含有してよい。インモビライザアレイは、検出ゾーン4a、4b及び4cにおける様々な空間位置に置かれてよい。Fig.4Eは、インモビライザアレイに不活性プロ酵素9が存在可能であることを説明する。プロ酵素は、活性化された場合、システムに高い総合ターンオーバーをもたらし得る。さらなる実施形態において、インモビライザアレイの近隣の支持台マトリックスは、pH感受性材料、例えば10を有するpH感受性ヒドロゲル、例えば金ナノ粒子10aを有してよい。このようなpH感受性材料は、その触媒活性がpH変化となる酵素の反応を検出するのに使用してよい。Fig.4G及び4Hに示すように、本発明を実施するのに使用可能な表面pH感受性表示分子の例は、アクリジンオレンジ、シアニン、リポソーム、蛍光標識デキストラン11もしくは可溶性分子、例えばBSA12、を包含する。
実施例2:ラテラルフローデバイスの実施形態の操作
Fig.5は本発明の様々な実施形態の操作を説明する。サンプル標的13は、サンプルローディングゾーン1に導入可能である(ステップA)。矢印で示した方向のラテラルフローは、サンプル標的13を報告担体7と接触させる(ステップB)。さらにラテラルフローは、サンプル標的及び報告担体14の複合体を検出ゾーン5へ運ぶ(ステップC)。検出ゾーンにおける捕捉成分(上向きの塗りつぶした矢印)及び表示結果材料は、サンプル標的及び報告担体15の複合体を固定化する(ステップD及び4−E)。様々な実施形態において、捕捉成分は変異体の単数もしくはクラスターでよい(ステップDとEにおける上向きの矢印を比較せよ)。捕捉成分並びにサンプル標的及び報告担体の固定化複合体に沿ったラテラルフローは、過剰な材料、例えば非結合報告担体、非結合サンプル標的及び類似物、を除去し、洗浄ステップとして役立つ(ステップF)。ステップGにおいて、酵素基質及び他の可溶性分子はインモビライザアレイゾーンに適用可能である。様々な実施形態において、酵素は基質を生成物17、18に変換する単一有能酵素であり得る。または多様な結合プロ酵素19を使用可能である。ステップJ乃至Lに多くの可能な表示オプションを示す。例えば、反応生成物17の検出は、ヒドロゲル、例えば金ナノ粒子10、10b、21、22を含有するpH感受性ヒドロゲル、の色の変化によって表示可能である(ステップJ)。他の表示オプションは、色変化(例えば銀還元)11、23、24に依存してよい(ステップK)。別の実施形態では、可溶性分子、例えばBSA,のpH感受性沈殿を視覚化12、25のために使用してよい(ステップL)。
10mMヘキサン酸アリル
0.1mMトリスpH8.5
5%イソプロパノール。
1.pH7.4のリン酸バッファー中のストレプトアビジン0.2mg/mLを調製。
2.Innovacoat金キット(http://www.innovabiosciences.com/gold-conjugation-kits/innovacoat-gold.html)(20OD40nm)由来反応バッファー42μLを,
ストレプトアビジン12μLと混合。
3.混合部45μLをInnovacoat金の一部に移す。
4.キット中のクエンチャー5μLにより停止する前に、室温で10分間インキュベート。
5.粒子を遠心沈殿し、上清を除去。
6.100μLPBSバッファーで再浮遊させる。
7.ステップ5を繰り返す。
8.50μLPBSに再浮遊させ、最終0.1%BSA及び0.01%(20K MW)ポリエチレングリコールに添加する。
9.ビオチニル化抗体(約12μg/mL)1μL、ビオチニル化カルボキシルエステラーゼ(約7μg/mL)2μL、ストレプトアビジン変性Innovacoat金2μLを混合し、報告担体即ち結合体を形成。
Claims (58)
- 検査サンプル中の分析物を検出する方法であって、当該方法は、
i)
(a)検出ゾーンの上流に位置するサンプルローディングゾーン;
(b)プレ報告担体ゾーンであって、報告担体と有能酵素とを有する前記プレ報告担体ゾーン;
(c)サンプルローディングゾーンと検出ゾーンとの間に位置する報告担体ゾーンであって、前記報告担体ゾーンは、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有し、前記報告担体は担体及び1個以上の有能酵素カセットを有する報告担体ゾーン;及び
(d)検出ゾーンであって、分析物のための捕捉成分及びインジケータを有する検出ゾーン、
を包含するクロマトグラフ媒体を有するラテラルフローアッセイデバイスを用意するステップ;
ii)プレ報告担体を検査サンプルに添加するステップ;
iii)サンプルローディングゾーンを検査サンプルと接触させるステップであって、検査サンプルは、報告担体ゾーンを通り抜け、クロマトグラフ媒体に沿って、サンプルローディングゾーンから検出ゾーンまで、そして検出ゾーンを超えて移動するステップ;及び
iv)基質を検出ゾーンに添加するステップであって、基質は、報告担体を含有する有能酵素分析物の存在下に反応を受けるステップ;及び
v)検査サンプル中に分析物の存在もしくは不在に対応する検出ゾーン内でインジケータの応答を発生させるステップ、
を有する、方法。 - ラテラルフローデバイスはさらに、検出ゾーンの下流にコントロールゾーンを有し、コントロールゾーンは報告担体のための捕捉成分及びインジケータを有する、請求項1に記載の方法であって;
基質をコントロールゾーンに添加する(ここで基質は、報告担体を含有する有能酵素分析物の存在下に反応を受ける);及び
報告担体の存在もしくは不在に対応するコントロールゾーン内でインジケータの応答を発生させる、
方法。 - さらに反応温度を維持することを有する、請求項1に記載の方法。
- 分析物がタンパク質である;
分析物が小分子である;もしくは
分析物が核酸である、請求項1に記載の方法。 - 有能酵素結合体が抗体を有する;
有能酵素結合体が核酸を有する;もしくは
有能酵素結合体が、ウレアーゼ、ホスホコリンホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、キシロースレダクターゼ、シキミ酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、カルボキシルエステラーゼ、ネオプルラナーゼ、サブチリシン、4−フィターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ラッカーゼ、細菌性ロイシルアミノペプチターゼ、トリペプチジル−ペプチダーゼI、凝固因子VIIa、トリプシン、ベータ−フルクトフラノシダーゼからなるグループから選択される有能酵素を有する、請求項1に記載の方法。 - 酵素活性をまだ維持しながら、反応温度は約4℃、約95℃、もしくはそれ以上に維持される、請求項3に記載の方法。
- 抗体が有能酵素と非共有結合的に相互作用して、有能酵素結合体を形成する;
抗体が有能酵素と共有結合して、有能酵素結合体を形成する、
請求項5に記載の方法。 - 核酸が有能酵素と共有結合して、有能酵素結合体を形成する、請求項5に記載の方法。
- 検出ゾーンに1個以上の不活性プロ酵素をさらに用意する、請求項1に記載の方法。
- 有能酵素補助反応の効果をモニタリングすることにより有能酵素結合体の活性を検出する;
有能酵素補助反応の効果はプロトン放出である、請求項1に記載の方法。 - プロトン放出がpH変化を引き起こし;
メンブレン上に固定されるpH感受性1−ヒドロキシ−4−[1−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェニルアゾ]―ナフタレン―2−スルホン酸カリウムインジケータポリマーを使用して前記pH変化を求める;もしくは
pH感受性酢酸セルロース結合染料を使用して前記pH変化を求める、請求項10に記載の方法。 - 有能酵素結合体の活性を比色分析変化により検出する;
有能酵素結合体の活性を蛍光発光により検出する;もしくは
有能酵素結合体の活性を電気化学的方法により検出する、請求項1に記載の方法。 - 前記比色分析変化は銀イオン還元によるものである、請求項12に記載の方法。
- 有能酵素結合体の活性を可溶性成分の沈殿により検出する;
前記可溶性成分はタンパク質もしくはpH感受性ポリマーである;
前記タンパク質はBSAである;及び/又は
前記pH感受性ポリマーはメチルアクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸2−(ジメチルアミノ)エチルエステル、及びN−ヒドロキシメチルアクリルアミドからなるグループから選択される、請求項1に記載の方法。 - クロマトグラフ媒体の末端に吸収性パッドをさらに有する、請求項1に記載の方法。
- 基質はヘキサン酸アリルであり、有能酵素はカルボキシルエステラーゼである、請求項1に記載の方法。
- 検出ゾーンの上流に位置するサンプルローディングゾーン;
プレ報告担体ゾーンであって、報告担体と有能酵素とを有する前記プレ報告担体ゾーン;
サンプルローディングゾーンと検出ゾーンとの間に位置する報告担体ゾーンであって、前記報告担体ゾーンは、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有し、前記報告担体は担体及び1個以上の有能酵素カセットを有する前記報告担体ゾーン;及び
検出ゾーンであって、前記検出ゾーンは分析物のための捕捉成分及びインジケータを有し、インジケータは有能酵素の存在下基質の反応を検出し、それにより分析物の存在を検出する検出ゾーン、
を包含するクロマトグラフ媒体、
を有する、検査サンプル内の分析物の存在を検出するラテラルフローアッセイデバイス。 - コントロールゾーンをさらに有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイスであって、
コントロールゾーンは報告担体のための捕捉成分及び有能酵素の存在下基質の反応を検出するためのインジケータを有し;
酵素報告担体複合体及び基質の生成物が検出され、それにより報告担体の存在を検出する、
ラテラルフローアッセイデバイス。 - 有能酵素結合体が抗体を有する;
有能酵素結合体が核酸を有する;もしくは
有能酵素結合体が、ウレアーゼ、ホスホコリンホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、キシロースレダクターゼ、シキミ酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、カルボキシルエステラーゼ、ネオプルラナーゼ、サブチリシン、4−フィターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ラッカーゼ、細菌性ロイシルアミノペプチターゼ、トリペプチジル−ペプチダーゼI、凝固因子VIIa、トリプシン、ベータ−フルクトフラノシダーゼからなるグループから選択される有能酵素を有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。 - 抗体が有能酵素と非共有結合的に相互作用して、有能酵素結合体を形成する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 核酸が有能酵素と共有結合して、有能酵素結合体を形成する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 検出ゾーンに1個以上の不活性プロ酵素をさらに用意する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 有能酵素補助反応の効果をモニタリングすることにより有能酵素結合体の活性を検出する;
インジケータがpH感受性インジケータである;
pH感受性インジケータが1−ヒドロキシ−4−[1−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェニルアゾ]―ナフタレン―2−スルホン酸カリウムである;及び/又は
pH感受性インジケータが酢酸セルロース結合染料である、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。 - 報告担体ゾーンは結合体パッドを有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- サンプルローディングゾーンはサンプルローディングパッドを有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 剛性もしくは可撓性の裏当て材をさらに有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 抗体は非共有結合的相互作用により有能酵素と会合している、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 抗体もしくは核酸は有能酵素と共有結合している、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 1個以上の不活性プロ酵素の供給源をさらに有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 検出ゾーンはpH変化の検出により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは比色分析変化により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは蛍光発光により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは電気化学的方法により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは有能酵素結合体の生成物を可溶性成分の沈殿により検出する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。 - pH感受性ヒドロゲルを使用してpH変化を求める、請求項30に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 比色分析変化は銀イオン還元によるものである、請求項31に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 可溶性成分はタンパク質もしくはpH感受性ポリマーである;又は
前記タンパク質はBSAである、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。 - pH感受性ポリマーはメチルアクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸2−(ジメチルアミノ)エチルエステル、及びN−ヒドロキシメチルアクリルアミドからなるグループから選択される、請求項33に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- クロマトグラフ媒体の末端に吸収性パッドをさらに有する、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 基質はヘキサン酸アリルであり、有能酵素はカルボキシルエステラーゼである、請求項17に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 検査サンプル内の分析物の存在を検出するラテラルフローアッセイキットであって、
サンプルローディングゾーン;
プレ報告担体ゾーンであって、報告担体と有能酵素とを有する前記プレ報告担体ゾーン;
ローディングゾーンの下流に位置する報告担体ゾーンであって、分析物との複合体を形成可能な報告担体を有する前記報告担体ゾーン;
報告担体ゾーンの下流に位置する検出ゾーンであって、捕捉成分及びインジケータを有する前記検出ゾーン;及び
有能酵素のための基質であって;検査サンプルはラテラルフローデバイス中を流れるようにした後、前記基質は検出ゾーンに適用され、酵素及び基質の生成物が検出される前記基質、
を有する多孔質メンブレンを有するラテラルフローアッセイデバイスを有する、ラテラルフローアッセイキット。 - コントロールゾーンをさらに有する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキットであって、
コントロールゾーンは報告担体のための捕捉成分及び有能酵素の存在下基質の反応を検出するためのインジケータを有し;
酵素報告担体複合体及び基質の生成物が検出され、それにより報告担体の存在を検出する、
ラテラルフローアッセイキット。 - 有能酵素結合体が抗体を有する;
有能酵素結合体が核酸を有する;もしくは
有能酵素結合体が、ウレアーゼ、ホスホコリンホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、キシロースレダクターゼ、シキミ酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、カルボキシルエステラーゼ、ネオプルラナーゼ、サブチリシン、4−フィターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ラッカーゼ、細菌性ロイシルアミノペプチターゼ、トリペプチジル−ペプチダーゼI、凝固因子VIIa、トリプシン、ベータ−フルクトフラノシダーゼからなるグループから選択される有能酵素を有する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。 - 抗体が有能酵素と非共有結合的に相互作用して、有能酵素結合体を形成する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 核酸が有能酵素と共有結合して、有能酵素結合体を形成する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 検出ゾーンに1個以上の不活性プロ酵素をさらに用意する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 有能酵素補助反応の効果をモニタリングすることにより有能酵素結合体の活性を検出する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- インジケータがpH感受性インジケータである;
前記pH感受性インジケータが1−ヒドロキシ−4−[1−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェニルアゾ]―ナフタレン―2−スルホン酸カリウムである;
インジケータがpH感受性酢酸セルロース結合染料である、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。 - 報告担体ゾーンは結合体パッドを有する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- サンプルローディングゾーンはサンプルローディングパッドを有する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 剛性もしくは可撓性の裏当て材をさらに有する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 抗体は非共有結合的相互作用により有能酵素と会合している、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 抗体もしくは核酸は有能酵素と共有結合している、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 1個以上の不活性プロ酵素の供給源をさらに有する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 検出ゾーンはpH変化の検出により有能酵素の生成物を検出する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。
- pH感受性ヒドロゲルを使用して前記pH変化を求める、請求項51に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 検出ゾーンは比色分析変化により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは蛍光発光により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは電気化学的方法により有能酵素の生成物を検出する;
検出ゾーンは有能酵素結合体の生成物を可溶性成分の沈殿により検出する、請求項37に記載のラテラルフローアッセイキット。 - 比色分析変化は銀イオン還元によるものである、請求項53に記載のラテラルフローアッセイキット。
- 可溶性成分はタンパク質もしくはpH感受性ポリマーである;もしくは
タンパク質はBSAである、請求項53に記載のラテラルフローアッセイキット。 - pH感受性ポリマーはメチルアクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸2−(ジメチルアミノ)エチルエステル、及びN−ヒドロキシメチルアクリルアミドからなるグループから選択される、請求項55に記載のラテラルフローアッセイキット。
- クロマトグラフ媒体の末端に吸収性パッドをさらに有する、請求項36に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
- 基質はヘキサン酸アリルであり、有能酵素はカルボキシルエステラーゼである、請求項36に記載のラテラルフローアッセイデバイス。
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