JP5864642B2 - 臨床転帰を評価するための方法およびシステム - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／０３９，７２１号の優先権を主張し、その出願は本明細書に参考として援用される。

（本発明の背景）
患者の臨床転帰を評価するための従来の方法は、主に、臨床医の判断および過去の経験に基づく。従来の方法は、概して、単独時点における、実験試験、患者調査、および外来診療を伴うが、それらはすべて、時系列分析、特に、患者の臨床転帰の動向をリアルタイムで追跡または予測する時系列分析に対して拡張可能ではない。従来の方法論には、単一臨床医の個人的選好等の比較的少ない情報集合が、臨床的決定に達する際に考慮されるという、深刻な欠点が内在する。したがって、既存の医療システム下では、多重変数が含まれる場合、患者治療は、益々困難となる。特に、大規模バイオマーカ集合が、臨床転帰の診断、予後、および治療、または臨床試験の設計および実行を補助するために使用される、多次元分析を実施するためのシステムおよび方法が欠如している。

多変量統計は、概して、多重変数に基づいて、転帰または一連の転帰の統計的分布を決定するステップに関係している。本質的に、ほとんどの病状および治療は、生理機能の複雑性のため多変量である。膨大な数の疾患バイオマーカの発見および小型分析システムの確立は、多変量分析を実行可能にする患者治療の新たなパラダイムを作り出した。望ましい新たなパラダイムは、臨床転帰を特性化する情報への高速アクセスを提供し、次いで、所望の医療措置（適応投与量決定、臨床的方針決定等）が行なわれ得るように、カスタマイズされた通信チャネルを通して、その情報を自動的にリンクさせるであろう。また、個人の血液試験からの情報を他の生理学的関連因数と統合し、その情報を実用的形態で提示可能であることが望ましい。本明細書に記載される技術は、これらの必要性を充足させるとともに、関連する利点を提供する。

（本発明の概要）
本発明は、被検者データ分析のための医療情報システムを提供する。一局面では、本発明のシステムは、血液検査およびデータ分析の将来を発展させるために特に有用である。例えば、システムは、小血液サンプル（例えば、５００μｌ、５０μｌ、２５μｌ、１０μｌ以下）を分析し、その情報をリアルタイムデータと異種データベース（患者記録、遺伝子／ゲノム情報、主試験からのデータ）から記憶されたデータを１つの中央保存場所に統合するデータベースに無線伝送する、リアルタイム医療現場用消費者血液監視デバイスの周囲に構築される統合基盤の一部であることが可能である。次いで、システムは、特有コマンドまたはタスク、例えば、所与の病状の病態生理学と関連して、リアルタイムＰＫ／ＰＤの動的マッピング等を行なうために、データ保存場所への多変量多次元計算の自動的適用を可能にする。

別の局面では、本発明のシステムを使用して、新たな徴候の標識拡張、患者部分母集団、安全性に対する懸念の改善のために発表する適応臨床研究を通して、鍵となる薬物の標識化を改良することが可能である。家庭用リアルタイム血液監視のためのそのようなシステムの開発は、従来の実験試験の使用を通してでは利用不可能であった情報を収集可能にするという重要な意義を有する。

医療情報システムは、通常は、（ａ）被検者データを受信し、プロセッサと通信するための入力デバイスと、（ｂ）（ｉ）それぞれ、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間に対応するデータを記憶し、（ｉｉ）少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを記憶するためのデータベースを有する、プロセッサと通信する記憶装置と、（ｃ）被検者の離散臨床転帰の確率を評価する方法として、確率空間内の被検者データの位置を計算するプロセッサと、（ｄ）ｃ）の離散臨床転帰に関連する情報をエンドユーザに伝送する出力デバイスとを備える。

システムが予測するように適合される非限定的臨床転帰は、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＲ）、無応答（ＮＲ）、薬物副作用（ＡＤＲ）、および薬物毒性から成る群から選択可能である。医療情報システムの使用において、エンドユーザは、医療従事者または被検者自信であることが可能である。いくつかの事例では、エンドユーザは、製薬会社の従業員である。

一局面では、システムのプロセッサは、被検者の離散臨床転帰の確率を評価する方法として、確率空間内の被検者データの位置を計算する。

別の局面では、システムの入力デバイスは、タッチスクリーンを備える。所望に応じて、入力システムは、データ入力ポータルまたはキーボードを備えることが可能である。システムに入力される、システムによって処理される、またはシステムによって出力として伝送される被検者データは、テキスト、数値、あるいはカテゴリであることが可能である。所望に応じて、テキストまたは数値情報は、エンドユーザから要請される。

いくつかの事例では、被検者データは、体液内に存在する少なくとも１つの生物学的マーカの測定を表す。いくつかの事例では、測定は、被検者によって操作される医療現場用デバイスによって取得される。測定は、確率空間内に軌道をもたらすように、種々の時点で行なわれることが可能であって、軌道は、評価された臨床転帰の時系列を表す。種々の時点は、約２４時間以下の周期を網羅可能である。

別の局面では、医療情報システムは、自動警告システムを有する出力デバイスを備える。自動警告システムは、エンドユーザによってプログラム可能である。所望に応じて、自動警告システムは、臨床試験のための所定のプロトコルに基づいてプログラム可能である。別の局面では、システムの出力デバイスは、エンドユーザからの命令に応答して、被検者データおよび確率空間の選択された一部を伝送する。さらに別の局面では、出力デバイスによって伝送される情報は、暗号化される。さらに別の局面では、出力デバイスによって伝送される情報は、単一時点における被検者の臨床転帰の評価を表す。出力デバイスによって伝送される情報は、評価された臨床転帰の時系列を表す。

さらに別の局面では、入力デバイスおよび／またはシステムの出力デバイスは、ネットワークに遠隔からアクセス可能なユーザインターフェースを備える。

さらに別の局面では、医療情報システムは、ネットワークを備える。

さらに別の局面では、システムの記憶装置は、少なくとも１つの生物学的マーカと関連付けながら、複数の被検者の履歴参照データを記憶する。所望に応じて、記憶装置内に記憶されるデータは、病理学、解剖学、治療選択肢、治療転帰、薬理学的パラメータ、薬物動態学的パラメータ、心理学的パラメータ、およびゲノム情報から成るカテゴリから選択される。データベースは、公開または内部データベースであることが可能である。

医療情報システムのエンドユーザは、健康保険機構（ＨＭＯ）を含む、医療提供者であることが可能であるが、それに限定されない。

本発明は、被検者の臨床転帰の確率を特性化するための方法をさらに提供する。方法は、（ａ）それぞれ、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を構築するステップと、（ｂ）少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得するステップと、（ｃ）確率空間内の被検者データの位置を計算し、それによって、被検者の臨床転帰の確率を特性化するステップとを備える。

また、（ａ）サーバ内に確率空間を構築するステップであって、確率空間は、それぞれ、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される、ステップと、（ｂ）被検者のデータをサーバに入力するステップであって、データは、少なくとも１つの生物学的マーカに対応する、ステップと、（ｃ）確率空間内の被検者データの位置を計算し、それによって、被検者の臨床転帰を特性化するステップとを備える、被検者の臨床転帰を特性化する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本主題の方法を実践する際、少なくともステップｂおよびｃは、確率空間内に軌道をもたらすように、種々の時点で反復され、軌道は、臨床転帰に対する進行の可能性を示す。本主題の方法は、確率空間内の被検者データの位置を評価または特性化するステップに応じて、医療従事者または医療措置を講じる必要性がある被検者に通知するステップを備えることが可能である。いくつかの事例では、医療措置は、被検者に投与される既存の治療剤の用量の変更、異なる治療剤の投与、および治療剤の異なる組み合わせの投与から成る群から選択される、少なくとも１つの措置を伴う。医療措置の通知は、電子的に伝送される、例えば、無線で伝送されることが可能である。本主題の方法は、少なくとも１つの措置の選択に応じて、選択された措置の結果を評価するために、転帰分析を行なうステップと、被検者の離散臨床転帰の確率を自動的に更新するステップとをさらに備えることが可能である。

さらに、本発明では、実行時、プロセッサに、ａ）それぞれ、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を提供し、ｂ）少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得し、ｃ）確率空間内の被検者データの位置を計算し、被検者の臨床転帰の確率を評価させる、コンピュータ可読命令を備える、コンピュータ可読媒体が提供される。一般に、命令は、ソフトウェアランタイム環境内で動作する。一局面では、さらに、命令は、実行時、プロセッサに、確率空間内の被検者データの軌道パラメータの評価に基づいて、ユーザ定義警告条件を提供させ、軌道パラメータは、速度、加速度、方向、および位置のうちの少なくとも１つである。

本明細書のある局面では、（ａ）被検者内に存在する第１のバイオマーカ集合の濃度を測定し、所与の頻度で被検者の１つ以上の生理学的指標を測定するステップであって、第１のバイオマーカ集合は、病状が予測できると推測される、ステップと、（ｂ）（ａ）の濃度測定に基づいて、第１の集合から、病状の発生とより相関するバイオマーカの下位集合および／またはバイオマーカの新たな測定頻度を生成するステップと、（ｃ）（ｂ）の下位集合の濃度を測定する、および／または１つ以上のバイオマーカの新たな測定頻度に従い、それによって、病状の発生を予測するステップとを備える、医療介入を必要とする病状の発生を予測する方法が提供される。

いくつかの事例では、方法は、多変量統計ソフトウェアによって、濃度および／または生理学的指標を反映するデータを分析するステップをさらに備える。生体サンプルは、例えば、適切な濃度レベルの範囲が検出されるように保証するために、適切な倍率によって希釈可能である。

本明細書の別の局面では、被検者の敗血症発症を監視する方法は、（１）被検者の体温、（２）被検者のタンパク質Ｃ濃度、（３）被検者のインターロイキン６（ＩＬ−６）濃度から成る群から選択される、少なくとも２つのパラメータを複数回測定し、温度、タンパク質Ｃ、および／またはＩＬ−６の動向をもたらすステップを備え、正常体温を超える上昇、タンパク質Ｃ濃度の低下、および／またはＩＬ−６濃度の増加は、被検者における敗血症の発症を示す。いくつかの局面では、タンパク質Ｃの減少およびＩＬ−６の増加は、被検者における敗血症の発症を示す可能性がある。いくつかの他の局面では、タンパク質Ｃの減少、ＩＬ−６の増加、および正常体温を超える上昇は、被検者における敗血症の発症を示す可能性がある。いくつかの事例では、被検者内の少なくとも約１０倍のＩＬ−６濃度の増加は、被検者における敗血症の発症を示す。さらなる事例では、被検者内の少なくとも約１００倍のＩＬ−６濃度の増加は、被検者における敗血症の発症を示す。本方法は、正常体温を超える上昇および／またはタンパク質Ｃ濃度の減少に応じて、ＩＬ−６濃度を測定する頻度を増加させるステップをさらに備えてもよい。例えば、ＩＬ−６測定の頻度は、１日１回、１２、８、６、または４時間に１回に増加可能である。敗血症の発生の決定直後に、適切な医療介入が続いてもよい。

また、被検者から、少なくとも１つの生物学的マーカと、少なくとも１つの生理学的パラメータとを備える、第１の被検者データ集合を取得するステップと、取得された第１の被検者データ集合を使用して、被検者の病状の確率を決定するステップと、病状の確率から第２の被検者データ集合を選択するステップと、被検者から第２の被検者データ集合を取得し、それによって、被検者の病状特性化するステップと、から成る、被検者の病状を特性化するための方法が本明細書に記載される。

さらに別の局面では、臨床的に関連する状態に対するバイオマーカ集合を識別するステップと、集合内の少なくとも１つのバイオマーカに対応する長期的被検者データを取得し、被検者データの動向を求めるステップと、動向を分析し、少なくとも１つのバイオマーカの周期的変化を識別するステップと、動向の周期的変化のピーク測定値を測定するステップと、ピーク値を特性化し、それによって、臨床的に関連する状態の周期性を特性化するステップとを備える、被検者の病態の周期性を特性化するための方法が開示される。いくつかの事例では、分析ステップは、ＡＲＩＭＡモデルを展開し、基礎的モデルにおける差分遅延を決定するステップを備える。差分遅延を使用して、動向を調整し、定常動向を確立する。いくつかの事例では、分析ステップは、分析ステップは、自己相関関数を計算するステップを備え、測定ステップは、自己相関関数における統計的に有意なピークを識別するステップを備える。いくつかの事例では、分析ステップは、スペクトル密度を計算するステップを備え、スペクトル密度を計算するステップは、高速フーリエ変換を使用して行なわれる。測定ステップは、最大スペクトル密度周波数のパワースペクトルを識別するステップを備えることが可能である。

本明細書に記載されるある局面では、療法に対する被検者応答を監視するための方法は、臨床的に関連する状態に対するバイオマーカ集合内の少なくとも１つのバイオマーカに対応する長期的被検者データを取得し、被検者データの動向を求めるステップであって、被検者データは、療法を受けている被検者から取得される、ステップと、動向の周期性を監視するステップと、周期性を被検者によって受けられる療法に対する応答に対応させるステップとを備える。いくつかの事例では、療法は、周期的投与計画である。いくつかの事例では、療法に対する応答は、動向のピークレベルの時間依存挙動によって特性化される。いくつかの事例では、時間依存挙動は、実質的に一定である。他の事例では、時間依存挙動は、線形に変化する。さらに他の事例では、時間依存挙動は、指数関数的に変化する。

本明細書のある局面では、治療剤の代理マーカとして作用する血液サンプル内のバイオマーカ集合を識別するステップと、治療剤に曝露された患者の群から長期的に記バイオマーカ集合を測定するステップと、患者群から、バイオマーカ集合の測定値の多変量クラスタリング空間内の別クラスタを識別するステップと、別クラスタの分離率を決定し、別クラスタ間の距離を統計的に測定するステップと、患者群から患者情報を取得し、臨床的に関連する部分母集団内の患者を分類するステップと、別クラスタを臨床的に関連する部分母集団と比較し、別クラスタの感度および特異度を特性化し、臨床的に関連する部分母集団を予測するステップとを備える、治療剤に曝露された患者の臨床的に関連する部分母集団の出現を特性化するための方法が開示される。いくつかの事例では、方法は、別クラスタの出現の特性化を改良し、臨床的に関連する部分母集団を予測するように構成される、第２のバイオマーカ集合を識別するステップをさらに備える。いくつかの事例では、治療剤に曝露される患者群は、臨床試験参加者である。いくつかの事例では、臨床試験は、投与量決定試験である。他の事例では、臨床試験は、適応臨床試験の一部である。適応臨床試験は、最適投与計画を特性化するように設計可能である、または最適応答者母集団を特性化するように設計可能である。いくつかの事例では、距離を測定するステップは、別クラスタ重心間のマハラノビス距離を測定するステップを備える。他の事例では、距離を測定するステップは、別クラスタ間の最近傍距離を測定するステップを備える。さらに他の事例では、距離を測定するステップは、別クラスタ間のユークリッド距離を測定するステップを備える。いくつかの事例では、距離を測定するステップは、別クラスタ間のマンハッタン距離を測定するステップを備える。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
被検者の臨床転帰の確率を特性化するための方法であって、
ａ．離散臨床転帰集合であって、その各々が少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を構築するステップと、
ｂ．該少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得するステップと、
ｃ．該確率空間内の該被検者データの位置を計算し、それによって、該被検者の臨床転帰の確率を特性化するステップと
を含む、方法。
（項目２）
被検者データ分析のための医療情報システムであって、
ａ．被検者データを受信し、プロセッサと通信するための入力デバイスと、
ｂ．（ｉ）離散臨床転帰集合であって、その各々が少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間に対応するデータを記憶し、（ｉｉ）該少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを記憶するためのデータベースを有する、該プロセッサと通信する記憶装置と、
ｃ．該被検者の離散臨床転帰の確率を評価する方法として、該確率空間内の該被検者データの位置を計算するプロセッサと、
ｄ．ｃ）の離散臨床転帰に関連する情報をエンドユーザに伝送する出力デバイスと
を含む、システム。
（項目３）
被検者の臨床転帰を特性化する方法であって、
ａ．サーバ内に確率空間を構築するステップであって、該確率空間は、離散臨床転帰集合であって、その各々が少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される、ステップと、
ｂ．被検者のデータを該サーバに入力するステップであって、該データは、該少なくとも１つの生物学的マーカに対応する、ステップと、
ｃ．該確率空間内の該被検者データの位置を計算し、それによって、該被検者の臨床転帰を特性化するステップと
を含む、方法。
（項目４）
少なくともステップｂおよびｃは、確率空間内に軌道をもたらすように、種々の時点で反復され、該軌道は、上記臨床転帰に対する進行の可能性を示す、項目１または３に記載の方法。
（項目５）
上記確率空間内の上記被検者データの位置を評価または特性化するときに、医療従事者または医療措置を講じる必要性がある被検者に通知するステップをさらに含む、項目１または３に記載の方法。
（項目６）
上記医療措置は、上記被検者に投与される現行の治療剤の用量の変更、異なる治療剤の投与、および治療剤の異なる組み合わせの投与から成る群から選択される、少なくとも１つの措置を伴う、項目５に記載の方法。
（項目７）
上記通知は、電子的に伝送される、項目５に記載の方法。
（項目８）
上記通知は、無線で伝送される、項目５に記載の方法。
（項目９）
上記少なくとも１つの措置の選択の際に、該選択された措置の結果を評価するために、転帰分析を行なうステップと、上記被検者の離散臨床転帰の確率を自動的に更新するステップとをさらに含む、項目５に記載の方法。
（項目１０）
上記種々の時点は、約２４時間未満の期間に及ぶ、項目４に記載の方法。
（項目１１）
上記臨床転帰は、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＲ）、無応答（ＮＲ）、薬物副作用（ＡＤＲ）、および薬物毒性から成る群から選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目１２）
上記エンドユーザは、医療従事者または上記被検者である、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１３）
上記エンドユーザは、製薬会社の従業員である、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１４）
上記出力デバイスは、上記エンドユーザからの命令に応答して、上記被検者データおよび上記確率空間の選択された部分を伝送する、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１５）
上記記憶装置は、上記少なくとも１つの生物学的マーカと関連付けながら、複数の被検者の履歴参照データを記憶する、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１６）
上記記憶装置内に記憶されるデータは、病理学、解剖学、治療選択肢、治療転帰、薬理学的パラメータ、薬物動態学的パラメータ、心理学的パラメータ、およびゲノム情報から成るカテゴリから選択される、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１７）
上記データベースは、公開データベースである、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１８）
上記データベースは、内部データベースである、項目２に記載の医療情報システム。
（項目１９）
上記出力デバイスによって伝送される情報は、暗号化される、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２０）
ネットワークを含む、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２１）
上記入力デバイスおよび／または上記出力デバイスは、上記ネットワークに遠隔からアクセス可能なユーザインターフェースを含む、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２２）
上記プロセッサは、上記被検者の離散臨床転帰の確率を評価する方法として、上記確率空間内の上記被検者データの位置を計算する、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２３）
上記入力デバイスは、タッチスクリーンを含む、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２４）
上記入力デバイスは、データ入力ポータルまたはキーボードを含む、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２５）
上記被検者データは、テキストまたは数値である、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２６）
上記テキストまたは数値情報は、上記エンドユーザから要請される、項目２５に記載の医療情報システム。
（項目２７）
上記被検者データは、体液内に存在する少なくとも１つの生物学的マーカの測定を表す、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２８）
上記被検者データは、血液内に存在する少なくとも１つの生物学的マーカの測定を表す、項目２に記載の医療情報システム。
（項目２９）
上記被検者データは、血液内に存在する少なくとも１つの生物学的マーカの測定を表す、項目２に記載の医療情報システム。
（項目３０）
上記測定は、上記被検者によって操作される医療現場用デバイスによって取得される、項目２９に記載の医療情報システム。
（項目３１）
上記測定は、上記確率空間内に軌道をもたらすように、種々の時点で行なわれ、該軌道は、上記評価された臨床転帰の時系列を表す、項目３０に記載の医療情報システム。
（項目３２）
上記出力デバイスによって伝送される情報は、単一時点における上記被検者の臨床転帰の評価を表す、項目３１に記載の医療情報システム。
（項目３３）
上記出力デバイスによって伝送される情報は、上記評価された臨床転帰の時系列を表す、項目３１に記載の医療情報システム。
（項目３４）
上記出力デバイスは、自動警告システムを含む、項目２に記載の医療情報システム。
（項目３５）
上記自動警告システムは、上記エンドユーザによってプログラム可能である、項目３４に記載の医療情報システム。
（項目３６）
上記自動警告システムは、臨床試験のための定義済みのプロトコルに基づいてプログラム可能である、項目３４に記載の医療情報システム。
（項目３７）
上記被検者データは、血液内に存在する少なくとも１つの生物学的マーカの測定を表す、項目２に記載の医療情報システム。
（項目３８）
上記エンドユーザは、医療提供者である、項目２に記載の医療情報システム。
（項目３９）
上記医療提供者は、健康保険機構（ＨＭＯ）である、項目３７に記載の医療情報システム。
（項目４０）
コンピュータ可読命令を含む、コンピュータ可読媒体であって、実行時、プロセッサに、
ａ．離散臨床転帰集合であって、その各々が少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を提供させ、
ｂ．該少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得させ、
ｃ．該確率空間内の該被検者データの位置を計算し、該被検者の臨床転帰の確率を評価させる、コンピュータ可読媒体。
（項目４１）
上記命令は、ソフトウェアランタイム環境内で動作する、項目４０に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目４２）
上記命令は、実行時、プロセッサにさらに、上記確率空間内の上記被検者データの軌道パラメータの評価に基づいて、ユーザ定義警告条件を提供させ、該軌道パラメータは、速度、加速度、方向、および位置のうちの少なくとも１つである、項目４０に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目４３）
医療介入を必要とする病状の発生を予測する方法であって、
ａ．被検者内に存在する第１のバイオマーカ集合の濃度を測定し、所与の頻度で該被検者の１つ以上の生理学的指標を測定するステップであって、該第１のバイオマーカ集合は、該病状が予測できると推測される、ステップと、
ｂ．（ａ）の濃度測定に基づいて、該第１の集合から、該病状の発生とより相関するバイオマーカの下位集合および／または該バイオマーカの新たな測定頻度を生成するステップと、
ｃ．（ｂ）の下位集合の濃度を測定する、および／または１つ以上のバイオマーカの該新たな測定頻度に従い、それによって、該病状の発生を予測するステップと
を含む、方法。
（項目４４）
多変量統計ソフトウェアによって、上記濃度および／または上記生理学的指標を反映するデータを分析するステップをさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
上記生物学的マーカは、上記被検者の生体サンプル内に存在する、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
上記生体サンプルは、適切な倍率によって希釈される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
被検者の敗血症発症を監視する方法であって、
（１）該被検者の体温、（２）該被検者のタンパク質Ｃ濃度、（３）該被検者のインターロイキン６（ＩＬ−６）濃度から成る群から選択される、少なくとも２つのパラメータを複数回測定し、温度、タンパク質Ｃ、および／またはＩＬ−６の動向をもたらすステップを含み、
正常体温を超える上昇、タンパク質Ｃ濃度の低下、および／またはＩＬ−６濃度の増加は、該被検者における敗血症の発症を示す、方法。
（項目４８）
タンパク質Ｃの減少に続く、ＩＬ−６の増加は、上記被検者における敗血症の発症を示す、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
タンパク質Ｃの減少に続く、ＩＬ−６の増加および正常体温を超える上昇は、上記被検者における敗血症の発症を示す、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
上記被検者内の少なくとも約１０倍のＩＬ−６濃度の増加は、該被検者における敗血症の発症を示す、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
上記被検者内の少なくとも約１００倍のＩＬ−６濃度の増加は、該被検者における敗血症の発症を示す、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
正常体温を超える上昇および／またはタンパク質Ｃ濃度の減少の際に、ＩＬ−６濃度を測定する頻度を増加させるステップをさらに含む、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
上記頻度は、１日１回、１２、８、６、または４時間に１回に増加させられる、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
被検者の病状を特性化するための方法であって、
ａ．該被検者から、少なくとも１つの生物学的マーカと、少なくとも１つの生理学的パラメータとを含む、第１の被検者データ集合を取得するステップと、
ｂ．取得された該第１の被検者データ集合を使用して、該被検者の病状の確率を決定するステップと、
ｃ．該病状の確率から第２の被検者データ集合を選択するステップと、
ｄ．該被検者から該第２の被検者データ集合を取得し、それによって、該被検者の病状を特性化するステップと
を含む、方法。
（項目５５）
被検者の病態の周期性を特性化するための方法であって、
ａ．臨床的に関連する状態に対するバイオマーカ集合を識別するステップと、
ｂ．該集合内の少なくとも１つのバイオマーカに対応する長期的被検者データを取得し、該被検者データの動向を取得するステップと、
ｃ．該動向を分析し、該少なくとも１つのバイオマーカの周期的変化を識別するステップと、
ｄ．該動向の周期的変化のピーク測定値を測定するステップと、
ｅ．該ピーク値を特性化し、それによって、該臨床的に関連する状態の周期性を特性化するステップと
を含む、方法。
（項目５６）
上記分析ステップは、ＡＲＩＭＡモデルを展開し、該基礎的モデルにおける差分遅延を決定するステップを含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
上記差分遅延を使用して、上記動向を調整し、定常動向を確立する、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
上記分析ステップは、自己相関関数を計算するステップを含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
上記測定ステップは、上記自己相関関数における統計的に有意なピークを識別するステップを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
上記分析ステップは、スペクトル密度を計算するステップを含む、項目５５に記載の方法。
（項目６１）
上記スペクトル密度を計算するステップは、高速フーリエ変換を使用して行なわれる、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
上記測定ステップは、最大スペクトル密度周波数のパワースペクトルを識別するステップを含む、項目５５に記載の方法。
（項目６３）
療法に対する被検者応答を監視するための方法であって、
ａ．臨床的に関連する状態に対するバイオマーカ集合内の少なくとも１つのバイオマーカに対応する長期的被検者データを取得し、該被検者データの動向を求めるステップであって、該被検者データは、療法を受けている被検者から取得される、ステップと、
ｂ．該動向の周期性を監視するステップと、
ｃ．該周期性を該被検者によって受けられる該療法に対する応答に対応させるステップと
を含む、方法。
（項目６４）
上記療法は、周期的投与計画である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
上記療法に対する応答は、上記動向のピークレベルの時間依存挙動によって特性化される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
上記時間依存挙動は、実質的に一定である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
上記時間依存挙動は、線形に変化する、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
上記時間依存挙動は、指数関数的に変化する、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
治療剤に曝露された患者の臨床的に関連する部分母集団の出現を特性化するための方法であって、
ａ．該治療剤の代理マーカとして作用する血液サンプル内のバイオマーカ集合を識別するステップと、
ｂ．該治療剤に曝露された患者の群から長期的に該バイオマーカ集合を測定するステップと、
ｃ．該患者群から、該バイオマーカ集合の測定値の多変量クラスタリング空間内の別クラスタを識別するステップと、
ｄ．該別クラスタの分離率を決定し、該複数の別クラスタ間の距離を統計的に測定するステップと、
ｅ．該患者群から患者情報を取得し、臨床的に関連する部分母集団内の該患者を分類するステップと、
ｆ．該別クラスタを該臨床的に関連する部分母集団と比較し、該別クラスタの感度および特異度を特性化し、該臨床的に関連する部分母集団を予測するステップと
を含む、方法。
（項目７０）
別クラスタの上記出現の特性化を改良し、上記臨床的に関連する部分母集団を予測するように構成される、第２のバイオマーカ集合を識別するステップをさらに含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
上記治療剤に曝露される上記患者群は、臨床試験参加者である、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
上記臨床試験は、投与量決定試験である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
上記臨床試験は、適応臨床試験の一部である、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
上記適応臨床試験は、最適投与計画を特性化するように設計される、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
上記適応臨床試験は、最適応答者母集団を特性化するように設計される、項目７３に記載の方法。
（項目７６）
上記距離を測定するステップは、上記複数の別クラスタ重心間のマハラノビス距離を測定するステップを含む、項目７１に記載の方法。
（項目７７）
上記距離を測定するステップは、上記複数の別クラスタ間の最近傍距離を測定するステップを含む、項目７１に記載の方法。
（項目７８）
上記距離を測定するステップは、上記複数の別クラスタ間のユークリッド距離を測定するステップを含む、項目７１に記載の方法。
（項目７９）
上記距離を測定するステップは、上記複数の別クラスタ間のマンハッタン距離を測定するステップを含む、項目７１に記載の方法。

（参考としての援用）
本明細書に記述の全刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、明確かつ個別に参考として援用される場合と同様に、本明細書に参考として援用される。

本発明の多くの特徴は、添付の請求項に詳細に記載される。本発明の特徴および利点のさらなる理解は、本発明の多くの原理が利用されている例示的実施形態を記載する、以下の発明を実施するための形態と、付随の図面とを参照することによって得られるであろう。
図１は、マハラノビス距離法および典型的楕円の概略図を示す。また、図は、マハラノビス距離の数式を含む。 図２は、臨床転帰のクラスタ分析の結果の実施例を示す。 図３は、被検者の臨床転帰を評価し、それに確率を代入する例示的方法を示すフローチャートである。 図４は、例示的確率空間の幾何学図を示す。 図５は、確率空間内の被検者データの軌道を示す。 図６は、ユーザに警告し、被検者の臨床転帰を評価する例示的方法を示すフローチャートである。 図７は、臨床転帰の確率空間のための規則を確立する方法を実証する。 図８は、確率空間のための規則の図式的表示を示す。 図９は、数学的モデルを実装し、臨床転帰を評価する例示的方法を示すフローチャートである。 図１０は、通信および医療データを処理するためのサーバを備える、例示的システムを示すフローチャートである。 図１１は、被検者データのリアルタイム取得と、情報またはデータを生理学的関連コンテキストに変換可能なサーバあるいはシステムへのリアルタイムでの情報の伝送とを伴う、本発明のシステムの例示的実施形態を示す。 図１２は、本発明の例示的システムを実証しており、医療オペレーティングシステムは、データ基盤と、モデルおよびアルゴリズムと、ソフトウェアアプリケーションとを備える。 図１３は、関連するいくつかの種類の病状のバイオマーカのオントロジーを備える、例示的データベースを実証する。 図１４は、本発明の医療オペレーティングシステムの例示的階層を例示しており、中央オペレーティングシステムは、データ基盤へのアクセスと、被検者データを取得するための監視デバイスとを有する。 図１５は、本発明の例示的システムを実証しており、分析データベースは、読取機またはカートリッジデータベース、履歴データベース、患者によって入力されたデータを含有可能な患者データベース、および顧客データベースからのデータを含有するデータベースから、情報を受信可能である。 図１６は、前立腺癌の離散臨床転帰を表す、確率空間内の２例の被検者の例示的軌道を示す。 図１７は、敗血症を発症している被検者の臨床転帰を表す、確率空間内の２例の被検者の例示的軌道を示す。 図１８は、インスリン抵抗性改善薬を使用している糖尿病被検者の病状を表す、確率空間内の２例の被検者の例示的軌道を示す。 図１９は、２次元確率空間内の被検者データの軌道を図式的に表す、方法を示す。 図２０は、２次元確率空間内の被検者データの軌道および離散臨床転帰を定義するためのデータの位置を図式的に表す、方法を示す。 図２１は、２コホート臨床設計のモンテカルロシミュレーションのクラスタ分析に基づいて、動的部分母集団の出現を実証する。 図２２は、クラスタ呼び出し統計対仮定数のクラスタのプロットを実証する。 図２３は、臨床研究のエンドポイントにおける投与量の関数として、マーカ空間の分離によって、臨床効果のマーカを示す。 図２４は、２つの１型バイオマーカの季節性を経時的に示す、患者データを実証する。 図２５は、バイオマーカ値対化学療法送達の時間の時系列を実証する。 図２６は、経時的に測定された循環ピロゲンレベルから算出されたパラメータ間の関係および／または急上昇までの時間を実証する。 図２７は、ＩＬ−１β濃度対時点数である。 図２８は、ＩＬ−１β対時点数に対するサンプル間の倍率変化である。 図２９は、ＩＬ−６濃度対時点数であって、患者４は、敗血症に罹患している。 図３０は、ＩＬ−６対時点数に対するサンプル間の倍率変化であって、患者４は、敗血症に罹患している。 図３１は、ＴＮＦα濃度対時点数である。 図３２は、ＴＮＦα対時点数に対するサンプル間の倍率変化である。 図３３は、熱の急上昇を有するが、低下マーカのない患者５に対する残差プロットを示す。 図３４は、熱の急上昇の直前にＩＬ−６の増加に伴って、タンパク質Ｃの減少を示す、患者４のデータ点を実証する。 図３５は、Ｔｈ１からＴｈ２の切替および各表現型を表すサイトカインの概略図である。 図３６および３７は、二乗マハラノビス距離式およびベイズ確率を用いて、敗血症を予想する式を使用する系を示す。 図３６および３７は、二乗マハラノビス距離式およびベイズ確率を用いて、敗血症を予想する式を使用する系を示す。 図３８は、敗血症試験における複数のマーカタンパク質の場合の患者のグラフを示す。 図３９は、同一患者内の２つの特定のマーカ（タンパク質ＣおよびＣ反応性タンパク質）の二変量経時変化を示す。

（本発明の詳細な説明）
一実施形態では、本明細書では、被検者の臨床転帰の確率を特性化するための方法が提供される。方法は、（ａ）それぞれ、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を構築するステップと、（ｂ）少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得するステップと、（ｃ）確率空間内の被検者データの位置を計算し、それによって、被検者の臨床転帰の確率を特性化するステップとを備える。

本明細書の方法を実践する際、概して、所与の臨床転帰に関連する生物学的マーカ集合（また、本明細書では、バイオマーカとも称される）を利用する。数学的計算の信頼性および正確性を向上させるために、バイオマーカは、例えば、疾患または医療手技であるかにかかわらず、臨床転帰に関するデータからの多変量統計に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、判別分析が、特定の医療臨床転帰に関する最も関連するバイオマーカを決定するために行なわれる。

本明細書のある局面では、（ａ）被検者内に存在する第１のバイオマーカ集合の濃度を測定し、所与の頻度で被検者の１つ以上の生理学的指標を測定するステップであって、第１のバイオマーカ集合は、病状が予測できると推測される、ステップと、（ｂ）（ａ）の濃度測定に基づいて、第１の集合から、病状の発生とより相関するバイオマーカの下位集合および／またはバイオマーカの新たな測定頻度を生成するステップと、（ｃ）（ｂ）の下位集合の濃度を測定する、および／または１つ以上のバイオマーカの新たな測定頻度に従い、それによって、病状の発生を予測するステップとを備える、医療介入を必要とする病状の発生を予測する方法が提供される。

特有病状に対する複数の離散臨床転帰（時として、医療転帰と称される）は、幾何学的にプロットされる。各臨床転帰の最も典型的であるバイオマーカ値集合が選択される。本明細書に記載の数学的方法を使用して、各離散臨床転帰へのクラス割当の確率は、任意の観察されたバイオマーカ値集合に代入することが可能である。次いで、確率空間は、複数の離散臨床転帰によって定義される幾何学空間内の任意の観察された生物学的マーカ値集合の確率をプロットすることによって構築可能である。

（モデル構築）
いくつかの事例では、数学的モデル化によって、系の動的状態を記述する。いくつかの事例では、モデルは、方程式系を使用して、転帰パラメータ、バイオマーカ、および薬物濃度等を経時的に表す。そのような式は、閉形式を解法するのに十分に単純であって、アルゴリズム式をもたらしてもよい。しかしながら、いくつかの事例では、ヒト疾患のモデルは、複雑過ぎて、単純閉形式解が認められない。いくつかの事例では、本明細書に記載される解法は、時間的前方方向に数値解を投影可能であって、また、予測生体シミュレーションとしても知られる。

クラスタ分析の目的は、各クラスタが、クラスタ化変数に対して可能な限り均一となるように、観察結果をクラスタに群化することである。任意の従来のクラスタ化アルゴリズムを使用して、認識されたバイオマーカに基づいて、臨床転帰の離散集合を定義してもよい。判別関数分析の他に、「単連結法」、「完全連結法」、「Ｋ平均法」、「ウォード法」、または「重心法」等、多くのそのようなアルゴリズムが存在する。加えて、「決定木」を使用して、クラスタを識別可能である。これらのアルゴリズムは、当業者には周知であって、ＳＡＳおよびＳＰＳＳ等の標準的統計パッケージとして利用可能である。クラスタ化アルゴリズムは、類似オプジェクトをともに群化し、非類似オブジェクトを別個の群に維持する。

また、サンプル母集団内の類似被検者のクラスを識別するための多変量統計は、適切なモデルを構築するために適用可能である。現在採用されている技術として、判別関数分析（ＤＦＡ）、階層的クラスタ分析、因子分析（基礎的モデルまたは関係が、仮定される）、自己組織化マップ（ＳＯＭ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、およびニューラルネットを含むが、それらに限定されない。それぞれ、適応臨床試験をより完全に管理するために、多変量記述子ベクトル（どの被検者がクラスメートであるか）を使用するパターン認識技術である。

モデルパラメータ空間を予想する他の技術として、図式解法および勾配法に基づく非線形最適化（Ｍｅｎｄｅｓ ａｎｄ Ｋｅｌｌ， １９９８）等、いくつかの従来の方法を含む。図式解法は、通常は、線形回帰問題に変換可能な問題に適用され、概して、各ステップにおいてヒト介入を必要とするため、閉ループ学習に適していない。勾配法に基づく非線形最適化法は、そのような制限を有さないが、しかしながら、パラメータ予測に対して、エラー関数に関する情報が必要となる。したがって、多くの場合、極小値に集束する。遺伝的アルゴリズム、進化的プログラミング、遺伝的プログラミング、およびそれらの変形（Ｂａｃｋ ｅｔ ａｌ，１９９７；ＭｃＫａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８）を含む、進化アルゴリズムは、これらの制限を克服するために適用されている。

いくつかの事例では、生体系の動態を最良に考慮するために、上述の方程式系は、固定時間区間にわたって、生物学的実体の変化率を計算する常微分方程式から構成可能である。本定量化は、分析時点の系の状態関数であって、変化率に影響を及ぼし得る系内のあらゆる他の実体に対する項を含む。

多くの事例では、本明細書に記載のように、生物学的着目実体は、血液中に見出され、循環タンパク質を含むが、それに限定されない。空間をモデル化する際、各生物学的実体の時間変化率は、導関数と呼ばれ、時間領域内の生物学的実体の濃度曲線の瞬間的傾斜として定量化される。

各選択されたサンプリング時点における任意の選択された標的生物学的実体の値は、サンプリング空間内の実体毎の変化率と同様に計算可能である。これは、単位時間当たりの濃度変化を含むが、それに限定されない、単位としての導関数に対する生物学的実体当たりの推定値をもたらすことが可能である。

いくつかの事例では、方法は、例えば、以下のように、最終Ｋ観察結果を通して、２点傾斜法とともに、Ｋ点モデルフィッティング回帰方程式を利用して、一次、二次、および高次導関数を推定することが可能である。
ｄＰ（ｔ）／ｄｔ＝ｆ（Ｐ（ｔ）、｛他のタンパク質、細胞種類等｝、モデルパラメータ）
式中、Ｐ（ｔ）は、時間の関数としての所与のタンパク質の濃度である。ｆは、特有タンパク質濃度曲線に影響を及ぼすＰ（ｔ）および実体の関数であって、第２の信号、細胞数等を含む。モデルパラメータは、それらの関係を定量化する式中の係数であって、例えば、生成率およびクリアランス率を含む。系は、線形または非線形であることが可能である。

本機構の代替実施形態は、実体系であって、Ｐ（ｔ）は、タンパク質ベクトルＩＩ（ｔ）＝［Ｐ_１（ｔ），Ｐ_２（ｔ），…Ｐ_Ｎ（ｔ）］である（式中、Ｎは、サンプリングのために選択されるタンパク質の数であって、ｆ（Ｐ等）は、行列Ｍ（ＩＩ（ｔ）；β（ＩＩ（ｔ））となる）。系パラメータは、β（ＩＩ（ｔ））のようにベクトルとなる。

例えば、本ベクトル形式β（ＩＩ（ｔ））で表現されるベクトルＩＩ（ｔ）内の各Ｐ_ｊ（ｔ）のクリアランス率は、行列Ｍの関数係数を特性化する。系は、βが、ＩＩ（ｔ）または時間に依存しない場合、線形である。系は、βがｔに依存し、時間に伴って線形に変動する場合、線形であって、パラメータ的に時間依存性である。

別の実施例では、系は、クリアランス率が時間に伴って変化する場合、非線形であって、
時間的上方調節または下方調節を表すことが可能である。系は、以下のベクトル式によって表されるが、それに限定されない。
ｄＩＩ（ｔ）／ｄｔ＝Ｍ（ＩＩ（ｔ）；β（ＩＩ（ｔ））＊ＩＩ（ｔ）
さらに別の実施例では、生体系の動的状態は、例示的生体シミュレーション系として表現される特異度レベルを有する。系内の各実体は、通常は、他の実体の小下位集合に作用するであろう。例えば、タンパク質２は、活性エフェクタ細胞上の細胞表面受容体に結合することによって、タンパク質１の生成率を修正する。タンパク質２の濃度は、タンパク質１の生成率を修正する。第３のタンパク質が、タンパク質２の生成に作用する場合、タンパク質１の生成率は、タンパク質２の生成レベルに間接的に依存する。

上述の実施例を本生体シミュレーション系として最良に表す式は、以下となる。
ｄＰ_１／ｄｔ＝β_１２Ｐ_２（ｔ）
ｄＰ_２／ｄｔ＝−β_２２Ｐ_２（ｔ）＋β_２３Ｐ_３（ｔ）
ｄＰ_３／ｄｔ＝０
これらの例示的式では、タンパク質３の濃度は、一定であって、タンパク質１の生成率は、タンパク質２レベルの増加関数であって、β_１２＞０によって因数分解される。加えて、タンパク質２のレベルは、この場合、因数β_２２＞０によって比例的に、タンパク質２が系から除去され、因数β_２３＞０によって記述される、その生成に及ぼすＰ_３（ｔ）の影響が、ベクトル（β_１２、β_２２、β_２３）によってパラメータ化される、関数率である。任意の三重項ベクトルは、一般的場合、タンパク質１および２に対する任意の集合の軌道を時間的に発生させるために使用可能である。タンパク質３は、その導関数はゼロのままであるため、本モデルでは、不変である。

監視期間中の各時点において、タンパク質１および３を測定することによって、Ｐ_１（ｔ）およびＰ_３（ｔ）に対する値と、ｄＰ_１／ｄｔおよびｄＰ_３／ｄｔに対する推定値とが求められる。次いで、Ｐ_２（ｔ）が解法され、良定義代数式によって定義されるパラメータベクトル（β^＊ _１２、β^＊ _２２、β^＊ _２３）に解集合を拘束することが可能である。両Ｐ_２（ｔ）およびｄＰ_２／ｄｔの推定値は、サンプルから導出される推定値に基づいて、拘束系の状態を導出する。これは、次のサンプリング点において、モデル軌道があると考えられる場所を時間的前方方向に投影し、必要に応じて、動的フィードバック自己修正系におけるモデルパラメータの再調節を可能にする。

自己修正機構およびフィードバック系は、周期的にサンプリングされる測定空間内に実装可能であって、本モデルの微調整および再パラメータ化は、サンプリング間隔毎に生じることが可能である。本自己修正法の各適用後、容認可能なパラメータベクトルの空間は、予測軌道において前方方向に投影される患者特有ベクトルに集束し始めるはずである。

予測タンパク質プロファイルの長期的サンプリングに基づいて、患者部分母集団を動的に特性化する系は、１型バイオマーカとして、その情報を使用し、予想通り、化合物が標的に作用していることを研究科学者に立証することが可能である。また、その化合物に対する作用機序も、予想通り、作用しているかどうかに関して研究可能である。部分母集団の動的出現の特性化は、その挙動およびそれらが呈するタンパク質プロファイルに基づく。

ある実施例では、一母集団は、試験化合物によって処置される一方、別の母集団は、非処置対照である。処置された母集団のタンパク質プロファイルが、化合物の作用機序に関する基礎仮説に従って挙動する場合、タンパク質プロファイルは、複合パターンのように、１型バイオマーカとして作用するであろう。母集団内の個人が、タンパク質プロファイルの方向および速度の両方において、相当量の分散を示す場合、より緩徐な母集団構成員の投与量の調節が生じる可能性があり、試験プロトコルを適宜変更可能である。

確率空間またはモデルを構築するために、種々の統計分析を適用可能である。図１は、２次元（多変量）空間において、マハラノビス距離によって測定される類似性の例示的特性化を示す。判別関数分析の結果は、通常は、分析データ集合内の被検者毎のマハラノビス距離である。このように、または同様に、判別分析を行なう方法は、当業者には周知である。本実施例では、２つの独立変数（例えば、バイオマーカ）からのデータは、互いに対してプロットされる。分析集合内の各患者は、グラフ上の単一点によって表される。各患者のバイオマーカ対パターンとデータのクラスタ重心との間の距離は、マハラノビス距離として計算され、図１内の楕円によって表され、重心は、通常は、着目空間内の全独立測定の平均領域として定義可能である。任意の特定の患者が、本明細書に描写されるクラスタに属する確率は、クラスタの重心からの距離に反比例する。このように、図１のプロット上のマハラノビス距離楕円は、２つの独立変数集合間の類似性の測定として使用される。また、本方法は、基礎的クラスタ化データ内で観察された分散に基づいて、特定の患者に対するクラス割当の確率を代入することによって、適切な距離メトリックにおいてノイズを考慮する。したがって、本方法は、確率空間内の不確実性を考慮可能である。

従来のクラスタ化では、通常は、クラスタ化される全オブジェクト対他の全オブジェクトの類似性を列挙する、距離行列から行なわれる。プロセスは、当業者には周知のように、距離行列の作成から開始する。全対の患者間の距離の三角行列が算出されなければならない。被検者データ間の距離はそれぞれ、測定されたバイオマーカの関数となるであろう。関数は、和または加重和の形をとるであろう。同様に、所与の変数に対する距離は、その変数に対する個々の観察結果間の距離の和である。また、本和は、加重されてもよい。例えば、被検者の各クラスタは、潜在的に、離散臨床転帰を表す。

距離行列メトリックは、マハラノビス距離、ユークリッド距離、およびマンハッタン距離等の統計的差異を計算するステップを含むことが可能である。行列は、統計的に厳密に、多次元空間内の２つの多変量パターンの類似性を表す。これらの距離に基づいて、個人は、クラスタ内にともに群化される。

図２は、離散臨床転帰を定義する例示的クラスタ化方法を示す。本実施例では、重心法を使用して、バイオマーカデータパターンの複数の重心を決定した。各重心は、測定されたバイオマーカ情報に基づいて、異なる離散臨床転帰集合を定義する、またはそれに属する。図２では、病状のバイオマーカパターンの分類の実施例として、部分的応答者クラス、無応答者クラス、完全応答者クラス、および薬物副作用クラスを含む。各データ点は、その範囲内に入るクラスの重心と関連付けられる。重心は、クラスの最も典型的点に設定可能である。

距離行列が構築され、離散臨床転帰がバイオマーカ集合によって定義された後、確率空間は、データの分散共分散構造を考慮したメトリックを適用することによって、多変量分布（例えば、クラスタ）から構築可能である。測定された距離に基づいて、任意の観察されたバイオマーカパターンのためのクラス割当の確率が計算される。任意の取得されたバイオマーカパターンに対して計算された確率は、確率空間を定義する。

所望に応じて、確率測定は、ベイズ計算によってもたらされる。クラス割当の確率を計算する他の方法として、ネルソン推定法、最小二乗推定法、加重最小二乗推定法、および最尤推定法を含むが、それらに限定されない。別の方法は、決定木分析を使用して、測定から、派生規則の限界感度および特異度を決定することである。

図３は、病状を評価するための数学的モデルを構築する本発明の例示的方法を示す。病状の前歴に基づいて、ユーザ（例えば、医師）は、関連臨床転帰または結果を識別する。次いで、生理学、化合物または薬物の作用方法、および／または標的外治療効果を利用して、確率空間の境界を定義する補助をする。

確率空間および確率空間の境界を定義する離散臨床転帰の図式的実施例は、図４に例示される。各数は、異なる臨床転帰を表す。

所与の病状の臨床転帰に最も関連するバイオマーカは、多変量判別分析を使用して識別される。バイオマーカ集合からのデータは、独立データが最も近似相関する離散臨床転帰に従って分類される。

データ集合が、クラスタ分析および／または判別関数分析によって分類され、臨床転帰として識別された後、臨床転帰の重心位置が決定される。参照点または独立バイオマーカデータ点毎に、各参照臨床転帰への分類の確率が評価される。

少なくとも１つのバイオマーカに対応する個々の被検者からのデータが取得されると、データが数学的モデルに入力され、確率空間内のその幾何学的位置が決定される。次いで、距離メトリックが、各臨床転帰を参照して、被検者データの位置を決定するために使用される。好ましい実施形態では、距離メトリックは、マハラノビス距離である。被検者データに対して、モデルは、各離散臨床転帰に対応する距離メトリックを取得する。

統計的推定法を使用して、被検者データに対して、複数の距離メトリックを複数の確率に変換する。複数の確率の各確率は、離散臨床転帰に対応する。ある実施形態では、統計的推定法は、ベイズ推定法である。複数の確率は、図４に例示されるように、幾何学的確率空間内の被検者データの座標として使用される。確率空間内の被検者データの位置は、被検者の病状の評価である。

規則は、ユーザ（例えば、医療従事者）によって、確率空間内の任意の点に代入可能である。規則は、被検者の現在の病状を理解する際、ユーザを誘導し、かつ措置の方針を選択する際、ユーザを誘導してもよい。

本明細書に記載される方法は、被検者の観察の間、任意の時点において行なうことが可能である。被検者データは、種々の時点において取得可能である。次いで、確率空間内の被検者データの位置は、本明細書に記載の数学的方法を使用して計算可能である。確率空間内の被検者データの位置を取得かつ計算するステップは、確率空間内に軌道をもたらすように反復可能であって、軌道は、評価された臨床転帰の時系列を示す。

（軌道）
病状の進展に伴って、被検者は、通常は、医療従事者によって監視される。監視は、一連の試験を実行することによって行なうことが可能である。医療現場用マイクロ流体デバイス等の試験方法およびデバイスがより信頼可能かつアクセス可能となるにつれ、患者からのデータは、複数の時点において取得および処理可能である。取得されたデータの連続的構造は、多くの場合、時系列または長期的データ集合であるが、また、特有時間参照を伴わずに、連続的に生じる変化を反映するデータであってもよい。系は、時間または連続値が等間隔であることを必要としない。実際、時間パラメータは、それ自体ランダム変数であることが可能である。

いくつかの実施形態では、被検者データを取得する時系列は、少なくとも６、２４、４８、７２、または９６時間である。他の実施形態では、時系列は、少なくとも７、３０、６０、９０、１８０、またはそれ以上の日数であることが可能である。また、時系列は、数年に及ぶことも可能である。

長期的データは、病状または治療の進行に対する示唆に富む。しかしながら、試験項目数の増加に伴って、長期的データを分析するステップの複雑性が増す。病状または治療に関する関連データを理解あるいは決定することは、非常に困難となる可能性がある。

被検者から取得された長期的データは、ベクトルまたは軌道に群化され、病状を評価可能である。ベクトルは、尾部が開始点であって、頭部が終点である矢印として、幾何学的に定義される。ベクトルの成分は、経度および緯度等の地理的座標系と関連付けることが可能である。特有実施例として、航法は、ベクトルを広範囲に使用して、オブジェクトを特定し、航空機および船舶の移動方向を決定する。

物理学および工学分野は、おそらく、ベクトル分析の最も一般的ユーザであって、数学的研究の大部分の促進因子となっている。力学の分野では、ベクトル分析オブジェクトとして、位置、速度、方向、および加速度を含む、運動方程式と、重心と、慣性モーメントと、摩擦、応力、および歪等の力と、電磁場および重力場とを含む。

位置の時間変化率である速度は、速度（ベクトル長）と方位（ベクトル方向）との組み合わせである。加速度は、別の一般的ベクトル量であって、速度の時間変化率である。速度および加速度は両方とも、ベクトルの特性および／または挙動の数学的決定である、ベクトル分析を通して取得される。

病状に関する長期的被検者データのベクトル分析を使用して、病状を理解し、離散臨床転帰を統計的に決定可能である。

例えば、個人の正常状態は、その個人に対するバイオマーカデータをプロットすることによって観察可能である。安定した正常状態は、グラフの一部に特定されるであろう。

個人の正常状態は、調合薬の投与または病状変化毎に分布されてもよい。投与された調合薬の効果を受けて、個人の正常状態は、不安定になり、グラフ内の元の位置からグラフ内の新たな位置へと移動するであろう。調合薬の投与が停止されると、または調合薬の効果が終了すると、個人の正常状態は、再び乱れる場合があり、グラフ内の正常状態の別の移動へとつながるであろう。調合薬の投与が停止されると、または調合薬の効果が終了すると、個人の正常状態は、調合薬が投与される前のグラフ内のその元の位置に戻る、あるいは第１の調合薬前の位置および第２の調合薬結果位置の両方と異なる新たな第３の位置へと移動する場合がある。

いくつかの事例では、バイオマーカ値は、標準的サンプリング（例えば、実験試験）が値の大きな変化を見逃し得るほど、非常に急激に変化する可能性がある。ある実施例では、敗血症は、患者が調合薬を使用時、または調合薬臨床試験の構成員である場合、非常に急速に発症する可能性がある。現在の試験手技は、十分かつ迅速に行なうことができないため、多くの場合、患者の病状に関する早期の手掛かりが見逃されている。また、現在の試験手技は、短時間内における柔軟性がなく、したがって、患者が、短時間（例えば、４時間）内に異なるバイオマーカ値または生理学的パラメータを試験する必要がある場合、多くの場合、試験結果を受け取ることは不可能である。

バイオマーカ値の大きな変化が生じても、１つのサンプル希釈レベルのみ使用する従来の実験方法では、デバイスの範囲のため、検体を測定することができない。また、多くの場合、範囲を拡大した複数の希釈範囲を使用するより高度な実験方法でも、バイオマーカ値の大規模な変化（例えば、１０００倍超）に屈する可能性がある。希釈を繰り返して、適切な範囲を取得する場合、多くの事例では、アッセイの結果が得られる前に２４時間が経過してしまう場合がある。記載されるように、本明細書のシステムまたは方法は、ほぼリアルタイムで結果を報告可能であって、したがって、医療従事者は、必要に応じて、取得したバイオマーカ値から、医療措置の方針を変更する能力を有する。例えば、アッセイ間の検体の増加が、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、１０，０００倍、またはそれ以上である場合、検体の測定頻度の変更に加え、次のサンプルに対して使用される希釈レベルを増加可能である（例えば、１００、２００、５００、１０００、１０，０００倍以上）。

本明細書のある局面では、被検者の敗血症発症を監視する方法は、（１）被検者の体温、（２）被検者のタンパク質Ｃ濃度、（３）被検者のインターロイキン６（ＩＬ−６）濃度から成る群から選択される、少なくとも２つのパラメータを複数回測定し、温度、タンパク質Ｃ、および／またはＩＬ−６の動向をもたらすステップを備え、正常体温を超える上昇、タンパク質Ｃ濃度の低下、および／またはＩＬ−６濃度の増加は、被検者における敗血症の発症を示す。タンパク質Ｃの減少に続く、ＩＬ−６の増加は、被検者における敗血症の発症を示す可能性がある。タンパク質Ｃの減少に続く、ＩＬ−６の増加および正常体温を超える上昇は、被検者における敗血症の発症を示す可能性がある。いくつかの事例では、被検者の少なくとも約１０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、１０，０００倍、５００，０００倍以上のＩＬ−６濃度の増加は、被検者における敗血症の発症を示す。さらなる事例では、被検者の少なくとも約１０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍以上のタンパク質Ｃ濃度の減少は、被検者における敗血症の発症を示す。

ある実施例では、患者の自宅における追随化学療法中に有意事象が生じない場合、検体の測定頻度を減少可能である。いくつかの事例では、システムは、以前の結果に基づいて、ユーザに適切な措置を講じるよう指示可能である。

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法およびシステムは、数日等の短時間枠を通して、被検者の健康状態または病状の監視を可能にする。例えば、疾患プロセスの発生および病態生理学、療法への応答、ならびに薬物への曝露に応じた可能性として考えられる有害副作用の発症は、長期的に血液をサンプリングすることによって、監視可能である。これらのサンプルから、鍵となる循環バイオマーカのプロファイルを確立可能である。特有バイオマーカは、例えば、疾患プロセスの知識およびその分子病態生理学、所与の化合物の作用機序、ならびにその観察された効果のプロファイルに基づいて選択可能であるが、それらに限定されない。

上述のことに対して、類似の長期的データの移動図が、図５に例示される。各時点（Ｔ＝０からＴ＝９）において、データ点が、確率空間内にプロットされる。ある点から次の点に伝播する線は、ベクトルである。

確率空間内の個人の病状の移動のいくつかの局面を研究することによって、個人の診断が支援されてもよい。グラフ内の移動に伴って、病状が辿る経路の方向（例えば、角度および／または配向）は、所与の臨床転帰に対する診断、予後、および治療方針決定を支援可能である。また、グラフ内の病上の移動の速度および加速度も、診断的であってもよい。また、独立時点における個人の病状の位置自体も、診断的であってもよい。

グラフ内の正常状態の移動の方向および／または速度が診断的であると考えると、特に、ある薬剤（例えば、調合薬）の結果に応じて、ある数の位置のみグラフ内に存在し、そこで個人の正常状態は、安定するであろうことが確立される場合、正常状態の初期移動の方向および／または速度を使用して、結果として生じる正常状態の新たな位置を予測可能である。

しかしながら、本発明のいくつかの局面では、被検者の病状の診断および評価予測の両方が、有資格医療従事者によって行なわれ、数学的モデルは、教育的ツールおよびリソースを提供する。

図６は、長期的にリアルタイムで数学的モデルを適用するための本発明の例示的方法を示す。関連バイオマーカおよび異なるバイオマーカパターンに対応する離散臨床転帰は、履歴データから事前定義される。次いで、データが被検者から取得され、各関連バイオマーカに対応するデータが測定される。データは、好ましくは、医療現場用マイクロ流体デバイスを使用して、被検者から取得されるが、しかしながら、任意の方法で取得可能である。データが取得される度に、距離メトリック（例えば、マハラノビス距離）が、履歴データのクラスタ分析から求められた各重心に関連して計算される。重心は、履歴データから決定される離散臨床転帰を表す。

図６のフロー図を辿って、通し時間の各個々のデータ集合に対して、各臨床転帰に属するデータの確率が計算される。確率は、ベイズ推定法等の統計的推定手順を使用して、距離メトリックから計算される。計算された確率集合に基づいて、被検者データの各時点の位置が、確率空間に代入される。計算は、各時点に対して繰り返される。

次いで、軌道またはベクトルが、隣接する時点をリンクさせることによって生成される。ベクトルの距離、方向、速度、および加速度を計算し、表示またはレビューのためにプロット可能である。ユーザ（例えば、医師）が、データを有意な重要性があるとみなす場合、ユーザは、アラームまたは警告システムを作動し、病状を処置または監視するための措置の方針を適宜変更してもよい。措置の方針を調節後被検者の病状を評価するステップを繰り返し、被検者の軌道の監視を継続可能である。

図７は、被検者の病状を評価するために、またはその評価に応じて、アラームまたは早期警告システムを発するための本発明の例示的方法を示す。被検者の病状の軌道および軌道に対応する情報（例えば、速度または加速度）は、図６に例示される方法等、多変量統計計算方法を通して取得される。数学的分析から取得される情報を分析するために、有資格医療従事者（例えば、医師）は、個々の被検者からのバイオマーカパターンの測定に基づいて、アラームまたは警告システムを作動するための基準を確立可能である。

本方法によって、各個々のユーザは、個々のユーザの優先順位に従って、適当と考えられる基準値および集合を定義可能となる。各ユーザまたは医師は、各病状を違った観点から見る場合があり、図７の例示的方法は、これらの差異を考慮することを理解されたい。

本発明の例示的方法は、推移線を各離散臨床転帰に代入する。推移線は、被検者が経験する病状に対して異なる臨床基準を表してもよい。好ましくは、推移線は、医療従事者等の個々のユーザによって位置付けられ、決定される。ユーザは、被検者の経歴、病状の履歴データ、または個人的経験に基づいて、推移線の異なる位置を代入してもよい。推移線として実証される規則を伴う確率空間の実施例は、図８に例示される。例えば、被検者の軌道が、図８に例示される推移線のうちの１つ内を進む場合、アラームまたは警告システムが作動され、ユーザまたは被検者に通知してもよい。他の可能性として考えられる結果として、医療データのシステム印刷出力、情報を表示するユーザインターフェース、点滅光、警告システム、アラーム、ブザー、電子メール、電話通信、および呼び出しシステムを含むが、それらに限定されない。アラームシステムは、被検者の現在の病状を評価するだけではなく、また、ユーザに対する措置の方針を誘導してもよい。

軌道の特性のうちの１つ以上が、モデルユーザによって決定される特有値を超える場合、アラームまたは警告システムを作動可能である。次いで、ユーザは、被検者の病状を評価するために、次の作用の方法を決定可能である。

本発明のある実施形態では、医療従事者または被検者は、確率空間内の被検者データの位置を評価または特性化後、医療措置を講じる必要性を通知され得る。通知の実施例として、警告システム、アラーム、ブザー、電子メール、電話通信、および呼び出しシステムを含む。

医療従事者は、本発明の方法によって、被検者の病状が、医療従事者によって課される規則に反することを通知されると、医療措置を講じてもよい。医療措置として、患者上で実施されるさらなる試験命令、投与される治療剤の用量の変更、治療剤の投与、治療剤の投与の終了、療法の併用、代替療法の投与、透析または心肺機器への被検者の接続、および鎮痛剤の投与を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、被検者は、医療措置を講じてもよい。例えば、糖尿病被検者は、ある投与量のインスリンを投与してもよい。

医療措置が講じられる、または選択された後、選択された措置の結果を特性化するために、転帰分析を行なうことが可能である。転帰分析は、被検者の離散臨床転帰の確率を自動的に更新することにつながり得る。

特定の病状に関連する任意の臨床転帰、結果、または措置は、離散臨床転帰として利用されてもよい。例えば、離散臨床転帰は、応答者、無応答者、部分的応答者、および敗血症等、一般的である、または薬物副作用等、より特有であってもよい。加えて、離散臨床転帰は、続発症、すなわち、後の臨床的に関連する事象または結果であってもよい。被検者データは、任意の薬理学的、病態生理学的、または病態心理学的臨床転帰に対して取得可能である。被検者データは、患者に介入が投与される前の第１の時間帯の際と、また、患者に介入が投与された後の第２以上の時間帯の際にも、取得されてもよい。介入は、薬物および／またはプラセボを備えてもよい。介入は、特有病状の発症の高まる危険性に影響を及ぼす傾向にあると考えられ得る。介入は、特有病状の発症の高まる危険性を低減させる傾向にあると考えら得る。特有病状は、望ましくない副作用であってもよい。介入は、薬物の投与を備えてもよく、薬物は、特有病状の危険を増加させる傾向を有し、特有病状は、望ましくない副作用である場合がある。

病状として、薬理学的、病理学的、生理学的、および心理学的状態、例えば、異常性、苦痛、不調、不正常、不安、原因、疾患、障害、病気、不快、虚弱、疾病、問題、または吐き気を含むが、それらに限定されず、陽性病状、例えば、生殖能力、妊娠、および遅延性または逆方向性男性型脱毛症を含む場合もある。特有病状として、神経変性障害、繁殖障害、循環器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、細菌およびウイルス感染症、糖尿病、関節炎、ならびに内分泌障害を含むが、それらに限定されない。他の疾患として、狼瘡、関節リウマチ、子宮内膜症、多発性硬化症、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞の危険、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全、血栓症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、脳腫瘍、固形癌、黒色腫、脂質代謝障害、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、肝炎（肝炎Ａ、Ｂ、およびＣを含む）、甲状腺疾患、異常老化、および任意の他の疾患あるいは障害を含むが、それらに限定されない。

（生物学的マーカ）
本発明による、生物学的マーカ（本明細書では、バイオマーカとも称される）として、薬物、プロドラッグ、調合薬、薬物代謝産物、発現タンパク質および細胞マーカ等の、バイオマーカ抗体、血清タンパク質、コレステロール、多糖類、核酸、生物学的検体、バイオマーカ、遺伝子、タンパク質、またはホルモン、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。分子レベルでは、バイオマーカは、ポリペプチド、糖タンパク質、多糖類、脂質、核酸、およびそれらの組み合わせであり得る。

特に、特定の疾患または特有疾患段階に付随するバイオマーカが着目される。そのようなバイオマーカとして、自己免疫疾患、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉変性疾患、心疾患、内分泌障害、任意のそれらの組み合わせに付随するものを含むが、それらに限定されない。

また、心臓、肝臓、前立腺、肺、腎臓、骨髄、血液、皮膚、膀胱、脳、筋肉、神経を含む、身体組織、ならびに異なる種類の癌（悪性または非転移性）、自己免疫疾患、炎症性あるいは変性疾患等の種々の疾患によって影響を受ける選択組織のうちの１つ以上において、可変存在量として存在するバイオマーカも着目される。

また、微生物を示す検体も着目される。例示的微生物として、バクテリア、ウイルス、真菌、および原虫を含むが、それらに限定されない。また、被検者から取得される他のバイオマーカとして、表皮ブドウ球菌、大腸菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＳＲＡ）、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカスホミニス、大便連鎖球菌、緑膿菌、スタフィロコッカスカピティス、スタフィロコッカスワーネリ、肺炎桿菌、ヘモフィルスインフルエンザ、スタフィロコッカスシミュランス、肺炎連鎖球菌およびカンジダアルビカンスから成る非限定的群から選択される、血液感染性病原体を含む。

また、バイオマーカは、淋病（ナイセリアゴノレエ）、梅毒（トレポネーマーパリダム）、クラミジア（クラミジアトラコマチス）、非淋菌性尿道炎（ウレアプラズマウレアリチカム）、イースト菌感染症（カンジダアルビカンス）、軟性下疳（ヘモフィルスデユクレイイ）、トリコモナス症（腟トリコモナス）、陰部ヘルペス（ＨＳＶ Ｉ＆ＩＩ型）、ＨＩＶ Ｉ、ＨＩＶ ＩＩ、および肝炎Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ、ならびにＴＴＶに起因する肝炎から選択される種々の性感染症を包含する。

バイオマーカは、緑膿菌、チシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＳＲＡ）、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、ヘモフィルスパラインフルエンザ、大腸菌、大便連鎖球菌、霊菌、パラインフルエンザ菌、エンテロバクタークロアカ、カンジダアルビカンス、カタル球菌、肺炎連鎖球菌、シトロバクターフロインディー、エンテロコッカスフェシウム、クレブシエラオキシトカ、蛍光菌、髄膜炎菌、化膿連鎖球菌、ニューモシスティスカリニ、肺炎桿菌、レジオネラニューモフィラ、肺炎マイコプラズマ、およびヒト型結核菌を含むが、それらに限定されない、多様な呼吸器系病原体を包含する。

本発明による、付加的例示的マーカは、以下に列挙される、テオフィリン、ＣＲＰ、ＣＫＭＢ、ＰＳＡ、ミオグロビン、ＣＡ１２５、プロゲステロン、ＴｘＢ２、６−ケト−ＰＧＦ−１α、およびテオフィリン、エストラジオール、黄体形成ホルモン、高感受性ＣＲＰ、トリグリセリド、トリプターゼ、低比重リポタンパク質コレステロール、高比重リポタンパク質コレステロール、コレステロール、ＩＧＦＲである。

例示的肝臓マーカとして、アルギナーゼ１（肝臓型）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、タンパク質Ｃ、およびビリルビンを含むが、それらに限定されない。

例示的腎臓マーカとして、ＴＮＦａ受容体、シスタチンＣ、リポカリン型尿中プロスタグランジンＤ、合成（ＬＰＧＤＳ）、肝細胞増殖因子受容体、ポリシスチン２、ポリシスチン１、フィブロシスチン、ウロモジュリン、アラニン、アミノペプチダーゼ、Ｎ−アセチル−Ｂ−Ｄ−グルコサミニダーゼ、アルブミン、およびレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）を含むが、それらに限定されない。

例示的心臓マーカとして、トロポニンＩ（ＴｎＩ）、トロポニンＴ（ＴｎＴ）、ＣＫ、ＣＫＭＢ、ミオグロビン、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＣＲＰ、Ｄ−二量体、Ｓ−１００タンパク質、ＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、ＰＡＰＰ−Ａ、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、グリコーゲンホスホリラーゼアイソザイムＢＢ（ＧＰＢＢ）、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）、フィブリノゲン、虚血性修飾アルブミン（ＩＭＡ）、カーディオトロフィン−１、およびＭＬＣ−Ｉ（ミオシン軽鎖−Ｉ）を含むが、それらに限定されない。

例示的膵臓マーカとして、アミラーゼ、膵炎関連タンパク質（ＰＡＰ−１）、および再生タンパク質（ＲＥＧ）を含むが、それらに限定されない。

例示的筋肉組織マーカとして、ミオスタチンを含むが、それらに限定されない。

例示的血液マーカとして、エリスロポエチン（ＥＰＯ）を含むが、それらに限定されない。

例示的骨マーカとして、骨コラーゲンの骨型Ｉコラーゲン（ＮＴｘ）カルボキシ末端架橋テロペプチドの架橋Ｎ−テロペプチド、リシル−ピリジノリン（デオキシピリジノリン）、ピリジノリン、酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ、プロコラーゲン型Ｉ Ｃプロペプチド、プロコラーゲン型Ｉ Ｎプロペプチド、オステオカルシン（骨γカルボキシグルタミン酸含有タンパク質）、アルカリホスファターゼ、カテプシンＫ、ＣＯＭＰ（軟骨オリゴマー基質タンパク質）、オステオクリンオステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、ＲＡＮＫＬ、ｓＲＡＮＫ、ＴＲＡＰ５（ＴＲＡＣＰ５）、骨芽細胞特有因子１（ＯＳＦ−１プレイオトロフィン）、水溶性細胞接着分子、ｓＴｆＲ、ｓＣＤ４、ｓＣＤ８、ｓＣＤ４４、および骨芽細胞特有因子２（ＯＳＦ−２、ペリオスチン）を含むが、それらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明によるマーカは、疾患特有である。例示的癌マーカとして、ＰＳＡ（総前立腺特異抗原）、クレアチニン、前立腺酸性ホスファターゼ、ＰＳＡ複合体、前立腺特異遺伝子−１、ＣＡ１２−５、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）、インヒビン、ＣＡＡ卵巣Ｃ１８２４、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３、ＣＡＡ胸部Ｃ１９２４、Ｈｅｒ−２、膵臓、ＣＡ１９−９、癌胎児性抗原、ＣＡＡ膵臓、ニューロン特有エノラーゼ、アンギオスタチンＤｃＲ３（水溶性おとり受容体３）、エンドスタチン、Ｅｐ−ＣＡＭ（ＭＫ−Ｉ）、遊離免疫グロブリン軽鎖カッパ、遊離免疫グロブリン軽鎖ラムダ、ハースタチン、クロモグラニンＡ、アドレノメデュリン、インテグリン、上皮増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体−チロシンキナーゼ、プロアドレノメデュリンＮ末端２０ペプチド、血管内皮増殖因子、血管内皮増殖因子受容体、幹細胞因子受容体、ｃ−ｋｉｔ／ＫＤＲ、ＫＤＲ、およびミッドカインを含むが、それらに限定されない。

例示的感染症マーカとして、ウイルス血症、菌血症、敗血症、ＰＭＮエラスターゼ、ＰＭＮエラスターゼ／α１−ＰＩ複合体、サーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰ−Ｄ）、ＨＢＶｃ抗原、ＨＢＶｓ抗原、抗−ＨＢＶｃ、抗−ＨＩＶ、Ｔ−サプレッサ細胞抗原、Ｔ−細胞抗原比率、Ｔ−ヘルパー細胞抗原、抗−ＨＣＶ、ピロゲン、ｐ２４抗原、ムラミールジペプチドを含むが、それらに限定されない。

例示的糖尿病マーカとして、Ｃ−ペプチド、ヘモグロビンＡ１ｃ、糖化アルブミン、終末糖化産物（ＡＧＥ）、１，５−アンヒドログルシトール、胃抑制ポリペプチド、インスリン、グルコース、ヘモグロビン、ＡＮＧＰＴＬ３および４を含むが、それらに限定されない。

例示的炎症マーカとして、ウマトイド因子（ＲＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、抗核抗体（ＡＮＡ）、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、クララ細胞タンパク（ウテログロビン）を含むが、それらに限定されない。

例示的アレルギーマーカとして、総ＩｇＥおよび特有ＩｇＥを含むが、それらに限定されない。

例示的自閉症マーカとして、セルロプラスミン、メタロチオネイン、亜鉛、銅、Ｂ６、Ｂ１２、グルタチオン、アルカリホスファターゼ、およびアポ−アルカリホスファターゼの活性剤を含むが、それらに限定されない。

例示的凝固障害マーカとして、ｂ−トロンボグロブリン、血小板因子４、フォンヴィレブランド因子を含むが、それらに限定されない。

いくつかの実施形態では、マーカは、療法特有であってもよい。ＣＯＸ阻害因子として、ＴｘＢ２（Ｃｏｘ−１）、６−ケト−ＰＧＦ−ｌ−α（Ｃｏｘ２）、１１−デヒドロ−ＴｘＢ−ｌａ（Ｃｏｘ−１）を含むが、それらに限定されない。

この他のマーカとして、レプチン、レプチン受容体、およびプロカルシトニン、脳Ｓｌ００タンパク質、物質Ｐ、８−Ｉｓｏ−ＰＧＦ−２ａを含むが、それらに限定されない。

例示的老年病マーカとして、ニューロン特有エノラーゼ、ＧＦＡＰ、およびＳｌ００Ｂを含むが、それらに限定されない。

例示的栄養状態のマーカとして、プレアルブミン、アルブミン、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、トランスフェリン、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）、アディポネクチン、アグーチ関連タンパク質（ＡｇＲＰ）、アンジオポイエチン様タンパク質４（ＡＮＧＰＴＬ４、ＦＩＡＦ）、Ｃ−ペプチド、ＡＦＡＢＰ（脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質、ＦＡＢＰ４）アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）、ＥＦＡＢＰ（表皮脂肪酸結合タンパク質、ＦＡＢＰ５）、グリセンチン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、グレリン、インスリン、レプチン、レプチン受容体、ＰＹＹ、ＲＥＬＭ、レジスチン、およびｓＴｆＲ（水溶性トランスフェリン受容体）を含むが、それらに限定されない。

例示的脂質代謝のマーカとして、アポ−リポタンパク質（複数）、アポ−Ａｌ、アポ−Ｂ、アポ−Ｃ−ＣＩＩ、アポ−Ｄ、アポ−Ｅを含むが、それらに限定されない。

例示的凝固状態マーカとして、因子Ｉ：フィブリノゲン、因子ＩＩ：プロトロンビン、因子ＩＩＩ：組織因子、因子ＩＶ：カルシウム、因子Ｖ：プロアクセレリン、因子ＶＩ、因子ＶＩＩ：プロコンバーチン、因子ＶＩＩＩ：抗溶血性因子、因子ＩＸ：クリスマス因子、因子Ｘ：スチュアート因子、因子ＸＩ：血漿トロンボプラスチン前駆物質、因子ＸＩＩ：ハーゲマン因子、因子ＸＩＩＩ：フィブリン安定因子、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、タンパク質Ｃ、タンパク質、Ｄ−二量体、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミノーゲン、ａ２−抗プラスミン、プラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩｌ）を含むが、それらに限定されない。

例示的モノクローナル抗体として、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、およびＩＧＦｌＲのためのものを含む。

例示的チロシンキナーゼ阻害因子として、Ａｂ１、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｓｒｃ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＢ、ＶＥＧＦＲｌ−４、ＰＤＧＦＲｂ、ＦＬｔ３、ＦＧＦＲ、ＰＫＣ、Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＲＡＦ、およびＴｒｋＡを含むが、それらに限定されない。

例示的セリン／トレオニンキナーゼ阻害因子として、ＡＫＴ、オーロラＡ／Ｂ／Ｂ、ＣＤＫ、ＣＤＫ（ｐａｎ）、ＣＤＫｌ−２、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲｂ、ＣＤＫ４／６、ＭＥＫ１−２、ｍＴＯＲ、およびＰＫＣβを含むが、それらに限定されない。

ＧＰＣＲ標的として、ヒスタミン受容体、セロトニン受容体、アンジオテンシン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、ＧｎＲＨ受容体、ドーパミン受容体、プロスタグランジン受容体、およびＡＤＰ受容体を含むが、それらに限定されない。

別個の実施形態では、本明細書の方法は、治療剤の有効性および／または毒性ならびに病状に及ぼす薬剤の影響を評価するために有用な薬理学的パラメータを利用する。本発明の目的に対して、「治療剤」とは、治療的有用性および／または潜在性を有する任意の物質を含むものとして意図される。そのような物質として、単純または複合、有機または無機分子、ペプチド、タンパク質（例えば、抗体）またはポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス）などの生物学的あるいは化学的化合物を含むが、それらに限定されない。ありとあらゆる化合物が、例えば、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド等のポリマー、および種々のコア構造に基づく合成有機化合物と合成することができ、これらはまた、用語「治療剤」に含まれる。加えて、種々の天然源は、植物または動物抽出物等の選別のための化合物を提供可能である。常に明確に述べているわけではないが、薬剤は、単独で、または本発明の選別によって識別される薬剤として、同一または異なる生物学的活性を有する別の薬剤と組み合わせて使用されることを理解されたい。また、薬剤および方法は、他の療法と組み合わせることも意図される。

（方法の実装）
本明細書に記載される例示的方法およびシステムは、種々の形態のハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、特殊用途プロセッサ、またはそれらの組み合わせとして実装されてもよいことを理解されたい。本明細書の方法は、１つ以上のプログラム記憶デバイス上に有形的に具現化されるアプリケーションプログラムとして、ソフトウェア内に実装可能である。アプリケーションプログラムは、好適なアーキテクチャを備える、任意の機械、デバイス、またはプラットフォームによって実行されてもよい。さらに、図に描写されるシステムおよび方法のいくつかは、好ましくは、ソフトウェア内に実装されるため、システム構成要素（または、プロセスステップ）間の実際の接続は、本発明がプログラムされる方法に応じて異なり得ることを理解されたい。本発明の教示を考慮して、当業者は、本発明のこれらおよび類似実装または構成を企図あるいは実践可能であるだろう。

図９は、被検者の病状を評価するためのモデルおよびシステムを構築するプロセスフローを示す。被検者は、個人データをデータベースに入力する。同一または異なるデータベースは、類似病状を伴う他の被検者からのデータを含有する。他の被検者からのデータは、公共または民間施設からの履歴データであることが可能である。また、他の被検者からのデータは、臨床研究からの内部データであってもよい。

被検者は、種々の方法または種々のデバイスを使用して、データを入力してもよい。例えば、医療現場用マイクロ流体デバイスを使用して、医療現場におけるバイオマーカデータを取得してもよい。次いで、デバイスからのデータは、デバイスからデータベースまたはプロセッサへと直接通信されてもよい。また、コンピュータまたはデータ入力システムは、被検者データをデータベースまたはプロセッサに入力してもよい。データは、別のコンピュータまたはデータ入力システムから、自動的に取得され、コンピュータに入力されてもよい。データベースにデータを入力する別の方法は、データベースにデータを直接入力するためのキーボード、タッチスクリーン、トラックボール、またはマウス等の入力デバイスの使用である。

関連臨床情報が、通信ネットワーク（例えば、インターネット）を介して、公開遠隔データベース、内部遠隔データベース、およびローカルデータベース等の１つ以上のデータソースから、フィルタリングまたは検索される、病状のためのデータベースが開発されている。公開データベースとして、例えば、米国保健社会福祉省によって供給されるデータベース等、一般市民による使用のための無料臨床データのオンラインソースを含むことが可能である。例えば、内部データベースは、特定の病院に属する民間内部データベースまたは臨床データを提供するためのＳＭＳ（Ｓｈａｒｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）であることが可能である。ローカルデータベースは、例えば、離散臨床転帰に関連するバイオマーカデータを備えることが可能である。ローカルデータベースは、臨床試験からのデータを含んでもよい。また、温度および実験情報、ＥＫＧ結果、血液試験結果、患者調査回答、あるいは病院または内部病院監視システムの患者からの他の項目等の臨床データを含んでもよい。また、データベースは、少なくとも１つの生物学的マーカと関連付けながら、複数の被検者構成員の履歴参照データを含むことも可能である。

また、データベースは、種々の市販のオーサリングパッケージ上に実装されてもよい。

データベースは、医療情報システムの記憶装置であってもよい。

データベースからのデータは、特有症例または病状あるいは診断および状態群に従って、フィルタリングならびに分類可能である。例えば、データベース内の分類は、標準的国際診断コード（ＩＣＤ−９コーディングシステム）に従ってもよい。病状は、例えば、被検者の身体的状態または被検者が罹患している疾患を含んでもよい。

ある実施形態では、データベース内に記憶されるデータは、病理学、解剖学、治療選択肢、治療転帰、薬理学的パラメータ、薬物動態学的パラメータ、心理学的パラメータ、およびゲノム情報から成るカテゴリから選択されてもよい。

被検者データは、プロセッサまたはユーザによる認識のための一意の識別子とともに記憶可能である。別のステップでは、プロセッサまたはユーザは、特定の患者データのための少なくとも１つの基準を選択することによって、記憶されたデータの検索を実行可能である。次いで、特定の患者データが読み出し可能となる。

公開データベース、内部データベース、および被検者データの要素間に、関係性が確立可能となる。明確な関係性は、軌道または他の利用可能な観察によって明らかにされる情報に基づいて成される推論を明示し、記録する。

図９は、被検者から、本明細書に記載される数学的方法を実行し、確率空間を構築するプロセッサへのデータを含む、データベースからのデータのフローを示す。また、被検者データは、データベース内に記憶される離散臨床転帰に関するデータとは別個に、プロセッサに入力されてもよい。

プロセッサは、確率空間を計算するステップを実行可能である。確率空間マップが準備されると、同一プロセッサまたは異なるプロセッサは、確率空間内の個々の被検者からのバイオマーカデータをプロット可能となる。確率空間マップ自体をディスプレイモニタ等の出力へと伝送可能である。また、確率空間内の被検者データの位置も、出力に伝送されてもよい。プロセッサは、入力デバイス、記憶装置内に被検者データを記憶する手段、およびデータを処理するための手段から、直接患者データを受信するための手段を有してもよい。また、プロセッサは、ユーザまたはユーザインターフェースから命令を受信するための手段を含んでもよい。プロセッサは、当技術分野において周知のように、ランダムアクセスメモリ等のメモリを有してもよい。一実施形態では、プロセッサと通信する出力が提供される。

ユーザインターフェースとは、ユーザに提示される図式的、テキスト、または可聴情報を指す。また、ユーザインターフェースは、キーストローク、移動、または選択等のプログラムあるいはデバイスを制御するために使用される制御シーケンスを指してもよい。

ユーザインターフェースは、被検者データおよび／または確率空間内の被検者データの位置を表示するための市販のソフトウェアアプリケーションであってもよい。ユーザインターフェースは、概して、コンテンツを確認および修正するためのタスク特有関数集合へのアクセスをユーザに提供する。本発明の好ましい実施形態では、ユーザインターフェースは、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）である。いくつかの実施形態では、構築された２次元確率空間は、ＧＵＩを使用して確認可能である。また、確率空間内に位置付けられた被検者データの軌道も、ＧＵＩを使用して確認可能である。ＧＵＩは、ディスプレイモニタ上に表示されてもよい。本発明の方法と併用され得る他のユーザインターフェースとして、警告システム、ウェブ対応インターフェース、テキストインターフェース、サウンドインターフェース、バッチインターフェース、およびインテリジェントインターフェースを含むが、それらに限定されない。本発明のある実施形態では、ユーザインターフェースは、遠隔からシステムと通信可能である。

複数の時点において、被検者からデータを取得することによって、被検者データの軌道が処理可能である。各時点に対して、プロセッサは、確率空間内の被検者データ時点の位置を計算してもよい。軌道は、被検者データの少なくとも２つの時点を接続することによって生成される。距離、速度、方向、および加速度等、軌道の異なるベクトルパラメータが、計算可能である。ベクトルパラメータは、プロセッサによって計算可能である。プロセッサは、確率空間を構築するために使用されるプロセッサと同一または異なってもよい。

ユーザによって課される規則に基づいて、被検者データの位置または軌道が、警告を作動させてもよい。警告または警告システムは、被検者データが、ユーザによって課される規則と衝突する場合、ユーザに通知する。例えば、薬物副作用（ＡＤＲ）を発症する被検者の確率が６０％を超えるという規則を備えてもよい。被検者データの確率が規則を超過すると、警告がユーザに通信される。

警告の実施例として、サウンド、光、印刷出力、読み出し、ディスプレイ、呼び出し、電子メール、ファックス警告、電話通信、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。警告は、未加工被検者データ、被検者データの確率空間内の計算された位置、被検者データの軌道、またはそれらの組み合わせをユーザに通信してもよい。

ユーザは、最も好ましくは、医療従事者である。ある実施形態では、同一ユーザが、被検者データへのアクセスを有し、ユーザに警告するための規則を確立し、警告によって警告を受ける。また、ユーザは、被検者であってもよい。例えば、糖尿病患者は、その個人のグルコースレベルまたは他のバイオマーカレベルを監視してもよい。別の実施形態では、ユーザは、数学的モデルの任意のステップにおいて、被検者データへのアクセスを有する。

図１０は、被検者の病状を評価するネットワーキング方法を実証する。情報を通信するシステムは、被検者データを読み込むための読取機を含んでもよく、またはそうでなくてもよい。例えば、バイオマーカデータが、マイクロ流体医療現場用デバイスによって取得される場合、異なる個々のバイオマーカに代入される値は、デバイス自体または別個のデバイスによって読み込まれてもよい。読取機の別の実施例は、電子医療記録またはカルテに入力された被検者データを走査するためのシステムであろう。読取機のさらなる実施例は、被検者データが通信ネットワークを介して直接取得可能な電子患者記録データベースから構成されるであろう。

ユーザステーションが、本明細書の方法およびシステムに組み込まれてもよい。ユーザステーションは、被検者データを読み込むための読取機として、またはデータ入力システムとして、作用可能である。また、ユーザステーションを使用して、医療従事者または被検者等のユーザにデータ情報を直接通信してもよい。ユーザステーションプラットフォームは、コンピュータまたは任意のオペレーティングシステムを起動する多様なハードウェアプラットフォームのうちの１つであってもよい。プラットフォームは、記憶装置からの読み出しと、記憶装置への書き込みを行なってもよい。記憶装置は、ユーザステーション内に組み込まれてもよい。当業者には容易に明白であるように、他のハードウェアを使用して、本発明の方法を実行してもよい。

さらなる実施形態によると、被検者の病状を評価する際に使用するために、サーバが提供されてもよい。いくつかの実施形態では、読取機および／またはユーザステーションは、サーバと通信する。サーバは、ネットワークインターフェースおよびプロセッサを備えてもよい。また、記憶装置が、サーバ内に提供されてもよい。記憶装置は、入力デバイス、読取機、またはユーザインターフェースから患者データを受信し、患者データを記憶するために連結される。

記憶装置は、プラットフォームの構成要素として、またはネットワークに連結される別個の実体として、長時間データを聞く可能な任意のデバイスであってもよい。任意の適切な記憶容量が使用されてもよいが、容量は、通常は、少なくとも１０メガバイト、より一般的には、少なくとも２０ギガバイトである。記憶装置は、固定またはリムーバブルであってもよい。例えば、記憶装置は、フレキシブルまたはハードディスクドライブ等の磁気ランダムアクセス、テープ等の磁気シーケンシャルアクセス、ＣＤ、ＤＶＤ、または磁気光ドライブ等の光ランダムアクセス、ならびにＥＰＲＯＭ、ＭＲＡＭ、およびＦｌａｓｈ等の固体メモリとしてであってもよい。加えて、本発明は、他の記憶デバイスも想定する。上述の記憶装置はすべて、一例であって、当技術分野において利用可能または利用可能となるであろう選択肢を限定することを意図するものではない。

いくつかの実施形態では、データは、データを圧縮するプロセッサによって、記憶に先立ってさらに操作される。一部のデータは、非常に大容量であって、圧縮によって、記憶空間の節約を可能にする。圧縮されない場合、このような大容量のデータは、医療情報の記憶に関する特定の問題を提示し得る。

被検者の病状を評価するためのシステムの他の実施形態では、データの記憶、処理、および制御は、ユーザステーションと通信するサーバ上で実装される。任意に、データによる算出も同様に、サーバ上で行なわれてもよい。本クライアント−サーバ実施形態では、サーバは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）によって、１つ以上のユーザステーションに通信可能に連結される、イーサネット（登録商標）、Ｗｉ−Ｆｉ、ブルートゥース、ＵＳＢ、またはファイヤワイヤ、インターネット等の広域ネットワーク（ＷＡＮ）によって実装される、広帯域ケーブル、ｘＤＳＬ、Ｔｌ、メトロポリタンＷｉ−Ｆｉ、または他の高速通信から旧来の電話サービス（ＰＯＴＳ）までの通信によって実装される。

ユーザステーションは、サーバと通信し、サーバによって処理される情報を出力する。ユーザステーションは、ユーザステーションまたはシステムに被検者データを入力するために使用されるデバイスと同一または異なってもよい。また、ユーザステーションは、警告または警告システムであってもよい。ユーザステーションの実施例として、コンピュータ、ＰＤＡ、無線電話、ｉＰｏｄ等のパーソナルデバイスを含むが、それらに限定されない。ユーザステーションは、プリンタまたはディスプレイモニタと通信し、サーバによって処理される情報を出力してもよい。

サーバを備えるネットワークシステムでは、任意の数のデバイスが、医療ネットワークエンタープライズの構成員であって、サーバ内に記憶される中央医療データ集合にアクセスしてもよい。所与のユーザステーションは、世界中の医療ソースからの膨大な患者データへのアクセスを有してもよい。一用途では、複数の施術者からのデータが、規定臨床試験研究のために蓄積される。

統計情報は、好ましくは、医療現場におけるシステムのユーザに提供される。医療現場は、治療が実施される場所である。有利なことに、インターネット利用の動的かつリアルタイム特性が、本特徴に取り込まれる。これによって、オフィスまたは現場の医療従事者または被検者は、例えば、被検者の病状および被検者データに関する統計情報を即時に通知および提示されることが可能となる。

ユーザステーション、警告システム、または出力デバイスは、データ伝送に先立って、データを暗号化してもよい。また、データは、プロセッサによって暗号化され、個人情報を保護可能である。公開鍵暗号または秘密鍵暗号等、種々の暗号化方式が使用されてもよい。暗号成分は、独立成分またはソフトウェア成分であってもよい。また、サーバは、記憶に先立って、受信した被検者データを復号するための復号ユニットを含んでもよい。

代替実施形態では、ユーザとサーバとの間の通信帯域幅が制限される場合（例えば、サーバが「ダウン」する場合）、モデルが複製され、ユーザステーションのミラーサーバに常駐させることが可能である。更新およびサーバとミラーサーバとの間の通信は、所定の時間において、オフラインで行なうことが可能である。ユーザからのオンライン要求は、ミラーサーバによって、ローカルに処理可能である。本代替例は、オンラインプロセスが、外部ネットワークに依存しないため、ユーザの信頼性を向上させる。

データ分析システムの代替構成では、記憶、データ処理、および計算が、ユーザステーション上で行なわれる、クライアント対応アーキテクチャが使用される。入力デバイスは、ソースからプラットフォームへとデータを伝送する。プラットフォームは、ディスプレイコントローラを通して、ディスプレイに連結される。ディスプレイは、液晶ディスプレイまたはビデオディスプレイ等、いくつかの従来のディスプレイデバイスのうちの任意の１つであってもよい。プラットフォームは、記憶装置、プロセッサ、および入力デバイスと通信するためのインターフェースを含有する。記憶装置は、被検者データを記憶、操作、および読み出すためのデータベースを有する。また、記憶装置は、オペレーティングシステムを記憶および起動してもよい。ユーザステーションプラットフォームは、コンピュータまたは任意のオペレーティングシステムを起動する多様なハードウェアプラットフォームのうちの１つであってもよい。プラットフォームは、その記憶装置からの読み出しと、記憶装置への書き込みを行なってもよい。当業者には容易に明白であるように、他のハードウェアを使用して、ソフトウェアを実行してもよい。

別の局面では、実行時、プロセッサに、それぞれ、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を提供し、少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得し、確率空間内の被検者データの位置を計算し、被検者の病状の確率を評価させる、コンピュータ可読命令が提供される。

コンピュータ可読命令は、ソフトウェアパッケージの一部であってもよい。ソフトウェアパッケージは、本発明のサーバまたはマイクロ流体医療現場用デバイス等の入力デバイスに供給可能である。

ある実施形態では、コンピュータ可読命令は、被検者データの２つの時点間の起動を生成するための命令を備える。また、命令は、プロセッサに、速度、位置、進行方向、および加速度等、軌道のベクトルパラメータを計算させてもよい。

コンピュータ可読命令は、プロセッサまたは出力デバイスに、病状の評価を出力させてもよい。命令は、実行時、図式的表示をモニタに表示する、プリンタから出力を印刷する、あるいは警告またはアラームを作動させてもよい。

別の局面では、コンピュータ可読命令は、コンピュータ可読媒体内に記憶されてもよい。いくつかの実施形態では、命令を記憶するコンピュータ可読媒体は、本明細書に記載の記憶装置である。さらに他の実施形態は、実行時、プロセッサによって本発明の方法を実行する複数の命令シーケンスをその中に記憶させる、コンピュータ可読媒体を提供してもよい。

コンピュータ可読命令は、実行時、プロセッサに、確率空間内の被検者データの軌道パラメータの評価に基づいて、ユーザ定義警告条件を提供させてもよい。ある実施形態では、軌道パラメータは、速度、加速度、方向、および位置のうちの少なくとも１つである。

本明細書で使用されるように、「コンピュータ可読媒体」は、コンピュータまたはプロセッサによって読み込まれ、直接アクセス可能な任意の媒体を指す。主要なコンピュータ可読媒体として、磁気記憶媒体、光記憶媒体、電気記憶媒体、およびこれらのカテゴリのうちのいずれかの複合記憶媒体を含むが、それらに限定されない。

コンピュータ可読命令は、プロセッサのソフトウェアランタイム環境内で動作可能である。ある実施形態では、ソフトウェアランタイム環境は、一般的に使用される関数およびソフトウェアパッケージによって要求される機能を提供する。ソフトウェアランタイム環境の実施例として、コンピュータオペレーティングシステム、バーチャルマシン、または分散オペレーティングシステムを含むが、それらに限定されない。当業者には理解されるように、ランタイム環境のいくつかの他の実施例も存在する。

コンピュータ可読媒体は、本明細書に記載の本発明の記憶装置であってもよい。また、コンピュータ可読媒体は、サーバ、プロセッサ、またはコンピュータによってアクセス可能な任意の利用可能な媒体であり得ることが、当業者には理解されるであろう。

コンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータ等、情報の記憶のための任意の方法あるいは技術内に実装される、揮発性および不揮発性のリムーバブルならびに非リムーバブル媒体を含む。コンピュータ記憶媒体として、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、または他の固体メモリ技術、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、または他の光記憶、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶、または他の磁気記憶デバイス、あるいは所望の情報を記憶するために使用可能であって、コンピュータによってアクセス可能な任意の他の媒体を含むが、それらに限定されない。当業者は、コンピュータ可読媒体上に情報を記録するための現在周知の方法のうちのいずれかを容易に採択可能である。

コンピュータ可読媒体は、本発明のコンピュータ対応システムの一部として組み込まれ、病状のコンピュータ対応評価のために採用可能である。

（医療オペレーティングシステム）
本発明の異なる局面が、医療システムのために使用および開発可能である。そのようなシステムの実施例として、医療現場用システム、医療オペレーティングシステム、または両方の組み合わせを含む。例えば、ユーザは、デバイスによって、血液サンプルを試験してもよく、試験からの情報は、本発明のシステムまたは方法に提供可能であって、順に、付加的情報がユーザに送信される。

ある実施形態では、医療システムは、中央実験室によって管理される自動反復手動プロセスと同様に、約１０マイクロリットルのサンプルを分析する、リアルタイム医療現場用使い捨て血液監視デバイスの周囲に構築される統合基盤の一部である。統合基盤では、情報は、アッセイデバイスから、デバイスからのデータと異種データベース（患者記録、遺伝子またはゲノム情報、データ臨床試験からのデータ）から記憶されたデータとを中央データベースに統合する、データベースへと無線で伝送可能である。次いで、システムは、所与の障害の病態生理学に照らして、データベースへの計算の自動適用を可能にする。例えば、医療システムを使用して、新たな徴候の標識拡張、患者部分母集団、安全性に対する懸念の改善のために発表する適応臨床研究を通して、鍵となる薬物の標識化を迅速に改良することが可能である。

本発明のある実施形態では、在宅リアルタイム血液監視のために利用可能な医療システムは、従来の血液試験基盤を使用して観察不可能な情報を収集可能にするという重要な意義を有する。

図１１は、本発明のシステムの例示的実施形態を示す。被検者データのリアルタイム取得は、医療現場用デバイスを使用して達成可能である。医療現場用デバイスは、特有疾患または化合物に基づいて、情報を取得、記憶、および／または管理可能である。また、医療現場用デバイスは、ユーザあるいはユーザに属するコンピュータまたはシステムと通信してもよい。医療現場環境は、本実施例では、自宅または医院であることが可能である。また、医療現場用デバイスから、情報またはデータを生理学的関連コンテキストに変換可能なサーバまたはシステムへと、リアルタイムで情報を伝送するステップが、図１１に例示される。これは、データベースまたは複数のデータベースに情報を転送することによって達成可能である。データベースは、サーバまたは複数のサーバ上にあることが可能である。ある実施形態では、集中型のデータベース保存場所を使用して、データを分析し、生理学的関連コンテキストとして、エンドユーザにデータを返す。データは、返すことが可能であって、図１１の実施例では、臨床的に関連し、かつ実用的情報等の情報は、ブラウザ対応−ソフトウェアアプリケーションを通して、ユーザに返すことが可能である。情報は、エンドユーザが、医療研究者または製薬会社である場合、適応臨床試験および発表のために使用可能である。

医療システムと通信する医療現場用デバイスを備える、本発明のシステムは、実験室への運搬等のサンプルの転送を必要としなくてもよく、したがって、サンプルの完全性を向上させることが可能である。本発明のシステムまたは方法における検体の検出は、医療現場において、リアルタイムで提供可能である。医療中央データベースシステムと統合されるリアルタイム検出は、免疫学的アッセイデバイスによって取得される複雑な長期的データシリーズの生成を可能にする。

図１２は、医療オペレーティングシステムが、データ基盤と、モデルおよびアルゴリズムと、ソフトウェアアプリケーションとを備える、本発明の例示的システムを実証する。データ基盤は、調合薬流通ルート全体にわたって、臨床試験のために、製薬会社によって使用可能である。医療オペレーティングシステムのモデルまたはアルゴリズムは、例えば、プログラム特有目的のためにカスタマイズし、疾患の進行および退行をマップ可能な予測的かつ動的多変量多次元モデルを備えることが可能である。システムは、データ基盤内のバックエンドアルゴリズム、モデル、およびデータと統合可能である。例えば、システムは、デバイス搭載タッチスクリーンまたは携帯電話を介して、個人に合わせたコンテンツをユーザに伝送可能である。フィードバックは、挙動修正を支援し、療法のコンプライアンスを改善してもよい。本明細書に記載されるアルゴリズムは、血液データを有効性動態プロファイル、挙動、生活様式、食事、および副作用と相関させることが可能である。

コンテンツは、生理学的および心理学的傾向ならびにローカル社会環境的影響を認識する、患者クラスに対するデータに基づくことが可能である。別の実施形態では、システムは、成功談が、各個々の必要性に応じた在宅医療システムと所与の療法との組み合わせを通して、作り上げられるソーシャルネットワークを通して、ユーザをリンク可能である。

医療オペレーティングシステムは、医療現場において、アッセイカートリッジ、アッセイ読み込みデバイス、または携帯電話のような携帯デバイス等、消費者システムと相互作用可能である。現場ユニットは、医療現場用在宅および携帯監視システムと統合可能である。現場ユニットは、遠隔携帯用患者治療システムであって、その場でリアルタイムに血液分析のためのカートリッジの自動処理を提供可能である。いくつかの事例では、現場ユニットは、患者にアッセイを開始させ、患者の日記、環境、挙動、および心理学的情報等の種々の関連情報を図式的に入力させる、ユーザインターフェースと、機器から、医療従事者または携帯電話へ、そして患者へと関連コンテンツ、メッセージ、および健康情報を戻す、双方向通信システムとを備える。いくつかの事例では、血液および環境データが、リアルタイムで自動的に（例えば、無線で）モデルに伝送される。

本明細書に記載のように、医療オペレーティングシステムは、例えば、リアルタイムでのデータ取得および医療現場での結果の記憶、血液パラメータおよび患者の日記データとあらゆる他の生理学的関連情報との統合、ならびに中央数学ソフトウェアプログラムを可能にするが、それらに限定されない、情報統合および利用基盤を備えることが可能である。中央数学ソフトウェアプログラムは、１カ所において、全データを図式的に視覚化し、解釈を支援し、かつ分析し、任意の新たな情報を疾患管理システムにリンクし、次いで、臨床転帰の確率空間上に情報をマップすることが可能である。医療オペレーティングシステムまたは現場ユニットは、医療提供者および／または患者あるいはユーザに、臨床的に関連し、かつ実用的情報の図式的表示を戻すことが可能である。

本発明の医療システムのための可能性として考えられる用途として、適応臨床試験または医療管理システムへの統合リンク、処方後監視のための薬物とシステムの組み合わせ、医療オペレーティングシステム（例えば、サーバ制御による医療現場用全血監視システム）、および臨床研究の際の鍵となる化合物の有効性に対する相関の識別を含むが、それらに限定されない。

ある実施形態では、システムは、ユーザに利用可能なデータ集合統合の図式的描写を提供可能である。

別の実施形態では、本発明のシステムは、将来的研究において、履歴データとしての役割を果たし得るデータを生成可能である。システムは、例えば、製薬会社に、ある場所の全データを視覚的に確認、解釈、および分析させ、かつ臨床試験システムにリンクされる、製薬会社の既存データベースである中央数学ソフトウェアプログラムから関連情報を抽出するように、ユーザのニーズに従ってカスタマイズ可能である。

調合薬の臨床試験と併用される場合、本発明のシステムは、従来の血液試験基盤を使用して不可能であった化合物の有効性、疾患進行、および患者応答の理解をもたらすことが可能である。

データベースおよび医療システムは、タンパク質アッセイの動向と、異なる徴候にわたる疾患進行との関係とを経時的に監視する一方、疾患の病態生理学において、他の関連変数またはバイオマーカを考慮するようにカスタマイズ可能である。カスタマイズは、履歴データの基礎となる関連徴候にわたる疾患進行をマップする際に使用するための全関連データを自動的に組み込むように設計可能である。マップおよびベースラインは、将来的研究を設計する際、および血液試験結果からより優れた情報を抽出し、異なる徴候にわたる有効性に関する先見を提供するための将来的研究において使用可能である。

図１３は、いくつかの種類の病状に関連するバイオマーカのオントロジーを備える、例示的データベースを実証する。例えば、疾患としての敗血症は、病態生理学として分類され、本オントロジー内では、急性肝不全（ＡＬＦ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等にリンクされる。これらの病理はそれぞれ、本オントロジーに照らして、敗血症の続発症とみなされ得る。本実施例では、敗血症を治療するために使用される薬物は、ＣｙｔｏＦａｂである。いくつかの事例では、続発症は、図１３に記載されるように、バイオマーカのスペクトルによって特性化可能である。例えば、ＡＬＦは、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、およびアルカリホスファターゼの特有パターンによって特性化される。

本発明のある局面では、本明細書に開示される方法、デバイス、およびシステムは、医療オペレーティングシステムを備えることが可能である。医療オペレーティングシステムは、消費者への医療の送達および支払人と受取人の経済モデルのための中央制御システムを備えることが可能である。

ある実施形態では、医療オペレーティングシステムは、疾患の発症を検出するであろうと考えられる早期システムを提供可能である。さらに、システムは、薬物可用性、標的応答率、または支払体系に基づいて、ユーザあるいは保険業者の選好に関連付けられる学習エンジンを備えることが可能である。

本発明のコンピュータシステムまたはサーバは、動的学習エンジンを含むことが可能であって、例えば、システムまたはサーバがデータを受信すると、システムまたはサーバの動作が更新可能となる。また、システムまたはサーバは、格納されたデータベースを検索し、情報を抽出し、（永久または一時的に）中央データ保存場所にローカルに記憶可能である。

別の実施形態では、医療システムは、ユーザが、体重、ニコチン消費量、食料消費量、運動量、および精神変数等、一連の情報をシステムに通信するための通信ポータルを備えることが可能である。

図１４は、本発明の医療オペレーティングシステムの例示的階層を示す。中央オペレーティングシステムは、データ基盤および被検者データを取得するための監視デバイスへのアクセスを有する。図１４の実施例に実証されるように、データ基盤は、検索ツール、通信リンク、データの分析、およびアプリケーションを備えることが可能である。例えば、通信リンクは、消費者である臨床医またはＨＭＯに通信可能である。臨床医は、方針決定の単純化および有効性のために、またはデータ／知識を基礎とする背景として、情報を使用可能である。ＨＭＯは、例えば、薬物有効性および薬物使用のコスト等、臨床試験の情報を受信可能である。図１４に例示されるデータ基盤内の情報の分析として、軌道の生成、ファジー論理誘導、協調フィルタリング予測、疾患マップ、および臨床試験または新たな薬物発見のデータレポートを含むことが可能である。データ基盤の用途の実施例として、レポート（公開または非公開）、警告（例えば、ユーザ、臨床医、臨床試験、または薬局からの警告）、および動的調節可能試験を含む。

また、例示的オペレーティングシステムによって、監視デバイスから受信される情報の階層が、図１４に実証される。デバイスおよびオペレーティングシステムは、薬物を監視し、必要に応じて、薬物を放出可能である。好ましい実施形態では、デバイスは、体液内の検体を監視する。例えば、血液を監視する場合、デバイスは、臨床または予防設定のための処方血液試験を実行可能である、あるいは実証される薬物体系を評価してもよい。

ある局面では、ユーザまたはその代理人（例えば、医師）からの入力の要請し、ある時間における健康状態に関して、被検者とその代理人との会話を促進するシステムが開示される。システムによって要請され得る入力の実施例として、警告レベルの確立、医療上の覚書、および個人的覚書を含むが、それらに限定されない。システムは、個人について臨床的に関連する情報を取得し、情報を生理学的に合理的なコンテキストにすることが可能である。臨床的に関連する情報の実施例として、年齢、性別、人種、病歴、およびゲノム情報を含むが、それらに限定されない。

ある実施形態では、時間依存性データは、監視を必要とする診断された疾患状態、特定の薬物または薬物の組み合わせの応答プロファイル、あるいは被検者が観察したその健康の観察結果を含む、臨床的健康または応答全体の典型であり得る。

計算または観察情報は、ユーザに提供可能である。ユーザの実施例として、患者、医師、臨床試験の臨床モニタ、および他の医療従事者を含むが、それらに限定されない。

また、情報は、例えば、医療記録または臨床試験レポートへの包含のために、中央保存場所に統合可能である。

図１５は、分析データベースが、読取機またはカートリッジデータベース、履歴データベース、患者によって入力されたデータを含有可能な患者データベース、および顧客データベースからのデータを含有するデータベースから、情報を受信可能である、本発明の例示的システムを実証する。本発明のシステムの他の特徴も、図１５に実証される。システムは、システムによって受信されたデータに関して、分析を行なうことが可能である。分析は、本明細書に記載される任意の方法であって、疾患マップを展開または利用するステップ、システム内の情報、レポート、またはグラフを統計的に分析するために統計を使用するステップ、および／または記載される異なる方法の組み合わせを含むことが可能である。

また、図１５は、本発明のシステム内で利用され得るユーザインターフェースを示す。ユーザインターフェースは、図１５に実証される構成要素のうちのいずれかと相互作用可能である。好ましい実施形態では、ユーザインターフェースによって、ユーザは、システムと連動して、試験データまたは生理学的関連情報等の分析結果を決定することが可能となる。ユーザインターフェースは、タッチスクリーン、モニタ、キーボード、マウス、または当業者には明白なように、ユーザが本発明のシステムと相互作用可能な任意の他の要素であってもよい。

図１５に示されるように、システムを利用して、読取機または医療現場用デバイスを管理可能である。これは、データの測定のための読取機に挿入されるカートリッジの管理を含むことが可能である。例えば、システムは、カートリッジの免疫学的アッセイを起動するためのプロトコルを読取機に提供可能である。また、本発明のシステムは、読取機によって起動または実行される、カートリッジ上で行なわれる免疫学的アッセイの較正のために、読取機に情報を提供可能である。また、読取機の管理は、医療現場用カートリッジから免疫学的アッセイを読み込むための適切な読取システムに読取機を割り当てるための情報を含むことが可能である。また、読取機の管理は、統合かつ包括的コンプライアンス管理手段である、是正および予防措置（ＣＡＰＡ）を含むことが可能である。ＣＡＰＡアプローチの要素は、適切な是正措置を提供し、一貫して、非適合状況の再発を防止することを目的とする、品質欠陥、エラー、および故障の効果的かつ体系的処理である。ＣＡＰＡは、医療製品の検査のために、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって開発された戦略である。

本明細書に記載されるシステムおよび方法は、調合薬臨床試験のために使用可能である。いくつかの事例では、システムおよび方法は、平均１８ヶ月、試験スケジュールを加速させる。いくつかの事例では、本明細書のシステムまたは方法は、１８ヶ月未満、１５ヶ月未満、１２ヶ月未満、１０ヶ月未満、９ヶ月未満、またはさらに６ヶ月未満のうちに用量反応および有効性動態プロファイルを提供してもよい。リアルタイム薬物動態学および薬力学は、より優れた有効性およびより安全な情報を提供し得る。また、本明細書の方法は、承認を遅らせる、または部分母集団、併用薬、および複数の徴候にわたる投与量を変更することによって、使用を制限する、毒性の危険を低減させる場合がある。他の事例では、本明細書のシステムまたは方法は、経路力学の予測的可視性を向上させることが可能である。記載されるモデルは、予測的洞察を生み出し、戦略的決定をもたらすことが可能である。システムは、監督官庁との通信を国際的にサポートし、適応臨床試験のための「学習および確認」戦略を促進することが可能である。

本明細書のシステムは、データ管理システムを含むことが可能である。データ管理システムは、複数のデバイスまたはシステムを通してあるいは単一中央サーバによって、操作可能である。本発明のシステムのデータ管理の実施例は、図１５に示される。データ管理システムは、例えば、医療現場用読取機、データベース（分析データベースまたは履歴データベース等）、および端末（ユーザインターフェース等）からの入力の受信と、そこからの出力を行なうことが可能である。また、データ管理システムは、例えば、患者の個々のデータの記憶あるいは特定の疾患または薬物プロファイルに関連する情報の記憶の記憶管理を行なうことが可能である。例えば、実験薬物に関する臨床試験を行うために、本発明のシステムおよび／または方法を使用する場合、データ管理および記憶管理システムは、読取機から医療現場のデータを受信し、次いで、データの分析のために、データベースに情報を記憶可能である。次いで、患者データおよび分析データの両方が、システムの将来的使用のために記憶されてもよい。例えば、臨床試験の第Ｉ相において、ある副作用が患者に認められる場合、その副作用情報は、臨床試験の第ＩＩＩ相において、患者の転帰の分析のために使用されてもよい。別の実施例として、糖尿病の個人は、早期に、グルコース測定を受け、次いで、後の別の測定時に、個人の状態を評価するためにそれを使用してもよい。

（実施例１）
（前立腺癌および抗血管新生治療）
前立腺癌と診断された被検者を抗血管新生薬で治療するための第Ｉ相または第ＩＩａ相臨床試験は、試験の間の用量調節を可能にする。被検者は、臨床研究の間、経時的に監視される。抗血管新生薬による作用の方法は、腫瘍内およびその周囲の血管の成長を停止させ、それによって、十分な血液供給を腫瘍に与えないというものである。これは、腫瘍内の虚血および栄養性壊死を誘発し、それによって、腫瘍を減少させ得る。

作用の方法が決定された後、離散臨床転帰が、医師または臨床モニタ等の医療従事者によって選択される。本実施例で選択される離散臨床転帰は完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、無応答（ＮＲ）、および薬物副作用（ＡＤＲ）である。抗血管新生薬に関連するＡＤＲは、本実施例では、高血圧性脳症である。

離散臨床転帰を定義するために、前立腺癌被検者の臨床転帰を代表する６つのバイオマーカが選択される。バイオマーカは、ＰＳＡ、ＴＰＳ、ｈＫ２、ＶＣＡＭ−１、エンドセリン−１、および６−ケト−ＰＧＦ−１−αである。これらのバイオマーカ、および抗血管新生薬による前立腺癌治療の進行に関する対応する履歴データ、ならびに臨床試験における他の被検者からのデータを使用して、クラスタ分析が行なわれる。各離散臨床転帰は、クラスタのうちの１つの重心に代入される。

被検者が薬物によって治療される前に、被検者は、関連バイオマーカからの被検者のデータに基づいて、確率空間内の位置に代入される。離散臨床転帰クラスのうちのいずれかに属する被検者の確率は、マハラノビス距離を使用して決定され、そこから、ベイズ推定法を使用して、確率が計算される。本計算の結果は、本実施例の４つの臨床転帰に対応する４つの確率を返す。被検者の位置は、確率空間内に４つの確率をプロットすることによって決定される。

４つの臨床転帰に対応する確率空間は、２次元の正方形として、図式的に表示される。モデルのユーザ、本実施例では、医療従事者は、確率空間内の被検者データの位置および／または軌道に基づいて、被検者の病状に対する規則を確立する。各離散臨床転帰は、図１６の破線によって示されるように、医療従事者によって確立される規則を表す線を有する。被検者が、ＣＲまたはＰＲ状態に向かって点線を越える場合、被検者は、実質的に、ＡＤＲがなく、立証されていない予後を有する。

図１６では、２つの異なる被検者の軌道がプロットされている。被検者１は、確率空間の中央から開始し、次いで、ＡＤＲ状態に向かう軌道を有する。本実施例では、医療従事者は、軌道の速度または加速度に着目し、治療に干渉してもよい。被検者１の軌道が、ＡＤＲ状態に向かって点線を越える場合、アラームが作動される。医療従事者は、適宜対処する。

被検者２は、ＮＲ状態に向かう軌道を有する。抗血管新生薬治療の投与量は、医療従事者によって確立された規則に対応して調節される。投与量の調節後、軌道進路は、ＰＲ状態に向かうように変化する。本実施例は、臨床試験を監視するための本発明の方法および実施形態を示す。

（実施例２）
（敗血症および抗ＴＮＦ治療）
敗血症または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）が認められた、あるいは疑われる被検者は、第ＩＩｂ相（投与量調節可）または第ＩＩＩ相（投与量調節不可）臨床試験の間、抗ＴＮＦ治療薬によって治療される。被検者は、臨床研究の間、経時的に監視される。抗ＴＮＦ薬による作用の方法は、抗炎症性である。本薬は、敗血症の後の続発症を防止または制限することを目的とする。通常は、抗ＴＮＦ薬は、広域抗生物質と併用して与えられる。

作用の方法が決定された後、離散臨床転帰が、医師によって選択される。本実施例で選択される離散臨床転帰は、応答（Ｒ）、無応答（ＮＲ）、および４つの続発症（播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肝不全（ＡＬＦ）、および急性腎不全（ＡＲＦ））である。

離散臨床転帰を定義するために、敗血症が認められる、または疑われる被検者の病状を代表する２０のバイオマーカが選択される。本実施例では、バイオマーカは、医師によって定義されるように、異なる離散臨床転帰を監視するために、複数のカテゴリに分類される。リポタンパク質結合タンパク質（ＬＢＰ）バイオマーカは、感染症の増大と、ＲおよびＮＲ状態とを測定する。ＬＢＰバイオマーカは、ＬＢＰ、ＴＮＦ、ＣＲＰ、ＩＬ−６、およびＩＬ−８である。ＤＩＣ状態に関連するバイオマーカは、フォンヴィレブランド因子、タンパク質Ｃ、トロンビン、プロカルシトニン、ネオプテリン、およびＰＡＦ−１である。ＡＲＤＳ状態のバイオマーカは、フォンヴィレブランド因子、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１、およびＴＮＦである。ＡＬＦ状態のバイオマーカは、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＬＤＨ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、およびタンパク質Ｃである。ＡＲＦ状態のバイオマーカは、クレアチニンおよびシスチンＣである。

本実施例に記載のバイオマーカ、および敗血症の進行と抗ＴＮＦ治療薬による敗血症の治療に関する対応する履歴データ、ならびに臨床試験における他の被検者からのデータを使用して、クラスタ分析が行なわれる。各離散臨床転帰は、クラスタのうちの１つの重心に代入される。

被検者が、薬物によって治療される前に、被検者は、２０のバイオマーカからの被検者のデータに基づいて、確率空間内の位置に代入される。離散臨床転帰クラスのうちのいずれかに属する被検者の確率は、マハラノビス距離を使用して決定され、そこから、ベイズ推定法を使用して、確率が計算される。本計算の結果は、本実施例の６つの臨床転帰に対応する６つの確率を返す。被検者の位置は、確率空間内に６つの確率をプロットすることによって決定される。

６つの離散臨床転帰に対応する確率空間は、２次元の六角形として、図式的に表示される。医師は、無応答被検者および可能性として考えられる続発症の出現を追跡する規則を確立する。規則は、図１７に例示される線として、六角形グラフ上にプロットされる。被検者の病状は、確率空間内の被検者データの位置および／または軌道に基づく。

図１７では、２つの異なる被検者の軌道がプロットされている。被検者１は、ＤＩＣ状態の構成員であるという高い確率とともに開始する軌道を有する。しかしながら、後続時点に進むにつれて、被検者軌道は、ＤＩＣ状態から離れ、ＮＲ状態に向かって移動する。医師が、Ｔ＝６において、軌道の速度および進行に着目する場合、投与量が増加される。Ｔ＝９では、確率空間内の被検者の位置は、Ｒ状態の一部であるという高い確率を有する。医師は、被検者の軌道に沿って、任意の時点において被検者の病状を評価する。

被検者２は、確率空間の中央から開始し、Ｔ＝１において、ＮＲ状態に向かう軌道を有する。しかしながら、Ｔ＝２では、被検者の位置および軌道は、医師によって確率された規則に反し、アラームが鳴動される。アラームは、被検者が、敗血症の危険な臨床転帰のうちの１つに罹患している確率が高いことを医師に警告する。

（実施例３）
（糖尿病およびインスリン感作）
非インスリン依存性２型糖尿病被検者は、市販のインスリン抵抗性改善薬によって治療され、有効性および安全性が監視される（懸念される主要ＡＤＲは、うっ血性心不全（ＣＨＦ）である）。被検者は、臨床研究の間、経時的に監視される。インスリン抵抗性改善薬による作用の方法は、脂肪組織および肝臓内の核受容体の拮抗作用を介して、被検者のインスリン感度を再確立するステップを伴う。インスリン抵抗性改善薬および作用の方法は、周辺組織内のグルコース摂取を増加させ、したがって、循環血糖を減少させるように作用する。

被検者および医師は、個人情報に基づいて、被検者のための離散臨床転帰と規則の最適集合を選択する。離散臨床転帰は、応答（Ｒ）、無応答（ＮＲ）、および薬物副作用（ＡＤＲ）である。ＡＤＲは、うっ血性心不全である。

３つの臨床転帰が選択された後、被検者の病状を最も代表するバイオマーカが、判別分析によって決定される。インスリン感度治療の有効性を代表するバイオマーカは、グルコース、インスリン、アディポネクチン、およびレジスチンである。うっ血性心不全のＡＤＲは、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、アミノ末端プロＢＮＰ（Ｎ−ＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、ＩＬ−１β、トロポニン−Ｃ、心臓型脂肪酸結合タンパク質、ミオシン軽鎖−１、ミオグロビン、ＭＭＰ−９等の典型的バイオマーカを識別する。２型糖尿病に関するこれらのバイオマーカおよび対応する履歴データを使用して、クラスタ分析が行なわれる。各離散臨床転帰は、クラスタのうちの１つの重心に代入される。

被検者が、インスリン抵抗性改善薬によって治療される前に、被検者は、関連バイオマーカからの被検者のデータに基づいて、確率空間内の位置に代入される。離散臨床転帰クラスのいずれかに属する被検者の確率は、マハラノビス距離を使用して決定され、そこから、ベイズ推定法を使用して、確率が計算される。本計算の結果は、本実施例の３つの臨床転帰に対応する３つの確率を返す。被検者の位置は、確率空間内に３つの確率をプロットすることによって決定される。

３つの臨床転帰に対応する確率空間は、２次元の三角形として図式的に表示される。医師および被検者は、個々の糖尿病被検者に最も重要な規則を確立する。規則は、ＮＲおよびＡＤＲ状態を追跡するというものである。ＡＤＲ状態クラスに属する確率が、規則によって定義される境界を越える場合、アラームがトリガされる。投与量は、被検者がＮＲである確率が高い場合、規則に従って増量される。

図１８では、２つの異なる被検者の軌道がプロットされている。被検者１は、確率空間の中央から開始し、次いで、ＡＤＲ状態に向かう軌道を有する。本実施例では、被検者は、軌道の速度または加速度に着目し、治療の変更が必要であるかどうか医師に問い合わせてもよい。被検者１の軌道が、ＡＤＲ状態に向かって点線を越える場合、アラームがトリガされる。被検者は、病院を訪れることによって対応を行なってもよい。

被検者２は、ＮＲ状態に向かう軌道を有する。インスリン抵抗性改善薬の投与量は、医師および被検者によって確立された規則に対応して調節される。投与量の調節後、軌道進路は、Ｒ状態に向かって変化する。本実施例は、医師の支援を受けて、市販のインスリン抵抗性改善薬を服用し、自宅において被検者自身でその状態を監視している糖尿病被検者を監視するための本発明の方法を示す。

（実施例４）
（被検者の臨床転帰の図式的表示）
本実施例は、数学的モデルからの結果をユーザに通信するための方法を実証する。本方法は、多角形によって境界される空間内に一連の点およびベクトルをプロットするというものである。多角形の頂点は、離散臨床転帰のクラスタの重心を表す。点の位置は、被検者データが各重心に属する確率を表す。離散臨床転帰に属する点の確率は、頂点からの点の距離に反比例する。頂点は、あらゆる有意な臨床転帰を表すため、所与の点に対する確率の和は、１であるはずである。

ベクトルの各値が、クラスタのそれぞれの構成員の確率を表すベクトル集合が生成される。値の係数（規模）は、頂点に対するベクトル点の確率および引数（角度）であって、等間隔である。ベクトルは、積算され、結果として得られる点は、複合確率空間内に位置付けられる。

例えば、表１では、各横列は、ある点の位置を表す。上部に標識される縦列は、その点がクラスタの構成員である確率を表す。したがって、第１の横列では、その点がクラスタ「Ｒ」内にある確率は、２０％であって、また、クラスタ「ＮＲ」内にある確率も、２０％である等となる。

表内のデータの場合、図式的表示は、図１９に例示されるように生成される。囲繞多角形は、それぞれ上述の表データの縦列のうちの１つとして標識される、５つの頂点を有することが分かる。矢印の鎖の尾部の第１の点集合は、図面の中心にあって、クラスタのいずれか内にある点の％確率が、他のクラスタと同一であることを示す。本実施例では、軌道が経時的に進むにつれて、被検者の確率データは、最終点に到達し、クラスタ「Ｒ」内にある可能性が１００％となり、他の場所にある可能性はゼロ％である。相応して、最終点は、「Ｒ」頂点となる。

クラスタおよび重心を定義する離散臨床転帰のデータを表す点を含む、付加的情報が確率空間の出力に含むことが可能である。図２０は、クラスタデータ点の図式的表示を示す。

（実施例５）
薬物の開発は、非常に危険な事柄である。過去１０年にわたって、臨床計画の失敗率は、９０％と高く、その償却原価は、承認薬物当たり約１０億ドルであるとされている。これらの失敗は、いくつかの要因によるものである。このようなものとして、疾患の進行および病態生理における標的の役割に関する欠陥仮説、仮説の不適切かつ非予測的動物モデルにおける試験、化合物のＭＯＡに関する欠陥仮説、不適切な薬物動態／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）特性を含む、標的部分母集団内の個人に対する不適切な投与量スケジュール、ならびに患者母集団の一部における有害な生理学的効果（例えば、薬物副作用（ＡＤＲ））の発生に伴う、その母集団における化合物に対する治療指数の低下を含むが、それらに限定されない。

本実施例は、特定の治療領域内の化合物に対して１型バイオマーカを使用して、（ａ）試験化合物のための作用の方法に関する基礎仮説を検証し、（ｂ）確認試験において、適切な応答者部分母集団を識別し、次いで、増加させ、（ｃ）応答者母集団の個々のＰＫおよびＰＤに基づいて、真に適応する用量プロトコルを開発するステップを実証する。

リアルタイム監視システムを使用して、後期ではなく、早期に、これらの特徴的部分母集団の出現を識別し、臨床試験を効率的に管理および制御することによって、臨床研究チームは、試験管理に関して、正確な決定を行なうことが可能となる。患者毎に、ある特定の試験被検者における化合物の効果を動的に識別し、次いで、その患者の投与量を物理的に滴定し、薬物開発の真に適応する「学習および確認」モデルに適合させる。

タンパク質の長期的サンプリングを各患者に対して行なう（タンパク質は、疾患の病態生理および化合物の作用の方法の両方を表す）。標準的クラスタ分析が、疾患の病態生理の進化動態と、試験化合物の作用と考えられる方法およびＰＤと一致する、長期的サンプリング空間内の各サンプル時点に適用される。

試験サンプル母集団内の別個の部分母集団の出現の動態の識別は、２つの相補的クラスタ化統計（３次元クラスタ化基準（ＣＣＣ）および擬似Ｆ値）によって行なうことが可能であって、エンドユーザが、図２１に実証される幾何学形状内に現れるクラスタ数を確立する支援となる。

エンドユーザは、上述の統計と、クラスタ散布図の視覚的検査の両方を使用して、臨床研究に存在する別部分母集団の数に関して最終決定を行なう。本決定を誘導することは、治療（コホート）群の数の予測と、可能性として考えられるＡＤＲの特性に関する何らかの予測となるであろう。本方法論は、エンドユーザにいくつかのクラスタを提案し、次いで、各患者にそのクラスタ割当に関して提示するであろう。次いで、クラスタ割当および治療コホートまたはＡＤＲ転帰に対する患者の既知の割当が、標準的割当統計に使用され、割当規則の感度および特異度の両方を計算する。

クラスタが合理的に特有であると決定後、各クラスタの重心の動的軌道が特性化される（その分離速度、ならびに各クラスタにおける各患者の速度および方向の分布）。例えば、患者のあるクラスタが、全員が所与の投与量で化合物に曝露されたという点において、非常に類似する場合、かつ距離、速度、および方向の分布が、一部緩徐応答者であり得ることを示唆する場合、エンドユーザは、それらの患者がより高投与量を受けるべきであると決定してもよい。

本明細書に展開される仮定に基づいて、仮想患者のコンピュータ内母集団が、各仮定上の患者サブクラスに対して生成される。新生クラスタを識別するために、時間依存性モンテカルロシミュレーションが実行される。シミュレーション実行後、新たな平均ベクトルおよび共分散構造集合が確立され、シミュレーション研究が繰り返される。各動態に対するクラスタ化割当の感度および特異度が測定され、受信者動作曲線として、図式的にプロットされる（診断変数は、クラスタが示唆された時間となるだろう）。

本実施例に記載される方法のモンテカルロシミュレーションによる新生動態の結果は、図２１に示される以下の新生動態をもたらす。図２１は、２コホート臨床設計のモンテカルロシミュレーションのクラスタ分析に基づいて、動的部分母集団出現を実証する。時間＝４では、２つのクラスタの出現の有意な証拠が存在する一方、時間＝８までには、分岐が完了し、方法の感度および特異度の両方とも、１００％となる。図２２は、時間＝４時のクラスタ呼び出し統計対仮定数のクラスタのプロットを実証する。図２３は、臨床研究のエンドポイントにおける投与量の関数として、マーカ空間の分離を伴う、臨床効果のマーカを示す。

（実施例６）
（周期的投与計画を示す１型バイオマーカの識別）
治療戦略としての周期的投与は、多くの慢性疾患または状態の治療のための支柱となっている。これらの中でも、抗癌化学療法計画および自己免疫疾患のための治療は、注目に値する。治療的にかまたは適応臨床試験という状況においてかどうかにかかわらず、任意の所与の患者における特定の投与計画のための有効性および毒性プロファイルを監視し、特性化する能力は、臨床専門医にその投与戦略の治療的有効性に関する重要な情報を提供する。そのようなフィードバック機構の利点は、フィードバックが適時であって、化合物の作用機序および臨床的影響を表すことである。例えば、癌の化学療法では、フィードバックは、全身腫瘍組織量を定量化する助けとなる撮像技術によって提供されるが、多くの場合、適時ではない。

本実施例は、分子的有効性測定の周期性を特性化し、動向および他の臨床的関連性の測定（例えば、不応性応答の増加）を識別し、さらに、臨床的方針決定を支援する。本明細書に実証されるように、リアルタイムフィードバック監視システムは、投与計画の周期性を考慮し、データ内の任意の臨床的動向を特性化可能である。

本システムは、統計的に有効かつロバストな方法論であり得、周期的に治療される患者部分母集団における薬物活性の分子マーカの時間依存プロファイルを動的に特性化し、次いで、治療計画を最適化するために、その情報をリアルタイムフィードバックモニタとして使用する。

治療される母集団のタンパク質プロファイルは、化合物の作用機序に関する基礎仮説に従って作用し、複合パターンとして、治療計画の周期性を反映し、全体として、作用部位における化合物活性の１型バイオマーカとして作用するはずである。加えて、これらのプロファイルタンパク質の周期的発現が経時的に変化する証拠が存在する場合、その変化の動向によって、臨床医は、投与計画、例えば、頻度および／または用量を調節し、療法を個別化可能である。

時系列に基づく統計方法論を長期的（個々の患者内において）タンパク質プロファイルに体系的に適用することは、個々の患者内の所与の投与計画の周期性を考慮し、その情報を使用して、応答の任意の臨床的に関連する動向の出現を識別および特性化する。次いで、本知識を使用して、個々の患者における治療計画を監視し、適応臨床試験の動態を設計および監視可能である。

周期的投与計画の状況において、化合物の活性の有効な長期的１型バイオマーカを開発することによって、（ａ）試験化合物の作用の方法に関する基礎仮説を検証し、（ｂ）化合物への治療抵抗性の増加、計画に対する標的応答を含む、関連病態を潜在的に識別し、次いで、必要に応じて、治療自体の頻度または用量を調節し、（ｃ）応答者母集団の個々のＰＤに基づいて、適応用量プロトコルを開発することになるであろう。

リアルタイム監視およびフィードバックを使用して、これらの特性動態の出現を識別することは、臨床医の患者治療および／または試験管理に関するより正確な決定を支援する。

統計的時系列分析を使用して、癌の化学療法において採用されるものに類似する周期的治療（週１回のメトトレキセート注射）を受けた患者におけるマーカタンパク質の周期性または季節性を特性化する。本システムは、図２４に示されるデータ行列の季節性を調節し、必要に応じて、応答の動向を調整し（自己回帰和分移動平均（ＡＲＩＭＡ）モデルに適用されるような１つまたは２つの遅延差分方式）、療法の流れに対する患者の実際の応答プロファイルを特性化する。図２４は、２つの１型バイオマーカの季節性を経時的に示す患者データを実証する。２つ以上のタンパク質マーカが、マーカとして識別される場合、それらの間の任意の時間的関係（例えば、血液中の薬物のレベルおよび／または臨床的読取値を含むが、それらに限定されない）が、同一モデル化状況において分散遅延分析を使用して、識別および特性化可能である。各分析は、時系列内で観察された時間−時間の相関、自己相関関数（ＡＣＦ）、およびその関連する部分的自己相関関数（ＰＡＣＦ）の明示的特性化に依存する。これらの関数はそれぞれ、測定間の遅延に関数的に依存する相関のベクトルとして表すことが可能である。本関数を使用して、データ内の線形動向、データ内の周期性、およびデータ内の非線形曲率動態を識別可能である。関数自体、相関曲線と呼ばれるヒストグラムを使用して検査するために、視覚化可能である。データから動向が調整され、周期性が考慮されると、マーカプロファイル内の個々の急上昇が分析され、予想通り作用しているかどうか確認する。

本方法論を展開する際に伴う第１のステップは、疾患の病態生理と、化合物の作用と考えられる方法の両方を最も良く表すタンパク質を識別することである。確立されると、これらのタンパク質は、各患者において長期的にサンプリングされる。

予測される治療計画の季節性および治療用量の頻度に基づいて、適切なサンプリング頻度が確立され、マーカタンパク質の予測される周期的発現がサンプルデータ集合内に認められることを確実にする。

本システムは、ＡＲＩＭＡ（０，０，０）、ＡＲＩＭＡ（０，１，０）、およびＡＲＩＭＡ（０，２，０）モデルを含む、０、１、または２の遅延差分を伴う異なる時系列を自動的に生成および検査し、二乗平均平方根誤差を通して、それらを最良適合と比較し、したがって、データから適切に動向を調整し、時系列を定常にする。定常時系列が確立されると、線形動向線の傾斜を含む動向調整パラメータが、データから推定され、定常時系列のＡＣＦおよびＰＡＣＦが生成される。

任意の周期的発現パターンが識別され、ピーク期間およびその後続振幅として、特性化される。この実施例は、図２５に示され、バイオマーカ値の時系列対化学療法送達の時間を実証する。

２つ以上のタンパク質マーカおよび／または血液中の化合物のレベルを含む、複数の時系列が関与する場合、分散遅延分析が行なわれ、時系列とその遅延との間の相関を識別および特性化する。本方法論は、タンパク質マーカ波列の出現の動態を識別し、これらを臨床的に関連する事象および／または治療計画の投与スケジュールに関連させる。

４つの時系列を使用する上述の方法のモンテカルロシミュレーションは、定常時系列、線形に増加する傾斜を伴う時系列、患者の薬物減衰を模倣する指数関数的減少影響を伴う時系列、および線形に減少するピークを伴う定常時系列を使用して生成され、患者の薬物適応または代謝経路の上方調節をモデル化する。

（実施例７）
（循環ピロゲンのレベルおよび他のバイオマーカの時系列測定による時間対熱の急上昇および敗血症）
入院化学療法を受けている急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者が、本明細書に記載される方法およびシステムを使用して監視され、４から８時間毎に、血液がサンプリングされた。また、患者の体温を高頻度に監視した。ＩＬ−６上昇（連続測定間で＞１０００倍）が、表２のゼロ時に認められ、１４時間後、連続測定間で＞３０％の有意な減少が認められた。発熱は、８時間後に最初に認められた。本明細書の方法は、８時間毎の後に生じる敗血症の認識を予測していたであろう。

本システムは、発熱をもたらす白血病の積極的化学療法の間の熱の急上昇までの時間と、循環ピロゲン（タンパク質Ｃ、ＩＬ−６、ＩＩ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−１０）の劇的変化レベルとの間の関係を識別する。これは、標準的統計モデル化方法論を採用することによって行なわれる。本システムは、敗血症が発生する他の状況にも一般化可能である。また、有意な疾患プロセスおよび療法の転帰が有益に投影され得る他の状況にも採用可能である。

科学および工学は、多くの場合、係数または独立変数計数と呼ばれる易測定変数を使用して、応答と呼ばれる他の変数の挙動を説明または予測するステップを伴う。係数の数が少なく、有意に冗長（非共線的）ではなく、応答に対して明確な関数関係を有する場合、複数の線形回帰を使用して、その関係を特性化可能である。しかしながら、これらの３つの前提条件のうちのいずれかが該当しない場合、複数の線形回帰は、非効率的または統計的に不適切であることが証明され得る。その場合、部分最小二乗回帰と称される代替モデル構築戦略を採用してもよい。本方法論は、非常に共線的であり得る多くの係数が存在し、独立変数計数と独立変数応答との間の関係が不明確である場合、特に有用である。本種類の分析の目的は、優れた予測モデルを構築することである。

いくつかの循環ピロゲンのレベルを使用する統計モデルに基づいて、熱の急上昇までの時間を予測する。図２６は、経時的に測定された循環ピロゲンレベルおよび／または急上昇までの時間（リードタイムとも標識される）から算出されたパラメータ間の関係を実証する。経時的パラメータの変化率および形状は、発生率、感染時間、感染範囲、微生物数、微生物の病原性、ならびに患者の状態および遺伝子構造によって決定される。活性化閾値は、身体生理機能が熱の急上昇の発生を開始する点である。検出閾値は、いくつかの治療介入が示めされるパラメータレベルである。本システムは、モデル内のピロゲンレベルと従属変数との間の関係であるリードタイムを決定し、有益な転帰への介入のために、十分早期に熱の急上昇の予測を可能にする。

本方法およびデータは、患者が熱の急上昇を経験する可能性が最も高い時間の予測を可能にする。したがって、医師は、例えば、予防的抗生剤療法を提供することによって、発熱事象の発症を予防および／または改善可能となる。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の治療が、例示的症例として使用される。そのような患者は、多くの場合、一連の導入化学療法によって治療される（入院化学療法は、通常は、２つ以上の薬物を使用して、全癌細胞を排除することが意図される）。導入化学療法の望ましくない副作用は、一般的に、発熱性好中球減少症である。これは、化学療法による能動免疫の不活性化によって、感染性微生物が患者内に侵入し得るために生じる。発熱性好中球減少症の定義は、熱の急上昇である（患者の体温が３９℃を超えた、または６時間の間に、２回連続患者の体温が３８．５℃を超えたと臨床医によって定義された状態）。

防御機構としての発熱は、ピロゲンと呼ばれる循環サイトカインによって、視床下部に及ぼされる影響からもたらされる。これらのサイトカインは、炎症性応答の間、免疫系から生じる。最もよく知られるものとして、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦαがある。本実施例の目的は、熱の急上昇につながる循環ピロゲンのパターンを識別し、それらから、急上昇までの時間を最も予測するモデルを構築することである。

本研究において開発される方法は、他の高リスク疾患状態および治療手技において、監視手段を生成するように一般化されてもよい。

本システムは、急上昇までの時間と、２つの特定のピロゲン（ＩＬ−６およびＩＬ−１β）の循環レベルとの間の関係を特性化する統計モデルを構築する。本システムは、測定手段とは関係なく、熱の急上昇までの期間、高頻度のサンプリングを必要とする（１日当たり３乃至６回の測定）。

本方法論を展開する際に伴う第１のステップは、発熱を明確なカテゴリに特性化し、最初の発熱事象の時間を可能な限り厳密に識別することを必要とする。選択される定義は、患者の体温が３９℃を超える、あるいは６時間の間に、または２回連続して、体温が３８．５℃を超える場合である。

ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦα、ならびに他のバイオマーカの循環レベルに対する個々の患者データは、サンプリング間隔に基づいて、データベースに記録された。本研究におけるサンプル（８時間毎に１日当たり３回の測定）を事後分析し、モデルにデータを取り込むために使用した。

これらのマーカは、敗血症症候群患者が、敗血症に罹患していない危篤状態の患者および正常対照と比較した際、循環ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦαレベルの上昇を有することを示す、いくつかの現在の研究に基づいて選択された（Ｃａｓｅｙ， Ｌ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９３）１１９；８：７７１−７７８）。

ＩＬ−６は、主に、急性期反応において、肝細胞（肝臓）によって行なわれるＣＲＰの合成を調整する。また、ＣＲＰの転写も、ＴＮＦおよびＩＬ−１によって多少調整される。ＣＲＰは、細菌細胞壁上のホスホコリン、内生細胞膜、およびアポトーシス小体に結合する、ペントラキシンタンパク質である。感染症／敗血症、炎症性および自己免疫障害、外傷性損傷、ならびにいくつかの悪性腫瘍によって生じる炎症では、ＣＲＰは増加し、敗血症および感染症を監視する際の有用バイオマーカとなる。ＣＲＰ生成は、好中球減少症によって影響を受けない。好中球減少症性発熱の間、および発熱発生の重篤性を診断する際、ＣＲＰレベルに着目した文献が多く存在する。

タンパク質Ｃは、肝臓内で合成される、抗凝固タンパク質である。それは、凝固恒常性を維持する重要な役割を果たす。タンパク質Ｃは、活性タンパク質中のトロンビンによって活性化され、タンパク質Ｓおよびリン脂質とともに、共同因子として、凝固因子ＶＩＩＩおよびＶを開裂し、したがって、凝固を阻害する。近年、タンパク質Ｃの抗炎症性反応が発見された。

敗血症および敗血症性ショック患者は、敗血症の病態生理における役割を有し得る、タンパク質Ｃの減少を有する。活性タンパク質Ｃの添加によりタンパク質Ｃの減少に対抗することによって、特有部分患者群に改善が認められた。タンパク質Ｃは、患者における敗血症の診断の際のバイオマーカとして、かつ治療剤として、使用可能である。ある研究は、タンパク質Ｃの濃度が、発熱発症時の好中球減少性敗血症の重篤性と比例することを見出した。

化学療法を受けている１０例の成人白血病患者を登録した。血液サンプルが、熱の急上昇の発症前には、８時間毎、次いで、観察期間の終了まで、６時間毎に採取された。これらのサンプルに対して、バイオマーカ分析が行なわれた。熱の急上昇８時間前および熱の急上昇後６時間の患者サンプリングが、観察された。

ＩＬ−６、ＩＬ１β、およびＴＮＦα、ならびにそのサンプル間の倍率変化の急上昇前（３６時間枠）測定に基づいて、部分的最小二乗モデルが構築された。本研究から導出されたデータ集合を考慮して、８時間の最小サンプリング時間および急上昇前の３６時間の最小枠は、急上昇までの時間の予測モデルを導出するために十分である。

定量的バイオマーカ集合データは、ＩＬ−６、ＩＬ１β、およびＴＮＦαを測定するためとして知られる周知のＥＬＩＳＡ免疫学的アッセイを使用して導出された。測定濃度（ｐｇ／ｍＬ）およびサンプル間の濃度倍率変化は、以下のように記録および分析された。

最初に、ガウス分布の正規性に対して、濃度データが視覚的に検査された。それらは、対数正規分布であるため、未加工データ測定の対数を計算することによって、データが変換される。これらの測定に基づいて、全３つのピロゲンおよびサンプル間のその倍率変化を含む、初期部分最小二乗回帰モデルが構築された。本モデルによって、従属ベクトル（急上昇までの時間）および独立ベクトル（ピロゲンレベル）の共分散構造に考慮される変動量を特性化した。本データ集合では、自由度よりも多くの独立変数が存在した。本問題を解決するために、トップダウン型削除およびボトムアップ型追加等の標準的統計モデル構築ツールが採用された。

完全モデル（ＩＬ−６、ＴＮＦα、およびＩＬ−１β、ならびにそれらのサンプル間変化）は、全体モデル共分散構造における変動％と、従属変数（急上昇までの時間）における分散％を考慮した。ボトムアップ型モデル構築およびトップダウン型モデル構築を含むが、それらに限定されない、特徴選択プロセスを使用して、一連の７つのサブモデルが展開された。

選択されたモデルは、ｌｏｇ（ＩＬ−６）、ｌｏｇ（ＩＬ−１β）、ｌｏｇ（サンプル間の倍率変化ＩＬ−６）、ｌｏｇ（ＴＮＦα）を含み、従属変数（急上昇までの時間）に９３％の総モデル共分散および２７．５％の分散を考慮した。

モデルは、以下のパラメータ集合を伴う標準的多重線形回帰式によって求められる（切片＝３６．５；ｌｏｇ（ＩＬ−６）＝−８．０；ｌｏｇ（ＩＬ−６倍率変化）＝２．４；ｌｏｇ（ＩＬ−１β）＝−０．３；およびｌｏｇ（ＴＮＦα）＝４．４）。各測定は、観察された急上昇までの時間におけるある時点の測定である。例えば、熱の急上昇前の２４時間、ＩＬ−６、ＩＬ−１βの濃度の対数、および３０時間時点からのそのサンプル間の倍率変化が、近似パラメータを使用して、モデルに追加され、線形モデルの係数を測定する。

従属ベクトルにおける分散％の最高レベルを考慮するため、最終モデルが合計７つのサブモデルから選択された。最終モデルには、急上昇までの時間の予測子として、ｌｏｇ（ＩＬ−６）、ｌｏｇ（ＩＬ−１β）、およびそのサンプル間の倍率変化の対数が含まれた。３６時間の予測枠の規模は、臨床的関連性によって選択されたものであるが、その予測枠に限定されるものではない。選択されたモデル式は、以下となる。
急上昇までの時間＝３６．６−８＊ｌｏｇ（ＩＬ６）＋２．４＊Ｌｏｇ（ＩＬ−６倍率変化）−０．３＊Ｌｏｇ（ＩＬ−１β＋４．４＊Ｌｏｇ（ＴＮＦα）。

本実施例では、熱の急上昇前の３６時間におけるそのバイオマーカパターンに対して、１０例の患者の結果が評価された。ピロゲンおよびそのサンプル間の倍率変化それぞれのデータは、図２７−３２である。図２７は、ＩＬ−１β濃度対時点数である。図２８は、ＩＬ−１β対時点数に対するサンプル間の倍率変化である。図２９は、ＩＬ−６濃度対時点数であって、患者４は、敗血症を発症した。図３０は、ＩＬ−６対時点数に対するサンプル間の倍率変化であって、患者４は、敗血症を発症した。図３１は、ＴＮＦ−α濃度対時点数である。図３２は、ＴＮＦ−α対時点数に対するサンプル間の倍率変化である。

本モデルは、全患者における急上昇までの時間を予測し、観察された分散％を従属変数として説明した。患者６は、ＡＴＲＡ症候群を有しており、したがって、モデルを構築するために使用される患者母集団外である。

患者５の残差プロットは、図３３に与えられる。患者５は、熱の急上昇を有するが、減少マーカを有していない。体温℃（右側の目盛）バイオマーカ集合は、ｐｇ／ｍＬで求められる（ＩＬ−６は、１０倍増加するが、必ずしも敗血症を示すわけではない）。残差の分析は、熱の急上昇の前の１２乃至２４時間の期間のモデル予測が、非体系的であって、ゼロ軸を中心として無作為に分布されることを意味し、残差の規模は、予測される急上昇までの時間の％以下である（式１を使用するモデルによって予測される）ことを示唆する。

患者４の場合、本モデルは、実際の急上昇までの時間が７時間であった時、３．３時間の急上昇までの時間を予測し、他の極端な場合には、図３４に実証されるように、実際の急上昇までの時間が実際は３４時間であった時、３１．９時間の急上昇までの時間を予測する。患者４のデータ点は、熱の急上昇直前に、ＩＬ−６の増加に伴って、タンパク質Ｃの減少を示す。正規化パラメータは、パラメータの最大値と最小値との間の差異の比率（時間ｔ時のパラメータ値−範囲内の最低値）である。患者４の残差分析は、患者４において測定されたデータに対して優れた適合をもたらし、残差は、ゼロ軸を中心として無作為に分布され、式１から導出されるように、いずれの残差も、予測される急上昇までの時間の２０％を超えないことを意味する。

本実施例の結論として、導入癌化学療法は、敗血症の基礎病因の１つにすぎない。その他として、重度の火傷および熱傷または外傷性傷害を含むが、それらに限定されない。火傷および外傷性傷害では、患者は、免疫系の変性を発現し、Ｔヘルパー２リンパ球表現型の優性型をもたらし、ヘルパー細胞母集団の表現型が、Ｔｈ１からＴｈ２へと切り替わる。これは、Ｔｈ１からＴｈ２への切替と称され、患者は、感染症の発症の影響をより受けやすくなる。図３５は、Ｔｈ１からＴｈ２への切替の概略図であって、サイトカインは、各表現型を表す。患者が感染すると、基礎病原体が識別される場合、敗血症と呼ばれる、全身性炎症反応をもたらす可能性がある。病原体が識別されない場合、炎症反応は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と称される。したがって、敗血症に対する進行の基礎病因は、３つの生理学的な別の間隔に分割されるプロセスとして捉えられ得る（Ｔｈ１−Ｔｈ２切替によって代表される感染症への脆弱性、感染を通じた進行、ならびに敗血症／ＳＩＲＳの発症および進行）。各段階の監視に関連するマーカが、表３に示される。

図３６および図３７は、本システムが二乗マハラノビス距離式およびベイズ確率を使用して、敗血症を予測する式を使用することを実証する。二乗マハラノビス距離は、
Ｄ_ｊ ^２（ｘ）＝（μ_ｊ−ｘ）^ＴΣ−１（μ_ｊ）であって、式中、ｊ＝１、２、３である。ベイズ確率は、
Ｐｒ（ｊ｜ｘ）＝ｅｘｐ（−０．５Ｄ_ｊ ^２（ｘ））／Σｅｘｐ（０．５Ｄ_ｋ ^２（ｘ））であって、
式中、μは、患者母集団の重心を表す平均ベクトルであって、ｊは、３つの異なる転帰（敗血症、発熱、感染症）でる。

図３８は、敗血症試験における患者の複数のマーカタンパク質の経時的グラフを示す。本患者の敗血症の時間がマークされ、その点までの全パターンが、本患者が敗血症を発症したことの決定に関連する。

図３９は、同一患者における２つの特定のマーカ（タンパク質ＣおよびＣ反応性タンパク質）の二変量経時変化を示す。グラフの中心の方向変化は、疾患の急激な発症を表す。本実施例では、患者は、急激に悪化し、二変量空間の非常に特定の領域内に敗血症として例示された。本実施例では、サンプリング間隔は、非常に規則的であって、したがって、各線分の長さは、本特定の空間内のバイオマーカの変化率を表す。

Claims (28)

1. コンピュータ読み取り可能な命令を含む、コンピュータ読み取り可能な媒体であって、実行時、プロセッサに、
   ａ．離散臨床転帰集合によって定義される確率空間を提供することであって、離散臨床転帰の各々は、被検者から得られた生体サンプル内に存在する少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、ことと、
   ｂ．医療現場用デバイスを用いて、前記少なくとも１つの生物学的マーカに対応する被検者データを取得することと、
   ｃ．前記確率空間内に前記被検者データの軌道をもたらすように、種々の時点で、データのクラスタの重心に対する、前記確率空間内の前記被検者データの位置を計算することであって、各時点における前記確率空間内の前記位置は、前記少なくとも１つの生物学的マーカに基づいており、前記位置と前記重心との間の距離は、マハラノビス距離を用いて決定され、ベイズ推定法、ネルソン推定法、通常の最小二乗推定法、加重最小二乗推定法、または、最尤推定法を用いて、前記決定から、確率が計算され、前記軌道が前記確率空間内の臨床転帰の位置にどの程度近く接近しているかは、前記臨床転帰に対する進行の可能性を示し、かつ、前記被検者の臨床転帰の確率を評価することに有効である、ことと
   を行わせる、コンピュータ読み取り可能な媒体。
2. 前記命令は、ソフトウェアランタイム環境内で動作する、請求項１に記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
3. 前記命令は、実行時、プロセッサに、前記確率空間内の前記被検者データの軌道パラメータの評価に基づいて、ユーザ定義警告条件を提供することをさらに行わせ、前記軌道パラメータは、速度、加速度、方向、位置のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
4. 医療介入を必要とする病状の発生を予測する方法であって、前記方法は、
   ａ．医療現場用デバイスを用いて、被検者から得られた生体サンプル内に存在する第１のバイオマーカ集合の濃度を測定し、所与の頻度で前記被検者の１つ以上の生理学的指標を測定することであって、種々の時点における前記バイオマーカの前記測定された濃度は、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間内の位置における被検者データを提供し、前記臨床転帰の各々は、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化され、前記第１のバイオマーカ集合は、前記病状が予測できると推測され、前記位置とデータのクラスタの重心との間の距離は、マハラノビス距離を用いて決定され、ベイズ推定法、ネルソン推定法、通常の最小二乗推定法、加重最小二乗推定法、または、最尤推定法を用いて、前記決定から、確率が計算され、前記確率空間内の前記被検者データの軌道をもたらすことに有効であり、前記軌道が前記確率空間内の臨床転帰の位置にどの程度近くに接近しているかは、病状の発生を予測する、ことと、
   ｂ．（ａ）において測定された濃度に基づいて、前記第１のバイオマーカ集合から、前記病状の発生により相関するバイオマーカの下位集合および／または前記バイオマーカの新たな測定頻度を生成することと、
   ｃ．医療現場用デバイスを用いて、前記被検者から得られた生体サンプル内に存在する（ｂ）の下位集合の濃度を測定する、および／または、１つ以上のバイオマーカの前記新たな測定頻度に従うことであって、これにより、前記病状の発生を予測する、ことと
   を含む、方法。
5. 多変量統計ソフトウェアを用いて、前記濃度および／または前記生理学的指標を反映するデータを分析することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記生体サンプルは、適切な倍率によって希釈される、請求項４に記載の方法。
7. 被検者の病状を特性化するための方法であって、前記方法は、
   ａ．医療現場用デバイスを用いて、前記被検者から、前記被検者から得られた生体サンプル内で測定された少なくとも１つの生物学的マーカと、少なくとも１つの生理学的パラメータとを含む、第１の被検者データ集合を取得することであって、前記被検者データの位置は、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間内で決定され、前記臨床転帰の各々は、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化され、前記位置とデータのクラスタの重心との間の距離は、マハラノビス距離を用いて決定される、ことと、
   ｂ．取得された前記第１の被検者データ集合を用いて、かつ、ベイズ推定法、ネルソン推定法、通常の最小二乗推定法、加重最小二乗推定法、または、最尤推定法を用いて、前記被検者の病状の確率を決定することと、
   ｃ．前記病状の確率から第２の被検者データ集合を選択することと、
   ｄ．医療現場用デバイスを用いて、前記被検者から前記第２の被検者データ集合を取得することであって、これにより、前記第１の被検者データ集合および前記第２の被検者データ集合を用いて決定された確率に基づいて、前記被検者の病状を特性化する、ことと
   を含む、方法。
8. 被検者の病態の周期性を特性化するための方法であって、前記方法は、
   ａ．臨床的に関連する状態に対するバイオマーカ集合を識別することと、
   ｂ．医療現場用デバイスを用いて、前記集合内の少なくとも１つのバイオマーカに対応する前記被検者から得られた生体サンプル内で測定された長期的被検者データを取得することにより、前記被検者データの動向を取得することであって、前記長期的被検者データの位置は、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間内で種々の時点において決定され、前記臨床転帰の各々は、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化され、前記位置とデータのクラスタの重心との間の距離は、マハラノビス距離を用いて決定され、ベイズ推定法、ネルソン推定法、通常の最小二乗推定法、加重最小二乗推定法、または、最尤推定法を用いて、前記決定から、確率が計算され、前記確率空間内の前記被検者データの軌道をもたらすことに有効であり、前記軌道は、前記被検者データの動向を示す、ことと、
   ｃ．前記動向を分析することにより、前記少なくとも１つのバイオマーカの周期的変化を識別することと、
   ｄ．前記動向の周期的変化のピーク測定値を測定することと、
   ｅ．前記ピーク値を特性化することであって、これにより、前記臨床的に関連する状態の周期性を特性化する、ことと
   を含む、方法。
9. 前記分析するステップは、自己回帰和分移動平均（ＡＲＩＭＡ）モデルを展開することにより、基礎的モデルにおける差分遅延を決定することを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記差分遅延は、前記動向を調整し、定常動向を確立するために用いられる、請求項９に記載の方法。
11. 前記分析するステップは、自己相関関数を計算することを含む、請求項８に記載の方法。
12. 前記測定するステップは、前記自己相関関数における統計的に有意なピークを識別することを含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記分析するステップは、スペクトル密度を計算することを含む、請求項８に記載の方法。
14. 前記スペクトル密度を計算することは、高速フーリエ変換を用いて行なわれる、請求項１３に記載の方法。
15. 前記測定するステップは、最大スペクトル密度周波数のパワースペクトルを識別することを含む、請求項８に記載の方法。
16. 療法に対する被検者応答を監視するための方法であって、前記方法は、
    ａ．医療現場用デバイスを用いて、臨床的に関連する状態に対するバイオマーカ集合内の少なくとも１つのバイオマーカに対応する長期的被検者データを取得することにより、前記被検者データの動向を取得することであって、前記被検者データは、療法を受けている被検者から得られた生体サンプルから取得され、前記長期的被検者データの位置は、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間内で種々の時点において決定され、前記臨床転帰の各々は、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化され、前記位置とデータのクラスタの重心との間の距離は、マハラノビス距離を用いて決定され、ベイズ推定法、ネルソン推定法、通常の最小二乗推定法、加重最小二乗推定法、または、最尤推定法を用いて、前記決定から、確率が計算され、前記確率空間内の前記被検者データの軌道をもたらすことに有効であり、前記軌道は、前記被検者データの動向を示す、ことと、
    ｂ．前記動向の周期性を監視することと、
    ｃ．前記動向の前記周期性と前記被検者によって受けられる前記療法に対する応答との間の対応の量を決定することと
    を含む、方法。
17. 前記療法は、周期的投与計画である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記療法に対する応答は、前記動向のピークレベルの時間依存挙動によって特性化される、請求項１６に記載の方法。
19. 前記時間依存挙動は、実質的に一定である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記時間依存挙動は、線形に変化する、請求項１８に記載の方法。
21. 前記時間依存挙動は、指数関数的に変化する、請求項１８に記載の方法。
22. 治療剤に曝露された患者の臨床的に関連する部分母集団の出現を特性化するための方法であって、前記方法は、
    ａ．前記治療剤の代理マーカとして作用する血液サンプル内のバイオマーカ集合を識別することと、
    ｂ．医療現場用デバイスを用いて、前記治療剤に曝露された患者の群から得られた血液サンプル内で長期的に前記バイオマーカ集合を測定することと、
    ｃ．前記患者群から、前記バイオマーカ集合の測定値の多変量クラスタリング空間内の別クラスタを識別することであって、前記多変量クラスタリング空間は、離散臨床転帰集合によって定義される確率空間内のバイオマーカ集合の前記測定値のクラスタを含み、前記臨床転帰の各々は、少なくとも１つの生物学的マーカの統計的分布によって特性化される、ことと、
    ｄ．前記別クラスタの分離率を決定し、前記複数の別クラスタ間の距離を統計的に測定することであって、前記複数の別クラスタ間の距離は、
    前記複数の別のクラスタの重心の間のマハラノビス距離を測定すること、
    前記複数の別のクラスタ間の最近傍距離を測定すること、
    ユークリッド距離測定を用いて前記複数の別のクラスタ間の距離を測定すること、または
    マンハッタン距離測定を用いて、前記複数の別のクラスタ間の距離を測定すること
    によって測定される、ことと、
    ｅ．前記患者群から患者情報を取得することにより、臨床的に関連する部分母集団内の前記患者を分類することと、
    ｆ．前記別クラスタを前記臨床的に関連する部分母集団と比較することにより、前記別クラスタの感度および特異度を特性化することにより、前記臨床的に関連する部分母集団を予測することと
    を含む、方法。
23. 別クラスタの前記出現の特性化を改良することにより、前記臨床的に関連する部分母集団を予測するように構成されている第２のバイオマーカ集合を識別することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記治療剤に曝露される前記患者群は、臨床試験参加者である、請求項２２に記載の方法。
25. 前記臨床試験は、投与量決定試験である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記臨床試験は、適応臨床試験の一部である、請求項２４に記載の方法。
27. 前記適応臨床試験は、最適投与計画を特性化するように設計される、請求項２６に記載の方法。
28. 前記適応臨床試験は、最適応答者母集団を特性化するように設計される、請求項２６に記載の方法。

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