JP7403884B2

JP7403884B2 - オン・ゴーイング・クリニカル・トライアルを動的にモニタリングおよびガイドするためのレーダーシステム

Info

Publication number: JP7403884B2
Application number: JP2022544850A
Authority: JP
Inventors: シェイ，タイリャン
Original assignee: ブライトクリニカルリサーチリミテッド
Priority date: 2020-02-26
Filing date: 2021-02-26
Publication date: 2023-12-25
Anticipated expiration: 2041-02-26
Also published as: AU2023278032A1; JP2023507668A; KR20230107914A; US20230077323A1; TW202201421A; WO2021171255A1; EP4110187A1; CN115297781A; EP4110187A4; AU2021226201A1; KR20220119499A; AU2021226201B2; KR102555679B1

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月１６日に出願された米国第６３／１３８，４２２号、２０２０年７月３０日に出願された米国第６３／０５８，８３９号、２０２０年４月２８日に出願された米国第６３／０１６，５７２号、および、２０２０年２月２６日に出願された米国第６２／９８１，９５４号の利益を主張する。前述の出願の全内容および開示は、参照により本出願の中へ組み込まれる。本出願全体にわたって、様々な刊行物が引用される。これらの出版物のそれらの全体における開示は、本発明が関係する最先端技術をより十分に記載するために本出願への引用によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、動的データモニタリング（ＤＤＭ）と呼ばれる動的で調整可能な方法で、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）をモニタリングするためのシステムおよび関連する方法に関する。具体的には、本発明は、３つの一次領域：「好ましい領域」、「有望な領域」と「望ましくない領域」へデータ空間を区分することにより、クリニカル・トライアル（clinical trial）「レーダースクリーン」を構築する。「望ましくない領域」は、「望ましくない」領域と「無益な」領域とへさらに区分される。スクリーンにおいては、蓄積する処置効果、データトレンド、停止境界、軌跡、および他の情報が、動的にグラフ的に表示される。隠喩として、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）は、空を飛ぶ飛行機に喩えられ、蓄積する処置効果は、移動の軌跡に喩えられ、領域は、空における、空気または天候条件を示し、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）は、地上管制官のような役割を果たし、「目的地」は、研究が完了した時に、処置効果が成功境界を横断するところ（即ち、達成された統計的有意差）である。

第ＩＩ相試験の６９．３％が第ＩＩＩ相に到達できていないことが報告された［１］。高い失敗率には、実験的処置自体の効果のなさ、または安全性の問題を含む、多くの原因があり得る。別の原因は、従来の試験設計の欠陥または限界に関する場合がある。クリニカル・トライアル（clinical trial）を設計するとき、人々は、初期相の研究の実験的処置についての事前知識に基づいて期待される処置効果を典型的に仮定する。仮定される処置効果は、当初のサンプルサイズ（Ｎ０）、当初の最大情報を決定するために使用される。試験が進行中のとき、情報分数は、登録された患者（ｎ）のＮ０に対する割合として定義され、ｔ＝ｎ／Ｎ_０で表わされる。先行または外部の供給源からのそのような推定値は、恐らく様々な患者集団または医療手技のために、信頼できない場合があるということが、課題である。従って、一般的な事前定義された最大情報、特定のサンプルサイズは、所望の検出力を提供しない場合がある。過度に楽観的な、仮定された処置効果は、不十分な統計的検出力をもたらす（またはサンプルサイズが低すぎる）ことになり、一方、悲観的な処置効果は、不必要に大規模な研究をもたらすことになる。固定されたサンプルサイズ（ＳＳ）は、試験が、有望であるが、統計的に有意であるためには短いという状況、または、試験が初期において「望みがない」のに悪い状況を知らずに、無意識にその終わりに達しするという状況を招く場合がある。ほとんどのクリニカル・トライアル（clinical trial）は、無作為化され二重盲検化される。従って、患者、試験の調査者（医師）、および治験依頼者、または他の当事者は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）にアクセスしないため、リスクや利益に気づかない場合がある。

従来の固定サンプルサイズ設計は、まだクリニカル・トライアル（clinical trial）において一般に使用され、特に、初期相の研究のために、試験設計における過去数十年間における開発は、試験の効率を改良することを目標とした。最も広く使われているものの１つは、グループ逐次計画法（ＧＳＤ）である（特に長期試験）。古典的なＧＳＤでは、中間解析は、事前定義された時点で、有効性または無益さの事前定義された閾値で行なわれる（Ｐｏｃｏｃｋ，１９７７［２］；Ｏ’ＢｒｉｅｎａｎｄＦｌｅｍｉｎｇ（ＯＢＦ），１９７９［３］；Ｔｓｉａｔｉｓ，１９８２［４］）。古典的ＧＳＤは、アルファ消費関数アプローチによって、非常に強化され（ＬａｎａｎｄＤｅＭｅｔｓ，１９８３［５］；ＬａｎａｎｄＷｉｔｔｅｓ，１９８８［６］；ＬａｎａｎｄＤｅＭｅｔｓ，１９８９［７］；Ｌａｎ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，ａｎｄＬａｃｈｉｎ，１９９３［８］）、試験中の柔軟な分析スケジュールおよび頻度を備える。条件付き検出力（ＣＰ）に基づくサンプルサイズ再計算（ＳＳＲ）手法は、現在の試験自体の中間的なデータを利用することにより、９０年代の初期に開発され、元はプロトコルにおいて規定された最大情報を場合によっては増加させることにより、研究の検出力を確保することを目的とする（ＷｉｔｔｅｓａｎｄＢｒｉｔｔａｉｎ，１９９０［９］；Ｓｈｉｈ，１９９２［１０］；ＧｏｕｌｄａｎｄＳｈｉｈ，１９９２［１１］；ＨｅｒｓｏｎａｎｄＷｉｔｔｅｓ，１９９３［１２］）。ＳｈｉｈによるＧＳＤおよびＳＳＲについての注釈（２００１）［１３］を参照されたい。ＳＳＲを伴うＧＳＤは、いわゆる適応性のあるＧＳＤ（ＡＧＳＤ）を形成した。（ＢａｕｅｒａｎｄＫｏｈｎｅ（１９９４）［１４］，ＰｒｏｓｃｈａｎａｎｄＨｕｎｓｂｅｒｇｅｒ（１９９５）［１５］，Ｃｕｉ，ＨｕｎｇａｎｄＷａｎｇ（１９９９）［１６］，Ｌｉｅｔａｌ．（２００２）［１７］，Ｃｈｅｎ，ＤｅＭｅｔｓａｎｄＬａｎ（２００４）［１８］，Ｐｏｓｃｈｅｔａｌ．（２００５）［１９］，Ｇａｏ，ＷａｒｅａｎｄＭｅｈｔａ（２００８）［２０］，Ｇａｏ，ＬｉｕａｎｄＭｅｈｔａ（２０１３）［２１］，ＢｏｗｄｅｎａｎｄＭａｎｄｅｒ（２０１４）［２２］，ａｎｄＳｈｉｈ，ＬｉａｎｄＷａｎｇ（２０１６）［２３］）。ＧＳＤとＡＧＳＤの両方は、試験の効率の改善のために一般的に使用される。しかしながら、以下のとおり、いくつかの限界および課題がある。

まず、中間解析および／またはＳＳＲのタイミングは事前定義される。従来、従事者は、試験を通じて中間で、頻繁に提言した。蓄積されたデータの変動により、中央の試験時間は、間違ったスポットであることがあり、また、その時点の中間解析は、データの真の状態（トレンド）を反映しない場合があり、そのことは２つの極端なシナリオにより以下の表において例示される。

次に、多くのＩＩ～ＩＩＩ相クリニカル・トライアル（clinical trial）が、試験の進行中に試験の安全性および／または有効性データを定期的に検討するための独立データモニタリング委員会（ＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＤａｔａＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇＣｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＤＭＣ）を形成する。ＩＤＭＣは、通常疾患と特定の干渉とに依存して、３ヶ月または６ヶ月毎に会合する。新規なレジメンを伴う腫瘍内科学試験については、ＩＤＭＣは、生命に危険が及ばない疾患のための試験に比べ、より頻繁に会合を持ちたい場合がある。委員会は、安全性プロファイルをより早く理解するために、試験の初期段階でより頻繁に会合を持ちたい場合がある。ＩＤＭＣの現在の実務には、治験依頼者（Ｓｐｏｎｓｏｒ）、独立統計グループ（ＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ）（ＩＳＧ）、ＩＤＭＣの、３つの当事者が関与する。治験依頼者の責任は、進行中の試験を運営し、管理することである。ＩＳＧは盲検データパッケージと非盲検データパッケージ：予定されたデータカット（通常、ＩＤＭＣ会合の１か月以上前）に基づく表、リスト、および図（ＴＬＦ）を作成する。準備作業は、通常約２～３ヶ月かかる。ＩＤＭＣメンバは、ＩＤＭＣ会合の１週間前にデータパッケージを受け取り、会合中にそれを検討する。

現在のＩＤＭＣ実務には、実際的な問題がある。まず、提示されるデータパッケージは、データのただの「スナップショット」である。換言すると、データの蓄積に応じた処置効果（有効性または安全性）のトレンドは、ＩＤＭＣに提示されない。スナップショットに基づくＩＤＭＣの提言は、以下のプロットにおいて例示されるような、データの「連続的な」軌跡に基づくものと異なる場合がある。

図１Ａに示されるように、ＩＤＭＣは、中間１および中間２において継続するように両方の試験を推奨する場合があり、一方図１Ｂに示されるように、ネガティブなトレンドがＩＤＭＣに試験Ｂを終結させることを推奨させる場合がある。第２に、現在のＩＤＭＣのプロセスは、ロジスティックスの問題を抱える。ＩＳＧがＩＤＭＣのためのデータパッケージを作成するのに約２～３ヶ月かかる。盲検試験では、非盲検化は、通常ＩＳＧによって扱われる。データの整合性がＩＳＧレベルに保たれることが仮定されるが、この人手によるプロセスでは、人為的ミスなく１００％保証されるわけではない。

第３に、ＧＳＤ／ＡＧＳＤの統計理論では、観測データに対してブラウン運動モデルを仮定しているため、観測データに対して線形のトレンドが生じる（Ｐｒｏｓｃｈａｎ，Ｌａｎ，ａｎｄＷｉｔｔｅｓ，２００６［２４］）。現実には、この仮定は、操作の学習曲線、プロトコルや患者における変更など、既知または未知の理由によって破られる可能性がある。一旦この仮定が破られると、統計的検定、モデル、予測、および結論がもはや妥当でなくなる可能性がある。

図２は、ＬａｎａｎｄＷｉｔｔｅｓ（１９８８）［６］で定義され、Ｓｃｈａｒｆｓｔｅｉｎｅｔａｌ．（１９９７）［４０］で参照される、正則および漸近的線形（ＲＡＬ）検定統計量に関連する、Ｂ値Ｂ（ｔ）対、ｔ＝０．７５における中間解析までの研究についての情報分数ｔによって表示されたデータ履歴を例示する。

式中、Ｚ（ｔ）は、ＲＡＬ統計量に基づくＺ検定である。ブラウン運動モデル下では、Ｂ（ｔ）の線形トレンドが見られることが期待される。このグラフでは、しかしながら、３片の線形トレンドがただ１つの線形トレンドよりもよく適合し得ると考える人もいるだろう。この外観調査は正式な診断検定ではない。しかしながら、中間解析の時までのデータの全履歴は、明らかにｔ＝０．７５におけるある感度分析を実施するよう示唆することを支援する。

明確には、我々は、例えば、Ｐｒｏｓｃｈａｎ，ＬａｎａｎｄＷｉｔｔｅｓ（２００６）［２４］における、以下の所与のＣＰの周知の結果を用いて始める。Ｂ（１）の最終臨界値をＣ＿αとすると、それは、多重度調整を伴わない場合、α＝０．０２５で１．９６と等しい。Ｂ（ｔ）上の条件である情報時ｔにおけるＣＰは、以下の式で与えられ、

式中θは、Ｂ値の点から真（未知）の処置効果を表わすドリフトパラメータである。（１）において、θを選択する多くの方法がある。選択は、元のサンプルサイズと検出力が基づく対立仮説Ｈ_Ａにおける特定数値；Ｈ_０下の０；経験的な推定値

に基づくある信頼限界；または上記のものの何らかの組み合わせなどの、モニタリング対象に依存し、またさらに、恐らくは検出される必要のある臨床的に意味のある効果などの、他の外部情報または見解にも左右される。さらに、予測的な検出力は、ＣＰ（θ、ｔ）をθの事前分布にわたって平均するによって得られる。ＤＤＭはこれらの選択肢すべてを提示する。文献中、最も一般的な選択は、

であり、それはｔのデータの「スナップショット」である。

図２のようなグラフが、データ軌道に対して１つの傾きではなく区分的線形トレンドがよりよく適合することを示すとき、θの他の選択肢を検討することによって、ＣＰのいくつかの感度分析を実行してもよい。例えば、図２は、時点（０，ｔ_１）、（ｔ_１，ｔ_２）、および（ｔ_２，ｔ_３）において、傾き

をそれぞれ有する３つのセグメントを示す。加重平均ｗ_１Ｓ_１＋ｗ_２Ｓ_２＋ｗ_３Ｓ_３が使用されてもよい。初期のトレンドに重み付けすることは、データの成熟および／または処置効果の性質で判断すると、多くの場合合理的である。

はまた、セグメントの長さ

に比例した重みを伴う加重平均であることに留意されたい。複数の中間解析を実行する時、重みは変化し、および、このアプローチは、ＣＰを計算する時々で動く（重みが加えられる）平均となり、各回における「スナップショット」ではなくむしろ最新のデータ軌道全体を有する。ＤＤＭでは、データが非線形のドリフトを示すように見える時、このアプローチを推奨する。

先に指摘されたように、ほとんどのクリニカル・トライアル（clinical trial）は無作為化され二重盲検化される。従って、患者、試験調査者（医師）、および治験依頼者、あるいは他の当事者は、クリニカル・トライアル（clinical trial）にアクセスしないため、リスクや利益に気づいていない場合がある。一実施形態では、本発明のレーダーシステムは、ヒトが関与することなくデータを自動的に非盲検化すること、および継続的に非盲検データに基づいてリスクを評価することを特徴とする。

ほとんどのクリニカル・トライアル（clinical trial）は、最近、電子データ捕捉（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＤａｔａＣａｐｔｕｒｅ）（ＥＤＣ）システムによって管理される。処置割り当ておよび薬物の分配は、対話型応答技術（ＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＩＲＴ）システムによって管理される。ＥＤＣとＩＲＴを統合することにより、関心のエンドポイント（安全性または有効性）における治療効果は、自動的かつ連続的に計算することができる。この自動化により、進行中の試験を動的にモニタリングし、試験結果の軌道を知能的に予測するためのコンピュータシステムを開発することが可能となる。

本発明は、進行中の試験を動的にモニタリングし、およびガイドするための、クリニカル・トライアル（clinical trial）「レーダー」システムを構築し、前記システムでは：
（１）蓄積する処置効果および関連する統計値（ＣＰ、サンプルサイズ比率、など）は、自動的に計算され得る。
（２）モデル線形性は、自動的に査定され得る。
（３）データトレンドおよびデータ径路は動的に評価され得る。
（４）評価されたトレンドおよび径路の信頼度を査定するために、シミュレーションが実行され得る。
（５）決定は知能的に下され得る。

一実施形態では、本発明は、クリニカル・トライアル（clinical trial）のためのコンピューターベースの「レーダー」システムを提供し、ここでデータ空間は、図３Ａおよび図３Ｂ示されるように：好ましい、有望な、望ましくない、および、無益な、の４つの領域へと区分される。試験データ（蓄積された処置効果）が好ましい領域において「移動する」とき、試験は期待通りのよい状態にある。試験データが有望な領域において「移動する」とき、その試験は見込みがあるが、十分ではなく、より多くのサンプルを必要とし得る。サンプルサイズは自動的に再推定され得る。試験データが望ましくない領域において「移動する」とき、試験はまだ無益であるとは考えられず；しかしながら、弱いトレンドは、成功に到達するためにそのようなクリニカル・トライアル（clinical trial）にとって負担できない努力（手頃でないサンプルサイズ）を要求し得る；試験データが無益な領域において「移動する」とき、試験は確かに無益であり得、非倫理的な患者の苦痛および不必要な支出の無駄を回避のために、終了され得る。

一態様では、本発明は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつ動的にモニタリングし、およびガイドするための、コンピューターベースのレーダーシステムと方法を提供する。

一実施形態では、レーダーシステムはクリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、処置データベース、動的な試験設計（ＤＴＤ）モジュール、動的なデータモニタリング（ＤＤＭ）エンジン、試験シミュレーションエンジン、パラメータ入力インターフェース、および試験レーダー表示スクリーンを含む。一実施形態では、グラフィカルユーザインターフェースは、パラメータ入力インターフェースと表示スクリーンを包含する。一実施形態では、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの患者情報を格納するためのクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースであって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む。一実施形態では、処置データベースは、患者の処置割り当て（通常無作為に割り当てられる）を格納する。一実施形態では、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベースおよび処置データベースは、システム的に統合される。一実施形態では、ＤＴＤモジュールは、初期設計パラメータに基づいて、試験データ空間を：好ましい領域、有望な領域、望ましくない（代替的に、好ましくない）領域、および無益な領域、の４つの領域へと区分する。一実施形態では、これらの領域の境界は、想定が修正されるとき、またはクリニカル・トライアル（clinical trial）中に、さらなる調整を受ける。設計パラメータは、通常、限定されないが、以下を含む：仮定された処置効果、必要とされる全体の統計的検出力、受け取るべき最大サンプルサイズ、有効性または無益性のために早期停止を検討するかどうか。領域を生み出す境界は、初期設計パラメータによって計算される。一実施形態では、患者データが蓄積されるに従い、ＤＤＭエンジンは、ユーザが特定された一連のタスクを実行する。前記タスクは、限定されないが、以下を含む：
ａ．蓄積する処置効果（有効性または安全性）を計算する。
ｂ．ユーザに選択された仮説に基づいてＣＰを計算する。
ｃ．現在のトレンドに基づいて初期のサンプルサイズＮ_０に対するサンプルサイズ比率（Ｒ）を計算する。
ｄ．蓄積する処置効果データの線形性を査定する。
ｅ．必要ならば当初の仮定を修正する。
ｆ．修正済の仮定によって、領域および境界を更新する。
ｇ．蓄積する患者データの「重み付けされた」トレンドスコアを計算する。
ｈ．蓄積する患者データに基づいて「重み付けされた」処置径路を評価する。

一実施形態では、シミュレーションエンジンは、トレンドおよび径路の信頼度（または信頼区間）を査定するために、様々なパラメータを調整することにより、シミュレーションを実行する（少なくとも１０００回）。一実施形態では、試験レーダースクリーンは、４つの領域境界、停止境界、蓄積する処置効果（有効性または安全性）、トレンド、および処理径路を表示する。一実施形態では、ＤＤＭエンジンは、特定の患者サブグループについて前記タスクを実行する。

定義および略語

一実施形態では、本発明は、以下のように意思決定ガイダンスを提供する：ｔ_ｋとｄ_ｋをｋ番目の中間解析時間と停止境界とし、それぞれ、ｋ＝１，２，・・・Ｋ＝ｆｉｎａｌとする。ＤＤＭにおける進行中の試験をモニタリングするためのガイダンスであり、Ｋはただ計画のためのもので、定数ではないと理解される。
（１）

の場合、利益のために試験を早期停止する。
（２）Ｂ（ｔ_ｋ）が「無益な」領域に属する場合、無益性のために試験を停止することが検討され得る。しかし、無益の決定は非拘束的である。
（３）上記の（１）および（２）の間で、ＳＳＲを考慮するか、あるいはいかなる変更もなしでモニタリングを継続する：
ａ）ＣＰ（ｔ_ｋ）≧１－βまたは等価的に

であるが、

を超えない場合、「好ましい」領域に属する。
ｂ）γ（ｔ_ｋ，Ｒ_ｍａｘ）≦ＣＰ（ｔ_ｋ）＜１－βの場合（すなわち、Ｂ（ｔ_ｋ）が有望な領域に属する）、その試験は継続するべきである。この領域において、連続したｍ（例えば、１０）ポイントを観察する場合は、ＳＳを再度推定する。Ｒ_ｍａｘの選択は治験依頼者の費用負担能力次第である。例えば、それが受理可能な場合は、Ｒ_ｍａｘ＝３を設定する。ＳＳが増加される場合、将来の境界値も再度計算される。
ｃ）Ｂ（ｔ_ｋ）が「望ましくない」領域に含まれる場合、決定／行動を行わないが、モニタリングを継続する。Ｂ（ｔ）がこの領域に持続的にとどまる場合、試験は、許容可能な予算を超過するなど管理上の理由のために、終了することを推奨され得る。

図１Ａと図１Ｂはデータの中間解析および連続表示でＷａｌｄ統計量のスナップショットをそれぞれ示す。図１Ａと図１Ｂはデータの中間解析および連続表示でＷａｌｄ統計量のスナップショットをそれぞれ示す。データの非線形トレンドの表示である。図３Ａは、Ｚ値対試験データ空間を４つの領域、つまり好ましい、有望な（見込みのある）、好ましくない（望ましくない）、および無益な領域に分割する情報分数（ｉｎｏｆｍｒａｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ）におけるレーダーシステムの例示である。図３Ｂは、Ｂ値対試験データ空間を４つの領域、つまり好ましい、有望な（見込みのある）、好ましくない（望ましくない）、および無益な領域に分割する情報分数におけるレーダーシステムの例示である。図４Ａは、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、処理ユニット、および意志決定ユニットを含む代表的なシステムを示し、ここで処理ユニットは解読モジュール、シミュレーションモジュールおよび統計モジュールを含む。図４Ｂは、ＤＴＤ、ＤＤＭおよびシミュレーションエンジンを含む一般的なシステム、およびそれらがどのようにデータベースと相互に作用するかを説明する。図４Ｃは、設計パラメータに基づき、ＤＴＤモジュールによって境界を作成することを説明する。図４Ｄは、継続中のクリニカル・トライアル（clinical trial）が進んでいる時のデータのモニタリングを説明する。図４Ｅは、モニタリングにおけるシミュレーションの使用を示す。図４Ｆは、クリニカル・トライアル（clinical trial）がどのように動的にモニタリングされるか、および、クリニカル・トライアル（clinical trial）への推奨がどのようになされるかを示す一般的なワークフローである。図４Ｇは、境界決定モジュール、境界調整モジュールおよび表示モジュールを含む典型的なレーダーシステムを示す。図４Ｈは、調整可能な境界を有する代表的なグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）である。図５Ａは、好ましい、および有望な領域の境界線を示す。図５Ｂは、有望な領域の内部のＣＰの下限を示す。示されたように、Ｒ_ｍａｘが大きくなればなるほど、「有望な」領域の境界線は低くなる、あるいは「有望な」領域は大きくなるであろう。図６Ａおよび図６Ｂはそれぞれ、患者が蓄積される中、２８日目にレーダースクリーン上にモニタリングされた、処置効果のＺ値とＢ値を示す。図６Ａおよび図６Ｂはそれぞれ、患者が蓄積される中、２８日目にレーダースクリーン上にモニタリングされた、処置効果のＺ値とＢ値を示す。図６Ｃは、患者が蓄積される中、２８日目にＤＤＭのレーダースクリーン上にモニタリングされた、ＣＰを示す。図７Ａは、実施例２におけるポジティブなクリニカル・トライアル（clinical trial）に、ＤＤＭを遡及的に適用することによりモニタリングされているＺ値およびＢ値である。図７Ｂは、実施例２におけるポジティブなクリニカル・トライアル（clinical trial）のためにモニタリングされているＣＰである。図８Ａと図８Ｂは、それぞれ実施例３におけるネガティブクリニカル・トライアル（clinical trial）に遡及的にＤＤＭを適用することによりモニタリングされているＺ値およびＢ値である。図８Ａと図８Ｂは、それぞれ実施例３におけるネガティブクリニカル・トライアル（clinical trial）に遡及的にＤＤＭを適用することによりモニタリングされているＺ値およびＢ値である。現実的なクリニカル・トライアル（clinical trial）で偽薬（左）およびレムデシビル（ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）（右）に患者の奏効率を示す。ＤＴＤモジュールによるパラメータ設計段階での代表的なグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）を示す。動的設計用のＧＵＩからの全パラメータを要約する典型的な表である。図１０Ｃ（左パネル）は、境界パラメータによる３つの（３）領域およびシミュレーションに基づくプロットを例示する。図１０Ｃ（右パネル）は、初期の効能境界の予測結果を示す。クリニカル・トライアル（clinical trial）中の動的モニタリング用の代表的なＧＵＩを示す。患者データとの連携および連絡のパネルを説明する。動的モニタリング用のＧＵＩからの全パラメータを要約する典型的な表を示す。境界パラメータによる３つの領域、および蓄積される患者データに基づくプロットによって示す。

一態様では、本発明は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を管理またはモニタリングするための意思決定システムを提供する。一実施形態において、図４Ａの中で示されるように、システムは次のものを含む。１）前記のオン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）に関する情報を格納するためのクリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、２）クリニカル・トライアル（clinical trial）データベースと連結された処理ユニット、および３）意志決定ユニット。

一実施形態において、情報は、暗号化され継続的に更新される被検者データのセットを含み、ここで被検者データの前記のセットが１セットの対照群データおよび１セットの実験群データを含む。一実施形態において、処理ユニットは以下を含む。ａ）実験群の前記のセットを同定するために被検者データの前記のセットを解読するための解読モジュール、ｂ）実験群の前記のセットに基づいて１セットのシミュレーションデータを生成するためのシミュレーションモジュール、およびｃ）前記の進行中の、成功している二重盲検クリニカル・トライアル（clinical trial）の可能性を反映する１つ以上のスコアを計算するための統計モジュールであって、ここで、実験群データの前記のセットまたはシミュレーションデータの前記のセットと、好ましい基準、望ましくない基準、および見込みのある基準から成る群から選ばれる１セットの基準とに基づいて、前記の１つ以上のスコアが計算される。

一実施形態において、意志決定ユニットはクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースと連結させられ、意志決定ユニットは以下を含む。ａ）進行中の二重盲検クリニカル・トライアル（clinical trial）と関連する前記の１つ以上のスコアを表示する、スコアモジュール。および、ｂ）前記のユーザが前記のオン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を管理するために１つ以上のオプションを表示するオプションモジュールであって、ここで前記の１つ以上のオプションは前記のシミュレーションモジュールへのフィードバックになることで、シミュレーションされたデータの前記のセットか、基準の前記のセットを調整し、前記の１つ以上のスコアを更新することができる。

一実施形態において、本発明は、進行中の試験をモニタリングしガイドするためのモニタリングインターフェースとして、４つの領域を有するレーダーシステムを提供する。図３Ａおよび３Ｂの中で示されるように、４つの領域は好ましい、有望な（見込みのある）、好ましくない（望ましくない）、無益な領域である。

好ましい領域
簡略化のため、我々はしばらく固定された設計、すなわち、Ｃ_α＝Ｚ_αに注目する。その議題は、群の逐次設計に容易に拡張することができる。進行中の試験をモニタリングする際、我々は第一に、現在の「スナップショット」におけるＣＰが１－βを超えているかどうかを評価したい（例えば、９０％）。つまり、

であるかどうかこれは、θに

を代入された方程式（１）、つまり、

から派生したものである。領域｛Ｂ（ｔ）≧ｂ_１（ｔ，１―β）｝は、ＭｅｈｔａａｎｄＰｏｃｏｃｋ（２０１１）［２５］によって分類されるように、「好ましい」と考えられる。ｂ_１（ｔ，１－β）は好ましい、および有望な領域の境界線である。この実施例（図３Ａおよび図３Ｂ、α＝０．０２５）において、棄却域に選択された離散境界も、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ（ＯＢＦ）型の連続的なモニタリング境界（Ｂ（ｔ）＝２．２４）に含まれ得、棄却域の上部に位置する
有望な、および望ましくない領域

数学的に、ブラウン運動Ｂ（ｔ）のドメインは１を超え得る。
Ｎ_０を、無条件の検出力要件、１―β’を満たすための、群あたりの初期の標本数とする。適応性のある手順は、いつでも、例えば観察されたＢ（ｔ）でｔ＝ｎ／Ｎ_０にて、ＳＳを変えることを可能にする。群ごとの新しい標本数がＮ_１＞Ｎ_０であると仮定し、それは情報時間Ｔ_１＝Ｎ_１／Ｎ_０に相当する。Ｂ（Ｔ_１）をＴ_１における、可能性のある観察とする。第一種過誤率を保つために、限界境界Ｃ_α＝Ｃ_０は、Ｃ_１に調整しなければならず、帰無仮説のもとＰ（Ｂ（Ｔ_１）≧Ｃ_１｜Ｂ（ｔ））＝Ｐ（Ｂ（１）≧Ｃ_α｜Ｂ（ｔ））が成立する。ブラウン運動の独立したインクリメント特性は

を与える。Ｃ_１を解くことは、新しい臨界値のための、以下の公式を生み出す。

（１）と（２）を引き出すために使用される同じ考えは、Ｂ（ｔ）を与えられた以下の拡張されたＣＰを生みだす。

それが１―βになるように設定し、方程式（３）からＣ_１に代入すると、我々は

を得る。
Ｔ_１＝Ｎ_１／Ｎ_０は、その条件付検出力１－βを満たすための新しい標本数比率である。（一般的に、我々は１－β＝１―β’と設定しうる）

試験を設計している間、我々は、許容可能な最大予算を超えないように標本数比率をコントロールしたいかもしれない。Ｒ_ｍａｘを、考慮され得る最大の標本数比率とする。方程式（４）から、所定の望ましいＣＰのための標本数比率Ｒは以下のように表される。

所定のＲ_ｍａｘに関して、Ｂ（ｔ）を解くと、以下の不等式を導く

と示す。不等式（５）はＢ値に関して所定のＲ_ｍａｘの「有望な」領域に導く、つまり、ｂ_２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）≦Ｂ（ｔ）≦ｂ_１（ｔ，１―β）。「有望な」領域では、最大の標本数比率は、Ｒ_ｍａｘを超えないように設定されている。現在の「スナップショット」のもと、ＣＰは、

であることに留意する。Ｂ（ｔ）／ｔを

で入れ替えることで、以下となるように、我々は「有望な」領域における条件付検出力をマッピングする。

これは、ＣＰに関して「有望な」領域の別の表現を与える。
Ｒ_ｍａｘで定義されたこの下限はｔの減少関数であり、

から

の範囲であることに注意する。γ（１，Ｒ_ｍａｘ）は、Ｂ（ｔ）が「有望な」領域に属する場合に、ＣＰにおける最悪のシナリオであることに留意する。進行中の試験をモニタリングする場合、我々は、ＣＰがＳＳＲには低すぎ（＜２０％のように）ない時間を選択し得る。したがって、γ（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）は、ＳＳＲを考慮するために中間解析時間あるいは時間間隔を選択することに使用され得る。

図５Ａおよび図５Ｂはそれぞれ、「好ましい」領域、「有望な」領域、およびＣＰの下限を説明する。図５Ｂでは、Ｂ（ｔ）は、目標ＣＰの１－β＝０．９０、およびＲ_ｍａｘ＝１．５、２．０、３．０ならびに４．０のとき、「有望な」領域に属する。図５Ａでは、「好ましい」領域は上部の線であり、「有望な」領域は、この線と、異なるＲ_ｍａｘに対応する他の線との間である。図５Ａの中で示されるように、Ｒ_ｍａｘが大きければ大きいほど、「有望な」領域の境界線は低くなり得るか、または「望ましい」領域は大きくなり得る。図５Ｂは、ＣＰに関して対応する「有望な」領域も形成する、ＣＰの下限を表示する。例えば、Ｒ_ｍａｘ＝２．０の場合、ＣＰの下限は０．６３０（ｔ＝０）から０．２４８（ｔ＝１）までの範囲にわたる。

図３における領域Ｂ（ｔ）＜ｂ_２（Ｒ_ｍａｘ，ｔ）は、しばらく「望ましくない」領域と呼ばれる（「有望な」領域よりも低いだけの理由で）。境界線上のＣＰは０．６３０（ｔ＝０）から０．２４８（ｔ＝１）までの範囲にわたるので、「望ましくない」領域内でさえ、我々が試験をあまりにも早期に終了したいと思わないことは簡単に分かる。我々は、起こり得る早期終了を考慮するために「無益な」領域をさらに画定する必要がある。

無益性はまた、試験の間にしばしばモニタリングされるものであり、それは単独で行なわれるか、効能中間解析に時々組み込まれるかのいずれかである。いずれかの設定において、試験がその試験を停止する決定に結びつく無益なものかどうかの決定は拘束力がないので、無益性の解析計画は第一種過誤率を修正するために使用されるべきでない。むしろ、無益性中間解析は第二種過誤率を増加させ、そうして研究の検出力低下を引き起こす。無益性分析で考慮される必要のあるものは検出力問題である。頻繁な無益性分析は過度の検出力低下を引き起こし得る。

試験が無益性について連続的にモニタリングされる場合、どれだけの検出力低下が生じるのか。無益性が条件付きの検出力（ＣＰ）（確率的削減）アプローチによってモニタリングされる場合、その答えはＬａｎ，ＳｉｍｏｎａｎｄＨａｌｐｅｒｉｎ（１９８２）［２６］の中で以下のように示される。現在の推定量

に条件付ける代わりに、我々はＨ_ａの下でθ^＊＝Ｚ_α＋Ｚ_β’を使用する。ＣＰ（θ^＊に基づく）が閾値（γ_ｆ）より低い場合、試験は無益であるとみなされ、無益性のために停止され得る。従って、我々はＢ値に関して連続的な無益領域を構築する。

図３における望ましくない領域を参照。オリジナルの検出力１－β’と比較すると、検出力低下は最大

になるだろう。例えば、設計検出力が０．９とγ_ｆ≦０．５である場合、我々はロスが高々０．１であることを期待することができる。末端の（ｅｎｄｉｎｇ）（無条件）検出力０．８は、許容可能であると考えられ得る。γ_ｆ＝０．２０については、検出力低下は０．０２５しかない。γ_ｆが低ければ低いほど、検出力低下は低い。一般に、一定の閾値γ_ｆを有する検出力低下は無視できる。

実際には、時折の無益性分析は、事前に指定された中間時間ｔ_ｉにてＣＰ（ｔ_ｉ）＜γ_ｉ（ｉ＝１、２．．．ｋ）かどうかチェックすることにより行われる。無益性の規則がすべてのｔに一様に適用される連続的な境界とは異なり、γ_ｉを選ぶことに、我々がｔ_ｉで取得しようとするＣＰの許容度に依存し、柔軟性があり得る。例えば、早期の無益性の停止を回避するために後の時点と比較して、初期の時点のより小さなγ_ｉが選ばれ得る。無益性分析をいつ実効するかを考えれば、我々はその手順が、効果のない治療で苦しむヒトを救うことに加え、コストを抑えるために、できるだけ早く無駄な状況を見つけ出せることを望んでいる。一方、初期の無益性分析は、有効な療法のための検出力低下を引き起こしやすい。したがって、我々は、検出力低下をコントロールする間に対象としての標本数（コスト）の最小化を求めることにより無益性分析のタイミングの問題を、最適化問題として組み立てることができる。Ｘｉ，ＧａｌｌｏａｎｄＯｈｌｓｓｅｎ（２０１７）（２７）が発展させたこのアプローチはＤＤＭの中で実施される。

「望ましくない」領域が有望でなく、無益でもないということに注意する。言い換えれば、この領域において、Ｒ＞Ｒ_ｍａｘという事実により、ＳＳの増加は実行不可能であるが、しかし、研究を無駄であると考えることもできない（Ｈ_ａの下で、ＣＰ＞γ_ｆ）。結果はまだ正の方向（ＺあるいはＢ値＞０）にある。この場合、我々は決定／行動を行わないが、モニタリングを継続する。

要するに、ｔ_ｋおよびｄ_ｋをそれぞれｋ番目の中間解析時間、ならびに停止境界とする（ｋ＝１、２、．．．Ｋ＝ｆｉｎａｌ）。我々は、Ｋが定数ではなく計画の目的のためであり、定数ではないという理解で、進行中の試験をＤＤＭでモニタリングするためのガイダンスを開発する。
（１）

である場合、利益のため試験を初期に停止する；
（２）Ｂ（ｔ_ｋ）が「無益な」領域に、持続的に属している場合、無益性のために試験を停止することを考慮し得る。
（３）上記の（１）および（２）の間で、ＳＳＲを考慮するか、あるいはいかなる変更なしでモニタリングを継続する。
ａ）ＣＰ（ｔ_ｋ）≧１―β、あるいは同様に、

であるが、しかし

を超過しない、つまり、「好ましい」領域に属す場合、変更なし
ｂ）γ（ｔ_ｋ、Ｒ_ｍａｘ）≦ＣＰ（ｔ_ｋ）＜１―β（つまり、Ｂ（ｔ_ｋ）が「有望な」領域に属する）場合、その試験は継続するべきである。我々がこの領域において、連続したｍ（例えば、１０）ポイントを観察する場合は、ＳＳを再度推定する。Ｒ_ｍａｘの選択は治験依頼者の費用負担能力に依存する。例えば、それが受理可能な場合は、Ｒ_ｍａｘ＝３を設定する。ＳＳが増加される場合、将来の境界値も再度計算される。
ｃ）Ｂ（ｔ_ｋ）が「望ましくない」領域に属する場合、我々は決定／行動を行わないが、モニタリングを継続する。Ｂ（ｔ）がこの領域に持続的にとどまる場合、試験は、許容可能な予算を超過するなど管理上の理由のために、終了することを推奨され得る。

一態様では、本発明は、動的にクリニカル・トライアル（clinical trial）をモニタリングし、かつそれが進むに従って、境界を適応させるためのレーダーシステムを提供する。一実施形態において、レーダーシステムは境界パラメータおよび／またはクリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータを調整することにより、領域境界を調整する。一実施形態において本発明は、調整可能な境界に基づいてクリニカル・トライアル（clinical trial）をモニタリングするためにグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）を提供する。代表例として、図１１Ａは、モニタリング用パラメータを有するＧＵＩを説明し、図１１Ｂはデータベースとデータ収集との連携のインターフェースを参照し、図１１Ｃは、３つの主要な領域を有する図１１Ｄの中でモニタリングされている境界に対応する全パラメータをリストする要約表である。図１１Ｄは、さらに蓄積されたデータに基づいたプロットを示す。一実施形態において、境界パラメータはＣＰ、Ｂ値、Ｚ値、第一種過誤あるいは第二種過誤を含むが、これらに限定するものではない。

一実施形態において、境界パラメータは特定の段階における目標に沿うように設定される。例えば、新しい標本数とＮ_０の比率（Ｒ）は連続的に計算され、９５％などの望ましい信頼性のある検出力（ＣＰ）を達成するための、新しい標本数を示すことに使用され得る。一実施形態において、Ｒは、許容可能な最大予算を超過しないために厳重にモニタリングされ得る（例えば、許容可能な最大予算に対応する最大の標本数比率（Ｒ_ｍａｘ））。一実施形態において、Ｒ_ｍａｘは、それが含まれる相、および統計的表示（例えばＣＰ）の望ましい値に依存する。一実施形態において、表２－１に示されるように、望ましいＣＰは固定値になり得る。ｔが０．２未満である場合、Ｒ_ｍａｘは不十分なデータによっていかなる機会を逃すことがないように、１０まであり得る。一方では、クリニカル・トライアル（clinical trial）が完成しそうな場合、Ｒ_ｍａｘは１．５だけまででありえる。一実施形態において、望ましいＣＰは表２－２に説明されるように、相特異的になり得る。例えば、最初（ｔ＜０．２）は、望ましいＣＰは２０％しかないほど低く、およびＲ_ｍａｘは１５もあるほど高くなり得る。しかしながら、０．９＜ｔ＜１．０では、データの大部分が完成されるので、Ｒ_ｍａｘは望ましい９０％のＣＰを達成するために高々１．２までであり得る。一実施形態において、クリニカル・トライアル（clinical trial）は２～１０の段階に分割することができる。

一実施形態において、相特異的なＣＰは蓄積された既存のＣＰ次第である。一実施形態において、データトレンドも相特異的なＣＰを推定する際に考慮される。

一実施形態において、相特異的な境界パラメータはユーザによって入力装置を通し、システムに提供される。一実施形態において、入力装置は、転換インターフェースあるいはグラフィカルユーザインターフェースを用いた操作によって、新しい境界を定義する境界パラメータの新しいセット、あるいはユーザからの入力を、境界調整モジュール（それにより、前記信号は境界決定モジュールによって実行可能な境界パラメータの新しいセットに翻訳される。）によって認識し得る１セットの信号に変換し、一実施形態において、システムの一部として統合されたプログラム、例えば相特異的なＣＰでプログラムされた、コンピューター化されたインターフェースは、要求に応じて相特異的な境界パラメータを更新する。

一実施形態において、本発明は進行中の試験をＤＤＭでモニタリングするためのレーダーシステムを提供する。一実施形態において、レーダーシステムは全体像を、３つの領域、つまり望ましくない領域、有望な領域、好ましい領域へ、分類する。一実施形態において、望ましくない領域は無益な領域を含む。一実施形態において、好ましい領域は成功した領域を含む。一実施形態において、本発明によって開示されているようなシステムは、クリニカル・トライアル（clinical trial）が入る領域に基づき、提言をさらに提供する。一実施形態において、境界はＺ値かＢ値のいずれかによって決定される。

図４Ｆに示されるように、新しいクリニカル・トライアル（clinical trial）データの更新か収集に際して、ＤＤＭエンジン（レーダーシステム）は蓄積される中でクリニカル・トライアル（clinical trial）を評価し、および工程１は、クリニカル・トライアル（clinical trial）が成功領域または無益領域に入るどうかを判断する。もしそうなら、成功か無益のいずれかのために早期終了の奨励が提供されることになる。そうでなければ、つまり、どちらか一方の領域に入らない場合、工程２は、どのようにさらに進むかを決定する。それが好ましい領域に入る場合、クリニカル・トライアル（clinical trial）は修正なしで継続し得る。それが有望な領域に入る場合、ＳＳＲなどのクリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータ調整を伴って、クリニカル・トライアル（clinical trial）を継続し得る。一方それが望ましくない領域に入る場合、および工程３が許容可能なＳＳを有するよりよい領域にアップグレードする機会があると判定する場合、クリニカル・トライアル（clinical trial）は注意しながら継続し得る。工程３が許容可能なＳＳを有するよりよい領域にアップグレードする機会が無いと判定した場合、クリニカル・トライアル（clinical trial）は管理上の原因のために終了され得る。一実施形態において、本発明は、レーダーシステムを使用して、クリニカル・トライアル（clinical trial）をモニタリングする方法を提供する。一実施形態において、ＤＤＭエンジンは、仮定に基づいた最初のクリニカル・トライアル（clinical trial）設計に使用されるＤｙｎａｍｉｃＴｒｉａｌＤｅｓｉｇｎ（ＤＴＤ）を用いて作動している。例えば、ＤＴＤは以下に基づき初期のＳＳを推定し得る。ａ）危険率と検出力の目標値に基づいた最初のＳＳ、およびｂ）処置効果などいくつかのパラメータの仮定値。一実施形態において、ＤＤＭエンジンは、蓄積されるデータに基づいたシミュレーションを遂行し、およびクリニカル・トライアル（clinical trial）の将来のトレンドおよび経路を予測するシミュレーションエンジンを用いて操作中である。

１：１の比率で、実験的治療対標準的治療の２つの群を用いて試験が設計されていると仮定する。処置効果は０．４、設計検出力１－β＝０．９およびα＝０．０２５（片側）と想定している。従って、初期の群あたりＳＳはＮ＝１３２である。群あたりＳＳの上限は６００に設定され（つまりＲ_ｍａｘ＝４．５）、またｔ＝０．４でモニタリングを始める。望ましいＣＰは０．９として設定される。したがって、好ましいおよび望ましい領域は、境界線

および

によって構築される。無益性について、連続的な無益境界

はγ_ｆ＝０．０５、０．１０、０．１５および０．２０、

というシナリオで作られる。ＯＢ－Ｆ型境界も、等しく間隔を置かれた（ｔ＝０．２、０．４、０．６、０．８、１）５つの評価（４つの中間および１つの最終）を用いて、初期の有効な停止のために使用される。ｔ＝０．４以降は、ただＳＳ比率（Ｒ）と無益性を単にモニタリングするためにある（０．４、０．５５、０．７０、０．８５）。次の手順はシミュレーションに適している。
１）蓄積するデータ（例えばＢ値）がｍ個の連続点にわたって有望な領域に属する場合、ＳＳの調整は一回のみ行われ、および新しい最終臨界境界が方程式（３）にしたがって計算される。
２）Ｂ（ｔ）が

を下回る場合、無益性が主張される。

シミュレーション（表３）を通して見えるように、
１）第一種過誤率はよくコントロールされる。
２）δ_ｔｒｕｅ＝０の場合、無益が比較的初期の段階（０．５９－０．６８）で検出率＞８５％で検出される。
３）δ_ｔｒｕｅ＞０の場合、実際上の検出力は、検出力低下を示さない内蔵されたＳＳＲによって、群あたりＮ＝１３に対応する目標検出力よりわずかに大きい。
４）処置効果が過大に想定される場合（δ_ｔｒｕｅ＝０．２５）、ＳＳＲは平均的にｔ＝０．８１のあたりで行なわれる。
処置効果が正確に想定される場合（δ_ｔｒｕｅ＝０．４０）、初期の効能はｔ＝０．７９あたりで主張される。

上記のシミュレーションは、動的で適応性のある特徴を有するレーダーシステムが、与えられた設定の中で、機能するとういうことを説明する。

ＤＭＣによるレーダーシステムの使用
ほとんどのＩＩ－ＩＩＩ相クリニカル・トライアル（clinical trial）では、ＤａｔａＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＭＣ）は周期的に安全性および／または効能をモニタリングし、および疾患と特異的な介在次第で、通常３～６か月ごとに会合する。例えば、ＤＭＣは安全性プロフィールをもっと早く理解するために、初期により頻繁に会合し、または、命を脅かさない病気の試験と比較して、新しい療法を有する腫瘍学試験のために、より頻繁に会合し得る。ＤＭＣの現行方式は３つの当事者、治験依頼者、ＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ（ＩＳＧ）、およびＤＭＣ。治験依頼者は進行中の研究を運営し管理することになる。ＩＳＧは盲検および非盲検データパッケージ：予定されたデータカットに基づいた表、リスト、図（ＴＬＦｓ）（通常ＤＭＣの会合の前の１か月以上）を準備する。準備作業は通常時間を消費し、約３～６か月かかる。従来のＤＭＣの実行にはいくつかの欠点さがある。最初に、各中間解析のデータパッケージは、単にデータのスナップショットを反映するに過ぎず、処置効果（効能または安全性）のトレンドを示さない。第二に、データを非盲検化すること、およびデータパッケージ準備は時間を消費する。通常、ＤＭＣの審査のために、ＩＳＧがデータを非盲検化し、およびにデータパッケージを準備するのに約３～６か月かかる。ヒトの関与は誤差をもたらし得る。

別の重要な態様では、本発明のレーダーシステムは、ＣＯＶＩＤ－１９のようなパンデミック危機下において、緊急の必要性のための試験に適用される。結果（例えば安全性と効能）をモニタリングし、およびほぼ連続かつ適時にクリニカル・トライアル（clinical trial）を調整することは、高く必要とされ課題となっている。従来の方法は、前述の通り、その低い効率性および非柔軟性のために、多くの生命および予算を犠牲にする。一実施形態において、動的で適応性のある特徴を有するレーダーシステムは、リアルタイムでデータを収集、非盲検化、ならびに分析し、および適時に蓄積したデータの観点から、クリニカル・トライアル（clinical trial）を管理、または調整することが可能である。

その利用可能性の程度は、ＴｈｅＤａｔａａｎｄＳａｆｅｔｙＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇＢｏａｒｄ（ＤＳＭＢ）がその役割を効果的に実行するために必要である。２０１８年に行われたペンシルバニア大学での第１０回年次会議において、Ｄｒ．ＪａｎｅｔＷｉｔｔｅｓは、特定の変数だけでない全データが、独立統計学者に会議の前でだけでなく常時利用可能にならなければならないと述べた。本発明のレーダーシステムならびに検出方法は、レーダーシステムもＤＳＭＣに直接応用し得る。そのような応用はクリニカル・トライアル（clinical trial）の実施にも、データモニタリングまたは分析にも影響を与えない。ＥＤＣ／ＩＷＲＳシステムと統合することによって、レーダーシステムは切れ目のないデータモニタリングエコシステムを作成し得る。一実施形態において本発明は、事前に指定されたパラメータ（効能ならびに／または無益な境界）、および状態領域（上記のように）を用いて、試験レーダーシステムを構築し得る。一実施形態において、本発明は、後に指定されたパラメータ（効能および／または無益な境界）および状態領域（上記のように）を用いて、領域／境界を構築し得る。一実施形態において、後に指定されるパラメータは、後に利用可能な臨床データおよびガイダンス（例えば、最大予算）の観点から、決定される。一実施形態において、関心の対象の蓄積された試験データ（例えば、効能および安全性）は、レーダーシステムに連結される表示モジュールまたはグラフィカルユーザインターフェースを通して表示され得る。一実施形態において、レーダーシステムは中間分析で継続か停止かのみを提案するだけでなく、その最終目的地に着くためにリアルタイムでガイダンスを提供する。一実施形態において、可能性のあるオペレーショナルバイアスを最小化するために、レーダーシステムは認証モジュールを介した認証を用いてデータアクセスを可能にする。一実施形態において、レーダーシステムはＤＳＭＣのメンバのみが暗号化を用いて利用できる。一実施形態において、レーダーシステムはＤＳＭＣ会議などの指定された時間のみに結果を表示する。一実施形態において、薬剤の安全性を厳重にモニタリングする目的で、ＤＳＭＣはリアルタイムで直接モニタリングされるように安全性部分表示だけをオンにすることを要し得る。

一実施形態では、本発明のレーダーシステムは、以下の応用において使用されてもよい：
・試験の診断。レーダーシステムは、試験の間に何が起こっていたか、および結果をもたらした主要因が何であったかを知るために、完了された研究に回顧的に適用され得る。このことは、失敗した試験を含む、すべてのタイプの試験に対して適用され得る。実施例を参照されたい。
・薬物安全性検出。レーダーシステムは、薬物または候補の安全性を連続的にモニタリングし、シグナルを検出することができる。
・投与選択。レーダーシステムは、第３相のための最も可能性のある投与を特定することにより、シームレスで最適な第２／３相組み合わせ試験に使用することができる。
・集団選択。レーダーシステムは、薬物が最も有効である部分母集団を特定することができ、およびテーラーメイド医療のためのＲＣＴまたはＲＷＥ設定に直接適用することができる。

一実施形態では、本発明は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、グラフィカルユーザインターフェースに基づくシステムを提供し、前記システムは、
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報を格納するためのクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースであって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、
ｂ．好ましい領域、有望な領域、および望ましくない領域を含む、領域の群について、境界を決定するための、境界決定モジュールであって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程；ならびに、
ｃ．前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロットと、前記領域の群に対応する境界パラメータとを表示するための、前記境界決定モジュールを用いて操作可能な、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）であって、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従ってリアルタイムで新しい境界を生成し、ここで前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影され、それにより、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドすることが可能となる、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を含む。

一実施形態では、被検者データのセットは、非盲検データ、または前記非盲検データに由来する１つ以上の蓄積する効果を含む。

一実施形態では、望ましくない領域は、無益な領域を含み、そして、前記好ましい領域は、成功した領域を含む。

一実施形態では、ＧＵＩは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が属す領域に応じて提言を提供し、ここで前記提言は、
ａ．前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり；
ｂ．前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり；
ｃ．前記蓄積する効果が好ましい領域に属するが、前記成功した領域にではない場合、「変更なしで継続」であり；
ｄ．前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり；または、
ｅ．前記蓄積する効果が望ましくない領域に属するが、前記無益な領域にではない場合、「注意して継続」であり；

一実施形態では、蓄積する効果は、スコア（Ｓｃｏｒｅ）統計学（ｂ値）、ウォールドの統計学（Ｚ値）、点推定θ＾、および９５％信頼区間、条件付検出力（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｐｏｗｅｒ）（ＣＰ）、第１種過誤と第２種過誤から成る群から選ばれる１つ以上の統計スコアである。

一実施形態では、境界パラメータは、相または時間に特有の望ましい値を有する。

一実施形態では、システムは、シミュレーションモジュールにより操作され、ここで前記シミュレーションモジュールは、蓄積された被検者データのセットおよびその前記プロットのトレンドを考慮に入れてシミュレーションを遂行し、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の今後のトレンドおよび径路を予測し、および、任意選択的に、初期または既存のクリニカル・トライアル（clinical trial）設計を前記初期または既存の臨床の設計のために使用された想定と比較することによって、クリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータの調整を提案する。

一実施形態では、シミュレーションは、トレンド分析と共に遂行される。

一実施形態では、トレンド分析は、線形トレンドを示す各部分に異なる重みが割り当てられる区分的線形解析である。

一実施形態では、好ましい領域は、Ｂ値が少なくともｂ_１（ｔ，１－β）である領域に相当し；有望な領域は、Ｂ値がｂ_１（ｔ，１－β）以下であるが、少なくともｂ２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）である領域に相当し；および、望ましくない領域は、Ｂ値がｂ２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）未満である領域に相当し、ここで前記Ｒ_ｍａｘは、時間ｔにおける前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の最大のサンプルサイズ比率である。

一実施形態では、無益な領域は、Ｂ値がｂ_ｆ（ｔ）以下である領域に相当し、ここでｂ_ｆ（ｔ）は、無益として統計的に有意な結論を示す時間ｔにおける閾値であり、および、前記成功した領域は、Ｂ値が少なくともＣｓである領域に相当し、ここでＣｓは、成功として統計的に有意な結論を示す閾値である。

一実施形態では、前記プロットにおける領域の群は、異なる色またはパターンでマークされる。

一実施形態では、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が前記有望な領域に１０点にわたり連続して属する時、システムは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の１つ以上のクリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータを調整する必要を示す信号を提供する。

一実施形態では、本発明は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、グラフィカルユーザインターフェースに基づく方法を提供し、前記方法は：
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報をクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースに格納する工程であって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、工程；
ｂ．成功した領域、好ましい領域、有望な領域、望ましくない領域、および無益な領域を含む、領域の群について、境界決定モジュールによって境界をマッピングする工程であって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程；
ｃ．グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）上で前記境界の調整行う工程であって、ここで前記ＧＵＩは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロットおよび前記領域の群に対応する境界パラメータを表示し、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して前記境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従ってリアルタイムで新しい境界を生成し、ここで前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影される、工程；および、
ｄ．前記ＧＵＩを介して、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）をガイドする提言を提供する工程であって、ここで、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）がどの領域に属するかに応じて、前記提言は、
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり；
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり；
３）前記蓄積する効果が好ましい領域に属するが、前記成功した領域にではない場合、「変更なしで継続」であり；
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり；または、
５）前記蓄積する効果が望ましくない領域に属するが、前記無益な領域にではない場合、「注意して継続」である、工程を含む。

一実施形態では、本発明は、既に完了されたクリニカル・トライアル（clinical trial）を分析するためのグラフィカルユーザインターフェースに基づく方法を提供し、前記方法は：
ａ．既に完了されたクリニカル・トライアル（clinical trial）由来の情報を、患者データの完了時間に応じて、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベースへと連続して適用する工程であって、ここで前記情報は、継続的に更新される被検者データのセットを含む、工程；
ｂ．成功した領域、好ましい領域、有望な領域、望ましくない領域、および無益な領域を含む領域の群について、境界決定モジュールによって境界をマッピングする工程であって、ここで前記境界は、前記情報が適用されると、境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程；
ｃ．グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）上で前記境界の調整行う工程であって、ここで前記ＧＵＩは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロットおよび前記領域の群に対応する境界パラメータを表示し、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して前記境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記クリニカル・トライアル（clinical trial）が続行していると仮定して新しい境界を生成し、ここで前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影される、工程；および、
ｄ．前記ＧＵＩを介して、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の診断を提供する工程であって、ここで、前記クリニカル・トライアル（clinical trial）が続行していると仮定して、前記クリニカル・トライアル（clinical trial）が入る領域に応じて、前記診断は、
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり；
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり；
３）前記蓄積する効果が好ましい領域に属するが、前記成功した領域にではない場合、「変更なしで継続」であり；
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり；または、
５）前記蓄積する効果が望ましくない領域に属するが、前記無益な領域にではない場合、「注意して継続」である、工程を含む。

一実施形態では、本発明は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、レーダーシステムを提供し、前記レーダーシステムは、
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報を格納するためのクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースであって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、
ｂ．好ましい領域、有望な領域、および望ましくない領域を含む、領域の群について、境界を決定するための、境界決定モジュールであって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程；
ｃ．前記境界決定モジュールと共に操作可能なインタラクティブな境界調整モジュールであって、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って前記プロットを考慮してリアルタイムで既存の境界を新しい境界へと調整する前記調整を遂行するための、境界調整モジュール；および、
ｄ．領域の前記群を含むプロット上へと前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果を継続的に投影するためのディスプレイモジュールであって、それにより、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドすることが可能となる、ディスプレイモジュールを含む。

一実施形態では、望ましくない領域は無益な領域を含み、前記好ましい領域は成功した領域を含む。

一実施形態では、ＧＵＩは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が属する領域に応じて提言を提供し、ここで前記提言は、
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり；
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり；
３）前記蓄積する効果が好ましい領域に属するが、前記成功した領域にではない場合、「変更なしで継続」であり；
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり；または、
５）前記蓄積する効果が望ましくない領域に属するが、前記無益な領域にではない場合、「注意して継続」であり；

一実施形態では、境界調整モジュールは、前記プロットを考慮に入れて、新しいガイダンスを前記新しい境界を画定する境界パラメータの新しいセットに変換することによって、既存の境界を新しい境界に適合させる。

一実施形態では、境界パラメータの新しいセットは、相または時間に特有の望ましい値を反映する。

一実施形態では、レーダーシステムは、シミュレーションモジュールにより操作され、ここで前記シミュレーションモジュールは、蓄積された被検者データのセットおよびその前記プロットのトレンドを考慮に入れてシミュレーションを遂行し、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の今後のトレンドおよび径路を予測し、および、任意選択的に、初期または既存のクリニカル・トライアル（clinical trial）設計を前記初期または既存の臨床の設計のために使用された想定と比較することによって、クリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータの調整を提案する。

一実施形態では、好ましい領域は、Ｂ値が少なくともｂ_１（ｔ，（１－β）である領域に相当し；有望な部位は、Ｂ値がｂ_１（ｔ，１－β）未満であるが、少なくともｂ２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）である領域に相当し；および、望ましくない領域は、Ｂ値がｂ２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）未満である領域に相当し、ここで前記Ｒ_ｍａｘは、時間ｔにおける前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の最大のサンプルサイズ比率である。

一実施形態では、無益な領域は、Ｂ値がｂ_ｆ（ｔ）以下である領域に相当し、ここでｂ_ｆ（ｔ）は、「無益」として統計的に有意な結論を示す時間ｔにおける閾値であり、および、前記成功した領域は、Ｂ値が少なくともＣｓである領域に相当し、ここでＣｓは、成功として統計的に有意な結論を示す閾値である。

一実施形態では、前記プロットにおける領域の群は、異なる色彩またはパターンでマークされる。

一実施形態では、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が前記有望な領域に１０点にわたり連続して属する時、レーダーシステムは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の１つ以上のクリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータを調整する必要を示す信号を提供する。

一実施形態では、本発明は、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、方法を提供し、前記方法は：
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報をクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースに格納する工程であって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、工程；
ｂ．成功した領域、好ましい領域、有望な領域、望ましくない領域、および無益な領域を含む、領域の群について、境界決定モジュールによって境界をマッピングする工程であって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程；
ｃ．インタラクティブな境界調整モジュールによって前記境界調整を遂行する工程であって、前記プロットを考慮して前記境界パラメータを調整し、従って、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従ってリアルタイムで新しい境界を生成する、工程；
ｄ．ディスプレイモジュールにより、領域の前記群を含むプロット上へと前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果を継続的に投影する工程；および、ｅ．前記ディスプレイモジュールにより、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）をガイドする提言を提供する工程であって、ここで、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）がどの領域に属するかに応じて、前記提言は：
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり；
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり；
３）前記蓄積する効果が好ましい領域に属するが、前記成功した領域にではない場合、「変更なしで継続」であり；
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり；または、
５）前記蓄積する効果が望ましくない領域に属するが、前記無益な領域にではない場合、「注意して継続」である、工程を含む。

本発明は、後に続く実験の詳細（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤｅｔａｉｌｓ）の参照によってより良く理解されるが、詳述される具体的な実験が単に例示的であり、本明細書に記載され、後に続く請求項によって定義される本発明を限定するように意図されないことを当業者は容易に認識するであろう。

本出願の全体にわたって、様々な参考文献又は出版物が引用される。これらの参考文献又は出版物のそれらの全体における開示は、本発明が関係する最先端技術をより十分に記載するために本出願への引用によって本明細書に組み込まれる。「含む（Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ）」と同義である暫定的な用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的または無制限であり、さらなる記載されていない要素または方法工程を除外するものではない。

実施例１重度のＣＯＶＩＤ－１９を抱える成人患者におけるＲｅｍｄｅｓｉｖｉｒの第１のクリニカル・トライアル（clinical trial）へのレーダーシステムの適用
重度のＣＯＶＩＤ－１９を抱える成人患者におけるＲｅｍｄｅｓｉｖｉｒの潜在的な抗ウイルス効果についての第１の二重盲検、プラセボ対照のクリニカル・トライアル（clinical trial）は、２０２０年１月～３月に中国の武漢（Ｗｕｈａｎ）において遂行された（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０２０）［２９］。試験は、パンデミックの危機中に世界的に注視され、また、試験のＤＭＣは、迅速かつ科学的に健全な決定を下すために委任された。ＤＭＣは、データ伝送および主要な効能と安全性のデータについてのモニタリングにおいて高度に効率的であること、並びに非常に適時に機能することという、現実的な課題に直面した。ＤＭＣは、患者が急速に登録されるため、進行中の主要な安全性と効能のデータをほぼ毎週モニタリングするために、ｅＤＭＣ（商標）ソフトウェア（ＣＩＭＳＧｌｏｂａｌ）を我々のＤＤＭ「トライアル・レーダー（ｔｒｉａｌ－ｒａｄａｒ）」と共に使用することを決定した（Ｓｈｉｈ，Ｙａｏ＆Ｘｉｅ，２０２０）［３０］。ＤＭＣがモニタリングするよう計画された主要効能のエンドポイントは、７日目、１４日目、２１日目、および２８日目の患者の臨床症状の６点順序スコアだった。（しかし、初期の検討会合で、ＤＭＣは、３日目、５日目、および１０日目のデータも即座に確認することを要求したが、それらは探索的であると考えられた。）

ＤＭＣ憲章の計画によると、処理群は、多重ウィルコクソン・マン・ホイットリー順位和検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ－Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｌｅｙ（ＷＭＷ）Ｒａｎｋ－ｓｕｍｔｅｓｔ）を使用して、それらの順序尺度の分配に関して比較された。試験が進行するに従い、患者が蓄積し、処置日が拡大するとともに、試験のトレンドがモニタリングされた。分布データは棒グラフによって表示され、続いてＤＤＭ「レーダー」スクリーン上にＷＭＷ順位和検定が表示された。順位和検定が「好ましい」、「有望な」、「望ましくない」、「無益の」の領域にあるかどうかを示すために、「レーダー」スクリーンは、ＣＰの領域を用いて構築された。順位和検定のトレースは、患者が登録されるに従って試験結果の時々のトレンドを示す。試験の初期段階中、予想通りに、初期の日々により多くのデータが集積され、後の経過観察の日々により少数のデータが集積された。従って、データ調査は探索的だった。順位和検定によって一貫して強いシグナルが示された（即ち、好ましい領域に属する）場合のみ、プロトコルで定められた一次エンドポイントである臨床的改善までの時間（ＴＴＣＩ）の正式な解析が行なわれることとされた。時が進むとともに、期待通り、より多くの患者がより長い経過観察データを持った。ほとんどの場合、「レーダー」グラフを検討することにより、計画どおり、探索的な分析が実施された。しかしながら、膨張した無病誤診率に対して防御することが必要であった場合、特に試験の後期に十分な数の患者が登録され／フォローアップされ、および、我々が７日目、１４日目、２１日目、および２８日目に複数の順位和検定を検討することになるとき、ＤＭＣは、この順位（二次）エンドポイントについて０．０２５（片側、または０．０５両側）レベルに全体のアルファを保護するためにＨｏｃｈｂｅｒｇの段階的手順を使用することを計画した。ＴＴＣＩ分析が、いつ、何回行なわれるかわからなかったため、ＴＴＣＩ一次エンドポイントについて０．０２５（片側、または０．０５両側）レベルの全体のアルファを同様に維持するように、連続群柔軟アルファ消費関数アプローチ（ｇｒｏｕｐｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｆｌｅｘｉｂｌｅａｌｐｈａ－ｓｐｅｎｄｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈ）が設計された。さらに、速いペースの登録と比較的短い試験期間を見越して、そして研究に対する緊急事項を考慮して、ＤＭＣはこの一次エンドポイントのためにＰｏｃｏｃｋタイプ・アルファ消費関数を選んだ。Ｐｏｃｏｃｋタイプ・アルファ消費関数は、凸型ではなくむしろ凹型であり、より多くのアルファが後の時点よりも早く費やされるだろうということを示し、伝染病の緊急事態に適合するということに留意されたい；Ｓｈｉｈ，Ｙａｏ＆Ｘｉｅ（２０２０）［３０］を参照。ここで、図６Ａと図６Ｂは、ＤＤＭ「レーダー」スクリーン上の２８日目のＷＭＷ順位和検定Ｚ値とＢ値の軌道を実証するが、２１２人の患者（計画された４５３人中）が２８日の研究の処置と評価を終了した２０２０年３月末日ごろは、第５回ＤＭＣ会合に近かった。有望な領域は、Ｒ_ｍａｘ＝３および１－β＝０．９０で等式（６）を満たすＣＰを有するように設定された。内側の一点鎖境界線は、ＣＰ＝５０％を表わす。

示されるように、では、１００人未満の患者（ｔ＝０．２２）が２８日目評価を受けた時点の初期のＤＭＣ会合では、データは好ましい領域と有望な領域にわたって変動したが、約４０人の患者（ｔ＝０．０８８）の後、ＣＰはほとんどの時点で５０％以上だった。ＤＭＣは、楽観的であり、および試験の継続を推奨した。しかしながら、その後ＣＰは、ほとんどの時点で５０％よりも低く下がり、そして、より多くの患者が２８日目評価を終える時、「非有望な（ｕｎｈｏｐｅｆｕｌ）」領域にとどまった。約１８０人の患者からの２８日目データが評価された時点の第４回ＤＭＣ会合では、ＣＰはおよそ３３％であり、従って、ＳＳの拡大が検討された。しかしながら、治験依頼者は、パンデミックが中国で既に制御下におかれたとＤＭＣに通知し、また、研究は、拡大は言うまでもなく元のＳＳさえ継続することができなかった。研究は、不完全な患者登録のために、２０２０年４月２日に撤退された。ＤＤＭの有用性は、この試験でよく実証された。

加重平均トレンドも、以下の４つのセグメントを使用する４区分的線形ドリフトを使用して、Ｂ値プロットにおいて実行され、ここで前記セグメントは、４０人、１４０人、１７０人、および２１２人の患者、つまり、それぞれ、ｔ_１＝０．０８８、ｔ_２＝０．３０９、ｔ_３＝０．３７５、およびｔ_４＝０．４６８のときであった。Ｂ値プロットでは、傾きは、これらの４つのセグメントについて、それぞれ、以下のとおりであった。

我々は、ブラウン運動モデルの重み（４０／２２０の＝０．１８、１００／２２０の＝０．４５、３０／２２０の＝０．１４、５０／２２０の＝０．２３）に加えて、感度分析のためにｗ_１＝０．０５、ｗ_２＝０．３０、ｗ_３＝０．３０、ｗ_４＝０．３５を使用することにより、初期の回にトレンドに重み付けすることを選択する。もたらされた加重平均傾きは、ｗ_１Ｓ_１＋ｗ_２Ｓ_２＋ｗ_３Ｓ_３＋ｗ_４Ｓ_４＝２．４０だった。

等式（１）におけるθの推定値が２．４０で、スナップショット推定値θ＾＝０．６２６６／０．４６８＝１．３４およびＣＰ（θ＾，ｔ）＝０．１９８と比較して、条件付検出力はＣＰ（θ，ｔ）＝０．４６９だった。この感度分析は、主観的な重みがあるデータの経路に基づく有望な領域にＣＰを置くことになる。ＳＳを拡大するよう提案が出されることになる（そして、この場合、パンデミックが既に制御下に置かれたことで、患者不足という同じ理由のために、治験依頼者によって受理されない）。

実施例２ポジティブスタディにおける試験診断へのレーダーシステムの応用
本試験は、夜間頻尿の被験者を対象に、実験薬またはプラセボを２週間連日経口投与する、多施設共同二重盲検プラセボ対照試験である。本試験の一次エンドポイントは、１４日の平均夜間排泄回数とした。元の設計は、片側アルファ＝０．０２５における８０％の検出力の固定サイズ設計だった。総数８３の被験体が研究の中で無作為化された。最終分析では、実験的薬剤を用いた群はプラセボ群より大幅に優れていることが示された（１．９６と比較されたＺ試験）。

我々は、患者を逐次モニタリングした場合にどうであったかを示すために、ＤＤＭシステムを用いて、研究を１４日間の治療を終えた時点からレトロスペクティブに再構成した。図７Ａおよび図７Ｂは、ＤＤＭレーダースクリーンプロットおよびＣＰを表示する。示されるように、「連続的な」または離散的なＯＢ－Ｆ境界のいずれでも（等しく間隔を置かれた、５つの青い空いた円）、検定はｔ＞０．８５まで対応する境界を越えなかった。試験の潜在的成功はＣＰプロットから示すことができ：４６人の被験者が試験を終えた後、ＣＰはｔ＞０．５５で始まり、ほとんどの時点で８０％以上だった。この例はまた、（１）変動が試験の初期の部分で生じること；（２）データがまだ不確かな時、ＳＳＲは、あまり早く検討されるべきでないこと；（３）試験の半分の近くの間ＣＰ＞８０％であり、試験をモニタリングし続けることが有用であること；ＳＳＲは必要ない可能性が非常に高いことを、実証した。

実施例３ネガティブスタディにおける試験診断へのレーダーシステムの応用
本試験は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）患者を対象に、経口投与された実験薬の安全性と有効性を評価する無作為二重盲検プラセボ対照試験である。一次エンドポイントは、ベースラインから６ヶ月後までの血清ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）の変化とした。９１人の被験者が３つの活性（投与）群とプラセボ群に無作為化された。元の設計は、片側アルファ＝０．０２５において８０％検出力の固定サイズ設計だった。最終分析では、活性群は、プラセボ群より大幅に劣っていることが示された。

再び、我々は、患者を逐次モニタリングした場合にどうであったかを示すために、ＤＤＭシステムを用いて、研究を６か月間の治療を終えた時点からレトロスペクティブに再構成した。図８Ａと図８Ｂは、組み合わされた活性群対プラセボ群のＤＤＭスクリーン・プロットとＣＰを表示する。示されるように、Ｚ値は０未満であり、および、条件的な検出力は研究の始めから終わりまでほぼ０だった。ＤＤＭプロットは、ｔ＝０．４０の後に「非有望な」領域から役立たないゾーンまでに入った試験を示した。もしＤＤＭが使用されていたならば、研究は初期に「無益な」に関しては終了することができただろう。ＤＤＭはこの極めてネガティブな事例においてほとんど必要ではないと主張する人がいるかもしれない。しかしながら、無益性には拘束力がないため、もしデータの軌道が「望みがない（ｈｏｐｅｌｅｓｓ）」トレンドを明白に示さなかったならば、スナップショット・データを伴う１回以上の中間解析が試験を放棄するようには治験依頼者を説得しなかった可能性もあり、それはＤＤＭによって提供され得たことである。上で説明したように、望ましくない領域のクリニカル・トライアル（clinical trial）は、警戒しながら継続する場合がある。治験依頼者が現在の設計におけるものよりも高いリスクにあってさえｔ＝０．４０における別の試みを本当に望んだ場合、そのことはクリニカル・トライアル（clinical trial）がしばらく望ましくない領域にあるように境界線を低下させ、クリニカル・トライアル（clinical trial）が警戒しながら継続することが正当化される場合がある。クリニカル・トライアル（clinical trial）は、新しい境界の下で無益な領域へ再度移動するとすぐに、その時までどのように進むかを決定する場合がある。一実施形態では、プロットのトレンドも境界を再画定する際に検討される。

実施例４ＣＯＶＩＤ（実施例１）に対する第１のレムデシビル試験に適用されたレーダーシステムは、再分析を引き起こした
武漢、中国にて行われた重症ＣＯＶＩＤ－１９患者のための静脈注射用レムデシビルの最初の二重盲検で、かつプラセボ対照の無作為化試験［３１］は非常に注目された。主要な結果［２９］は世界的な注目を集めた。しかしながら、計画された４５３人の患者のうちの２３７人が登録された後、不十分な患者のため、試験は早期に停止した。レムデシビルの統計的に有意な利益が、標準治療を越えて観察されなかったと報告された。結果は、２０２０年４月２９日にＦａｕｃｉ博士によって最初に発表された米国での同様のレムデシビルの試験［３４］の結果に矛盾した。

中国の試験はレーダーシステムを用いてモニタリングされた。５日目、１０日目、１４日目、２１日目および２８日目にわたるレーダーシステム上の処置効果チャートをレビューすることにより、１０日目および１４日目にレムデシビルの処置効果が成功を妨げる境界を超えたことが発見され、ＣＯＶＩＤ－１９患者の処置においてプラセボに対するレムデシビルの優勢を示している。この発見は、中国のデータの再分析の引き金となった。

具体的には、報告書には、レムデシビル処置が臨床的改善に至るまでの時間（ＴＴＣＩ）における差とは関連付けられないことが示され、１．２３のハザード比で表された［９５％のＣＩ：０．８７－１．７５］。ＴＴＣＩの中央値は２８日間の試験においてレムデシビル群では２１日に対して、対照群では２３日だった。研究は、一次エンドポイントを６ポイントの順序尺度上で患者の入院状態において２ポイントの減少、あるいは生存退院のいずれか早い方として定義した。６ポイントのスケールでは６＝死亡とし；５＝体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）および／または侵襲的人工呼吸器（ＩＭＶ）を必要とする入院；４＝非侵襲的換気（ＮＩＶ）および／または高流量酸素療法（ＨＦＮＣ）を必要とする入院；３＝酸素補給（しかし、ＮＩＶ／ＨＦＮＣではない）を必要とする入院；２＝酸素補給を必要としない入院；１＝退院、あるいは退院基準（退院基準は、臨床的回復、すなわち熱、呼吸数、酸素飽和度の正常値への回復、および咳の軽減、すべて少なくとも７２時間維持されたものとして定義される）を満たすというものであった；表４参照。スケール＝３は中等症を表し、スケール＝４および５は重症のカテゴリーを表す。

これに対して、ＡｄａｐｔｉｖｅＣＯＶＩＤ－１９ＴｒｅａｔｍｅｎｔＴｒｉａｌ（ＡＣＴＴ）［３４および３５］の予備段階結果は、レムデシビルによって標準治療より３１％早い回復へ至ったことを示した。特に、回復に至るまでの時間の中央値は、プラセボを投与された患者では１５日であったことに比べて、レムデシビルを用いた処置を受けた患者においては１１日だった（ｐ＜０．００１）［３４］。高い統計的有意性により、レムデシビルがアダプティブデザインの一部として残りの試験において「標準治療」となったため、試験は初期に停止され、「ＡＣＴＴ－１」と改名された［３６および３７］。中国の試験に反して、中間的なデータに基づいたこの予備段階結果は、ＡＣＴＴ－１について「過剰な検出力」が起こり得るシナリオを示唆する。

適切な「検出力の不足」の研究と起こり得る「過剰な検出力」の研究間の差異を軽減するために、２つの試験間の相違点および類似点は、本発明によってそれらの一次および二次エンドポイントの点から見て最初に調査される。ＡＣＴＴの中で使用される「回復」の定義によって動機づけられ、そこで、本発明は適切に定義された「奏効」の二元性のエンドポイントを形成するが、この着想は［３０］において最初に示唆され、さらにＣＯＶＩＤ－１９に関して米国ＦＤＡによって発出された新しい産業界向けガイダンス［３７］における３つのエンドポイントのうちの１つとして表記されたものである。その後、本発明は、新しく定義された二元性のエンドポイントを用いる画期的なロジスティック回帰分析の実施により、中国のレムデシビル試験のデータを再分析する。この再分析作業から得られる発見事項によって、中国の試験でのレムデシビルの有効性はいくつかの点で明確にされるべきである－－それが実際に検出力の不足だったか否か、およびレムデシビルがどの範囲まで、また、どの患者集団に対して有効かなど。

方法
ＣＯＶＩＤ－１９重症度の順序尺度およびエンドポイント
中国および米国試験ともに、特定のある日の患者の疾患重症度状態を示すために、ＣＯＶＩＤ－１９の処置に関する世界保健機関（ＷＨＯ）のブループリント［３８］に基づいた、カテゴリーの順序尺度を使用した。中国の試験は６ポイントのスケールを用いた。ＮＩＡＩＤのＡＣＴＴは７ポイントのスケールを使用し、その後、８ポイントのスケールへと改訂した（改訂日付：２０２０年３月２０日）［３３］。反対に置き換えられたポイントの順序に加えて、ＡＣＴＴは、中国の試験のスケールにおける「生存退院」をさらに２つのカテゴリーへと細分化した。さらに、ＡＣＴＴバージョン＃２における８ポイントのスケールは、バージョン＃１におけるポイント＝５カテゴリーをポイント５およびポイント６カテゴリーへと細分化した。ＡＣＴＴバージョン＃１におけるポイント＝５カテゴリーは、中国の試験のスケールのポイント＝２カテゴリーに相当することが留意される。これらはすべて、患者は入院したが、酸素補給を必要としていなかった「軽症」状態を示す。

ＡＣＴＴではエンドポイントの多数の改訂がなされた。３月２０日に先立って、ＡＣＴＴの一次エンドポイントは、「７ポイントの順序尺度上で各重症度評点を報告する被験者の割合」だった；３月２０日と４月２０日の間に、一次エンドポイントは、「８ポイントの順序尺度上で各重症度評点を報告する被験者の割合」に変更された。４月２０日以降、一次エンドポイントは「２９日目までに回復に至る時間」に切り替えられた。回復日は、被験者が順序尺度の以下の３つのカテゴリーのうちの１つを満たす最初の日として定義される：１）酸素補給を必要としない入院－継続中の医療をもう必要としない（ポイント＝６）；２）入院なし、在宅酸素および／または活動制限を必要とする（ポイント＝７）；３）入院なし、活動制限なし（ポイント＝８）。パンデミックの時に、適切なエンドポイントが指定されるであろうものを正確に識別することは困難であり、これらの改訂は、規制当局によって理解および受理されるようにみられた［３６］。

これに対して、中国の試験は一次エンドポイントＴＴＣＩを「患者の入院状態において２ポイントの減少、あるいは生存退院の、いずれか早い方に至るまでの時間」と定義した。６ポイントの順序尺度上で各重症度評点を報告する被験者の割合は、主要な二次エンドポイントだった。この主要な二次エンドポイントは中国の試験をモニタリングするために、ＩＤＭＣによって用いられた［３０］。他のエンドポイントは１ポイントの減少までの時間であり、それもまた二次エンドポイントとしてＮＩＡＩＤの試験に含まれている。

回復または臨床的改善への時間のエンドポイントは、ＴＴＣＩで、中国の試験では１ポイント、ＮＩＡＩＤのＡＣＴＴでは２ポイントの改善と定義されているが、いずれにしても、「ハザード比」の解釈の困難さから免れ、また臨床医とジャーナリストに「奏効への日の中央値」に関してより単純な理解を与えたようにみられる。しかしながら、この種の奏効時間のエンドポイントはいくつかの技術的制限を有している。初めに、特にスケールがより多くのカテゴリーへ細分化された時、スコアは変動することがある。したがって、「奏効までの時間」とは、第１の奏効までの時間を実際に意味し、後日続発して悪化する可能性を無視している。次に、改善への時間は、試験の間に死亡した患者に対しては臨床的意味をなさない。重度のＣＯＶＩＤ－１９症例については、２８日間の死亡率は中国の試験で約１３～１４％、ＮＩＡＩＤ試験で約８～１２％だった。死亡者については、ＴＴＣＩあるいは回復までの時間は無限あるいは不確定だが、しかし、２８日目あるいは２９日目には削除された。削除は、試験の終了までに回復または改善基準に達せずに生存していた患者に対して明らかに不公平な扱いである。本発明は以下の代替分析を調査した。

中国の試験のための代替データ分析
ＮＩＡＩＤ試験において、「回復」基準がポイント＝６、７、あるいは８でカテゴリーに到達することと定義され、それに基づいて、本発明は、中国の試験において相当するカテゴリーを目的とし、また同様に「回復」基準を６つのカテゴリー（置き換え済）のスケールにおいてポイント＝２または１の臨床状態に到達することとして決定した。臨床の専門家によって示されるように［３３および３４］、パンデミックの危機中に重病の患者が酸素補給を必要としないようにすることは、患者と医療従事者にとって臨床的に意義がある。

本発明は、６ポイントのスケールにおける状態を評価日毎に調査することによって、中国の試験での各結果を「奏効」あるいは「非奏効」に分類した：ポイント＝２あるいは１は奏効であり；その他は非奏効である。その後、本発明は、ロジスティック回帰の方法を用いて二元性の奏効データを分析した。我々の分析は、２０２０年３月２９日の最近のＩＤＭＣ会合で［３０］にて示された簡略なデータに基づいており、これは［２９］で報告された、２０２０年４月１日に固定された試験の最終データの完成に類似している。ロジスティック回帰モデルには疾患のベースライン状態、処置群、評価日、処置と日の交互作用、および処置とベースライン状態の交互作用が含まれていた。このモデルが試験のベースライン状態と評価日に合わせて調整された処置効果を得るということがわかった。我々の主な目標は、ベースライン状態を制御している間、２８日目の処置効果を評価することである。１０日間のレムデシビルの静脈内投与計画の４日後に早期処置効果があるかどうか確かめるために、本発明は、さらに、１４日目の処置効果を検定した。異なる２つの日の２つの分析が関連していると考慮して、本発明は、全体的な第１種過誤率を制御するためにＨｏｃｈｂｅｒｇのステップワイズ法を用いた［３９］：α＝０．０２５に対するより小さなｐ値に関連した仮説、およびα＝０．０５水準に対するより大きなｐ値に関連したものを検定する。レムデシビルの処置効果は、プラセボに対する奏効のオッズ比（９５％信頼区間）の点から表された。

結果
データセットにはベースラインでの６ポイントの順序尺度の患者２３１人（レムデシビル１５３人、プラセボ７８人）、および２８日目の患者２２５人（レムデシビル１４９人、プラセボ７６人）が含まれている。ベースラインスコアの分布（％）は表５に要約されている：レムデシビル群（０、０、８１．０、１７．６、０．７、０．７）、およびプラセボ群（０、３．８、８３．３、１１．５、１．３、０）で、ポイント＝１（退院、あるいは退院基準を満たした）～６（死亡）である。このように、大多数（８１～８３％）はポイント＝３の患者で、彼らは入院し酸素補給を必要としていた（しかしＮＩＶ／ＨＦＮＣではない）、中等症のカテゴリーだった。約１２～１８％はポイント＝４の患者で、彼らは入院し非侵襲的換気（ＮＩＶ）および／または高流量酸素療法（ＨＦＮＣ）を必要としていた。ごく少数はカテゴリー５で、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）および／または侵襲的人工呼吸器（ＩＭＶ）を必要としていた。

ベースライン状態が制御されておらず、奏効した人（≦２ポイントとして定義）の割合は、図９の試験評価日毎の処置群で示されている。奏効の拡大のトレンドは、両処置群において明らかである。表６は、ロジスティック回帰分析の主要な結果を示す。奏効率は、２８日目の、ベースライン状態がポイント＝３（中等症のカテゴリー）のレムデシビル処置の患者における８５％に対して、同様のプラセボ処置の患者において７０％の奏効率である（ＯＲ＝２．３８、Ｐ＝０．００１２）。１４日目においては、これらの患者の奏効率はレムデシビルで４３％対プラセボで３３％だった（ＯＲ＝１．５３、Ｐ＝０．００２２）。共に、多重検定調整を用いて統計的に有意だった。研究においてはるかに小さなコホートであった、ベースライン状態がポイント＝４（重症のカテゴリー）の患者について、プラセボ群により高い奏効率が数的にあったが、同様の比較は統計的に有意ではなかった。

二元性のエンドポイントのロジスティック回帰分析がデータのためのより多くの統計的検出力を提供し、処置の開始以来、２８日目で２．４倍、そして１４日目で１．５倍の奏効の見込みを改善する際に、１０日間の投与計画中のレムデシビルが、中等症のＣＯＶＩＤ－１９患者に効果的であると示すことは、高い統計的有意性をもって、明らかである。したがって、中国の研究は、患者登録の早期終了にもかかわらず、実際には「検出力不足」ではなかった。しかし、このロジスティック回帰分析は、なぜ、そしてどのように、統計的に有効かつ臨床的に正当なのか。これらの問題について、本発明は以下の要点を提示する：

スケール＝２、および１をともに「奏効」として共同の目的とする二元性のエンドポイントは、最終データ分析に先立って臨床的改善に至るまでの時間（ＴＴＣＩ）のエンドポイント［２９］の代替手段としてＩＤＭＣによって示唆され、また、それがＦＤＡによって推奨された［３６］。ＣＯＶＩＤ－１９が基本的に未知であるため、あらかじめ指定された一次エンドポイントとして選択されなかったかもしれないが（例えば、ＡＣＴＴはその研究のタイトルを適切に準備し、試験の過程でエンドポイントとサンプルサイズに関して複数の適合化をした）、しかし、二元性の奏効は十分に正当である。腫瘍学第ＩＩ相試験と同様に、完全奏効（ＣＲ）と部分奏効（ＰＲ）は、「奏効」として通常ともに共同の目的に使用され、また、残りの安定（ＳＤ）と疾患進行（ＤＰ）は、ＯＲＲ（奏効率）分析のための「非奏効」として共同の目的に使用される。多段階スケールの二分は、「奏効」対「非奏効」の両側のより多くの事象を集め、したがって、比較を強め、および信号を増強する。このプロセスはもとの多段階スケールを使用するより、さらに分析を強力にする。フォローアップの終わりである、２８日目の画期的な分析は、さらに、解釈について簡易かつ明らかである。これに反して、回復までの時間、あるいはＴＴＣＩは、その時間測定単位が無限、あるいは不確定の死亡者について、内因性の問題を有している。二元性のエンドポイントは、また、臨床医にとって意味をなす；というのも、彼らの決定は常に二元性の性質にある：処置するために薬物を患者に使用しても良いかどうか。さらに、二元性のエンドポイントは臨床的に意義がある、なぜなら、患者がもはや酸素補給を必要としない（スケール＝２）、あるいは病院を退院する（スケール＝１）場合、患者と医療施設から疾病負荷が解放されるためである。

結論として、我々の再分析は、中等症の患者のためのレムデシビルについての高い統計的有意性を用いて、良好な反応率が達成されることを実証した；有効な結論は、早期終了と不十分なサンプルサイズにもかかわらず、なお下すことができる。再分析は、レムデシビルが効果的であるというＡＣＴＴにおける予備的所見を裏付けるが、しかし、本発明は、有効性はＣＯＶＩＤ－１９の入院患者の大半であった、登録時のＣＯＶＩＤ－１９の状態が重症でなかった患者にのみ当てはまると、制限を付けた。本発明はさらに、病院が緊急の必要性の認識を定める際、レムデシビルが標準治療の一部として利用可能である決定を証拠づけ、そしてＦＤＡによるＥＵＡの発行が、すべての範囲のＣＯＶＩＤ－１９患者のための有効な療法の発展への重要な工程であると同意する。

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Claims

オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調製可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、グラフィカルユーザインターフェースに基づくシステムであって、前記システムは、
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報を格納するためのクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースであって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、
ｂ．好ましい領域、有望な領域、および望ましくない領域を含む、領域の群について、境界を決定するための、境界決定モジュールであって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現し、ここで前記望ましくない領域は無益な領域を含み、および前記好ましい領域は成功した領域を含む、境界決定モジュール、および、
ｃ．前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロットを表示し、および前記領域の群に対応する境界パラメータを表示するための、前記境界決定モジュールを用いて操作可能な、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）であって、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従ってリアルタイムで新しい境界を生成し、ここで前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影され、それにより、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングおよびガイドし、そして提言を提供し、ここで前記提言は、
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり、
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり、
３）前記蓄積する効果が前記好ましい領域に属するが、前記成功した領域には属さない場合、「変更なしで継続」であり、
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり、または、
５）前記蓄積する効果が前記望ましくない領域に属するが、無益な領域には属さない場合、「注意して継続」である、
ＧＵＩを含む、システム。
被検者データの前記セットは、非盲検データ、または前記非盲検データに由来する１つ以上の蓄積する効果を含む、請求項１に記載のシステム。
前記蓄積する効果は、スコア統計学（Ｂ値）、ウォールドの統計学（Ｚ値）、点推定
および９５％信頼区間、条件付検出力（ＣＰ）、第１種過誤と第２種過誤から成る群から選ばれる１つ以上の統計スコアである、請求項１に記載のシステム。
前記境界パラメータは、相または時間に特有の望ましい値を有する、請求項１に記載のシステム。
前記好ましい領域は、Ｂ値が少なくともｂ_１（ｔ，１－β）である領域に相当し、前記有望な領域は、前記Ｂ値がｂ_１（ｔ，１－β）未満であるが、少なくともｂ_２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）である領域に相当し、および、前記望ましくない領域は、前記Ｂ値がｂ_２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）未満である領域に相当し、ここで前記Ｒ_ｍａｘは、時間ｔにおける前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の最大のサンプルサイズ比率である、請求項１に記載のシステム。
前記無益な領域は、Ｂ値がｂ_ｆ（ｔ）以下である領域に相当し、ここでｂ_ｆ（ｔ）は、無益として統計的に有意な結論を示す時間ｔにおける閾値であり、および、前記成功した領域は、Ｂ値が少なくともＣｓである領域に相当し、ここでＣｓは、成功として統計的に有意な結論を示す閾値である、請求項１に記載のシステム。
前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が前記有望な領域に１０ポイントにわたり連続して属する時、前記システムは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の１つ以上のクリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータを調整する必要を示す信号を提供する、請求項１に記載のシステム。
オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、グラフィカルユーザインターフェースに基づくシステムであって、前記システムは、
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報を格納するクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースであって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベース、
ｂ．好ましい領域、有望な領域、および望ましくない領域を含む、領域の群について、境界を決定するための、境界決定モジュールであって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、境界決定モジュール、および
ｃ．前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロットを表示し、および前記領域の群に対応する境界パラメータを表示するための、前記境界決定モジュールを用いて操作可能な、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）であって、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従ってリアルタイムで新しい境界を生成し、ここで前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影され、それにより、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドする、ＧＵＩを含み、
前記システムは、シミュレーションモジュールにより操作され、ここで前記シミュレーションモジュールは、蓄積された被検者データの前記セットおよび前記プロットのトレンドを考慮に入れてシミュレーションを遂行し、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の今後のトレンドおよび径路を予測し、および、任意選択的に、初期または既存のクリニカル・トライアル（clinical trial）設計を前記初期または既存のクリニカル・トライアル（clinical trial）設計のために使用された想定と比較することによって、クリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータの調整を提案し、前記シミュレーションは、トレンド解析、または線形トレンドを示す各部分に異なる重みが割り当てられる区分的線形トレンド解析を用いて行われる、システム。
被検者データの前記セットは、非盲検データ、または前記非盲検データに由来する１つ以上の蓄積する効果を含む、請求項８に記載のシステム。
前記蓄積する効果は、スコア統計学（Ｂ値）、ウォールドの統計学（Ｚ値）、点推定
および９５％信頼区間、条件付検出力（ＣＰ）、第１種過誤と第２種過誤から成る群から選択される１つ以上の統計スコアである、請求項８に記載のシステム。
前記境界パラメータは、相または時間に特有の望ましい値を有する、請求項８に記載のシステム。
前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が前記有望な領域に１０ポイントにわたり連続して属する時、前記システムは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の１つ以上のクリニカル・トライアル（clinical trial）パラメータを調整する必要を示す信号を提供する、請求項８に記載のシステム。
前記好ましい領域は、Ｂ値が少なくともｂ_１（ｔ，１－β）である領域に相当し、前記有望な領域は、前記Ｂ値がｂ_１（ｔ，１－β）未満であるが、少なくともｂ_２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）である領域に相当し、および、前記望ましくない領域は、前記Ｂ値がｂ_２（ｔ，Ｒ_ｍａｘ）未満である領域に相当し、ここで前記Ｒ_ｍａｘは、時間ｔにおける前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の最大のサンプルサイズ比率である、請求項８に記載のシステム。
前記無益な領域は、Ｂ値がｂ_ｆ（ｔ）以下である領域に相当し、ここでｂ_ｆ（ｔ）は、無益として統計的に有意な結論を示す時間ｔにおける閾値であり、および、前記成功した領域は、Ｂ値が少なくともＣｓである領域に相当し、ここでＣｓは、成功として統計的に有意な結論を示す閾値である、請求項８に記載のシステム。
オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）を調整可能かつリアルタイムにモニタリングし、およびガイドするための、グラフィカルユーザインターフェースに基づく方法であって、前記方法は、
ａ．オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）からの情報をクリニカル・トライアル（clinical trial）データベースに格納する工程であって、ここで前記情報は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って継続的に更新される被検者データのセットを含む、工程、
ｂ．成功した領域、好ましい領域、有望な領域、望ましくない領域、および無益な領域を含む、領域の群について、境界決定モジュールによって境界をマッピングする工程であって、ここで前記境界は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従って境界調整を受け、ここで各領域は、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程、
ｃ．グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）上で前記境界調整を行う工程であって、ここで前記ＧＵＩは、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロットおよび前記領域の群に対応する境界パラメータを表示し、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して前記境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）が進むに従ってリアルタイムで新しい境界を生成し、ここで前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影される、工程、および、
ｄ．前記ＧＵＩを介して、前記オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）をガイドする提言を提供する工程であって、ここで前記提言は、
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり、
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり、
３）前記蓄積する効果が前記好ましい領域に属するが、前記成功した領域には属さない場合、「変更なしで継続」であり、
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり、または、
５）前記蓄積する効果が前記望ましくない領域に属するが、無益な領域には属さない場合、「注意して継続」である、工程を含む、方法。
既に完了したクリニカル・トライアル（clinical trial）を診断するための、グラフィカルユーザインターフェースに基づく方法であって、前記方法は、
ａ．既に完了したクリニカル・トライアル（clinical trial）由来の情報を、患者データの完了時間に応じて、クリニカル・トライアル（clinical trial）データベースへと連続して適用する工程であって、ここで前記情報は、継続的に更新される被検者データのセットを含む、工程、
ｂ．前記情報が適用されるに従って、境界調整を受ける、成功した領域、好ましい領域、有望な領域、望ましくない領域、および無益な領域を含む領域の群について、境界決定モジュールによって境界をマッピングする工程であって、ここで各領域は、前記クリニカル・トライアル（clinical trial）の蓄積する効果に関連付けられる異なるレベルのリスクを表現する、工程、
ｃ．グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）上で前記境界調整を行う工程であって、ここで前記ＧＵＩは、オン・ゴーイング・クリニカル・トライアル（ongoing clinical trial）の前記蓄積する効果のプロット、および前記領域の群に対応する境界パラメータを表示し、ここで前記ＧＵＩは、ユーザが前記プロットを考慮して前記境界パラメータの値を調整することを可能にし、従って、前記クリニカル・トライアル（clinical trial）が続行していると仮定して新しい境界を生成し、ここで前記クリニカル・トライアル（clinical trial）の前記蓄積する効果は、前記プロット上へと継続的に投影される、工程、および、
ｄ．前記クリニカル・トライアル（clinical trial）が続行していると仮定して、前記クリニカル・トライアル（clinical trial）の診断を、前記ＧＵＩを介して、提供する工程であって、ここで前記診断は、
１）前記蓄積する効果が前記成功した領域に属する場合、「成功のため早期終了」であり、
２）前記蓄積する効果が前記無益な領域に属する場合、「無益のため早期終了」であり、
３）前記蓄積する効果が前記好ましい領域に属するが、前記成功した領域には属さない場合、「変更なしで継続」であり、
４）前記蓄積する効果が前記有望な領域に属する場合、「サンプルサイズを再評価して継続」であり、または、
５）前記蓄積する効果が前記望ましくない領域に属するが、無益な領域には属さない場合、「注意して継続」である、工程を含む、方法。