JP5863789B2 - ピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬の合成中間体等として有用なピペラジニルピラゾール化合物の新規製造方法に関する。また、当該化合物の新規製造方法を利用して、糖尿病治療薬等として有用なプロリンアミド化合物を製造する方法に関する。

ピペラジニルピラゾール部分を含んだ側鎖を有するプロリンアミド化合物（例えば、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン等）は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、糖尿病等の治療又は予防において有用であることが報告されている（特許文献１、２参照）。

また、かかるプロリンアミド化合物については、その製造方法及びその合成中間体であるピペラジニルピラゾール化合物の製造方法が開示されている（特許文献１参照）。

当該製造方法は、ピリジン存在下に、β−ケトアミド化合物から製造したβ−ヒドラゾンアミド化合物と、オキシ塩化リンを反応させ、目的とするピペラジニルピラゾール化合物を得るものである。しかしながら、この製造方法では当該ピペラジニルピラゾール化合物は低収率でしか得られず、工業的製造方法として利用する上ではさらなる改良が望まれていた。

一般に、置換ピラゾール化合物を製造する方法としては、以下のような方法が知られている。例えば、β−ヒドラゾンアミド化合物とオキシ塩化リンを反応させ、ピラゾール化合物を製造する他の方法が報告されている（非特許文献１参照）が、当該報告におけるピラゾール化合物の収率は十分なものではない。

また、別の方法として、テトラヒドロフラン中、ピリジン存在下に、反応系内でβ−ケトアミド化合物とヒドラジン化合物から生成したβ−ヒドラゾンアミド化合物と、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を反応させて、５−（置換アミノ）ピラゾール化合物を製造する方法が報告されている（非特許文献２参照）。しかしながら、この報告における置換ピラゾール化合物の製造例は、いずれも数１０ｍｇ規模であり、この方法を工業的な規模においても利用できるかどうか不明である。

特許文献１：国際公開第２００２／０１４２７１号パンフレット
特許文献２：国際公開第２００６／０８８１２９号パンフレット

：Ｈ．Ｇ．Ｖｉｅｈｅ等、"Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｆｒｏｍ β−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ−Ｌａｃｔａｍｓ ａｎｄ −Ｂｅｎｚｏｌａｃｔａｍｓ"、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、３２号、ｐ．５０７５−５０７８ ：Ｄ．Ｓ．Ｄｏｄｄ等、"Ｏｎｅ−ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ａｍｉｎｏ） ｐｙｒａｚｏｌｅｓ"、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２００４年、４５巻、２２号、ｐ．４２６５−４２６７

本発明の目的は、工業的な製造に適した効率的で優れたピペラジニルピラゾール化合物の製造方法を提供することにある。また、医薬等として有用なプロリンアミド化合物の工業的製造に適した効率的で優れた製造方法を提供することにある。

前記の通り、ピペラジニルピラゾール化合物を製造するためにオキシ塩化リンを用いた場合、当該化合物は低収率でしか得られない。また、オキシ塩化リンに代えローソン試薬を用いても、十分な収率で当該化合物を得ることができず、工業的製造方法としては満足できるものではなかった。

本発明者等は、鋭意研究した結果、オキシ塩化リンに代えて五硫化リンを用いることで、目的とするピペラジニルピラゾール化合物が高い収率で好適に製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（３）：

［化１］

（式中、Ｒ^１はアルキル又はシクロアルキルを示し、Ｒ^２はアミノ基の保護基を示し、Ａｒはアリール又はヘテロアリールを示す）で表される化合物と五硫化リンとの反応によりピラゾール環を形成させることを特徴とする、一般式（２）：

［化２］

（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩の製造方法である。

また、本発明は、前記製造方法により一般式（２）で表される化合物、又はその塩を製造し、当該化合物のアミノ基の保護基Ｒ^２を除去して、一般式（６）：

［化３］

（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物とした後、該化合物をカルボン酸の塩とすることを特徴とする、一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩の製造方法である。

一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩は、新規な化合物であり、当該化合物もまた本願発明に包含される。
また、本発明は、前記の製造方法により、一般式（２）で表される化合物、又はその塩、或いは、一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩を製造し、これを変換して一般式（１）：

［化４］

（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩を得ることからなる、一般式（１）で表される化合物、又はその塩の製造方法である。

本発明によれば、一般式（２）で表されるピペラジニルピラゾール化合物、又はその塩、及び一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩を工業的有利に効率的に製造することができる。また、医薬等として有用な一般式（１）で表されるプロリンアミド化合物、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。

本発明によれば、一般式（３）で表されるβ−ヒドラゾンアミド化合物から一般式（２）で表される化合物、又はその塩を高収率で得ることができる。
また、一般式（６）で表される化合物は結晶化しないため、大量規模では精製に困難を伴うこととなる。しかし、本発明の方法によれば、一般式（６）で表される化合物をそのカルボン酸塩に変換することにより、高純度で、操作性、保存安定性等に優れた結晶が得られるので、工業的な生産に有利となる。

（定義）

本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜６（Ｃ_１−６）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。

シクロアルキルとしては、炭素数３〜８（Ｃ_３−８）の環状の基が挙げられる。該シクロアルキルとしては、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルには、その環状部分において１〜２個のアルキル置換基を有するものが含まれる。

アルコキシとしては、上記アルキル又は上記シクロアルキルと酸素原子が結合した炭素数１〜８（Ｃ_１−８）の基が挙げられる。具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシが挙げられる。

Ｒ^１で表されるアルキル又はシクロアルキルとしては、アルキルが好ましい。より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルが挙げられ、とりわけメチルが好ましい。

Ａｒで表されるアリールとしては、炭素数６の単環式の芳香族炭化水素基、炭素数９〜１１の二環式の芳香族炭化水素基等が挙げられる。具体的には、例えば、フェニル、ナフチル又はインデニルが挙げられる。

Ａｒで表されるヘテロアリールとしては、１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を含む５〜６員の単環式芳香族複素環基、１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を含む８〜１０員の二環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インドリニル、イソキノリル又はキノリルが挙げられる。

Ａｒで表されるアリール又はヘテロアリールとしては、アリールが好ましく、具体的には、フェニル又はナフチルが好ましく、フェニルがさらに好ましい。

Ｒ^２及びＲ^３で表されるアミノ基の保護基は、反応を妨げない保護基であればよく、かかるアミノ基の保護基としては、例えば、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）並びに置換アルコキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）が好適に使用できる。Ｒ^２としては、これらのうち、アルコキシカルボニル基が好ましく、とりわけエトキシカルボニルが好ましい。また、Ｒ^３としては、これらのうち、アルコキシカルボニル基が好ましく、とりわけｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。

五硫化リンとは、分子式Ｐ_４Ｓ_１０で表される化合物であり、五硫化二リン及び硫化リン（Ｖ）と同義である。

カルボン酸としては、置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜７（Ｃ_１−７）のカルボン酸が挙げられる。具体的には、例えば、ギ酸、炭素数２〜７（Ｃ_２−７）のアルキルカルボン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸又はイソ酪酸等）、炭素数２〜７（Ｃ_２−７）の置換されたアルキルカルボン酸（トリフルオロ酢酸等）が挙げられる。これらのうち、アルキルカルボン酸が好ましく、とりわけ酢酸が好ましい。

（本発明の製造方法）
以下、本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。

原料化合物は、市販品として容易に入手できるか、以下に示す製造方法若しくは自体公知の方法により製造することができるか、又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。

以下の各反応で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩）、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩）、又は塩基との塩（例えば、エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩）等の塩を形成していてもよい。

また、以下の各反応で得られた化合物は、反応混合物から単離せずに又は粗生成物として次の反応に用いられてもよい。あるいは、当該化合物は通常公知の方法に従って反応混合物から単離されてもよく、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により容易に精製されてもよい。さらに、当該化合物は、通常公知の方法に従って、無機酸塩、有機酸塩、金属塩、又は塩基との塩等の塩として単離されてもよい。

本発明に用いられる化合物及び得られた化合物、又はそれらの塩は、それらの溶媒和物、又は水和物を含むものである。

本発明において、一般式（３）で表される化合物（β−ヒドラゾンアミド化合物）と五硫化リンとの反応（ピラゾール環形成反応）は、以下のようにして実施できる。すなわち、一般式（３）で表される化合物と五硫化リンとの反応は、塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で行なうことができる。
五硫化リンの使用量は、例えば、一般式（３）で表される化合物１モルに対して五硫化リン０．２〜０．８モル、好ましくは、０．２５〜０．３５モルとするのが好適である。

本反応は、塩基の存在下に行なうことが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、より好ましくは、炭酸ナトリウムが挙げられる。当該塩基は、一般式（３）で表される化合物１モルに対して、通常、０．７〜１０モル、好ましくは、０．８〜２モルを使用することができる。

本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、ＴＨＦを使用することができる。

反応温度としては、通常、０〜１１０℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。さらに、本反応は、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。

前記のようにして得られた一般式（２）で表される化合物（ピペラジニルピラゾール化合物）、又はその塩は、以下のようにして、一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩に変換することができる。

［化５］

（式中、各記号は前記と同義である）

すなわち、一般式（２）で表される化合物、又はその塩のアミノ基の保護基Ｒ^２を除去して一般式（６）で表される化合物を製造し、次いで同化合物をカルボン酸と造塩処理させることにより一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩を製造することができる。

一般式（２）で表される化合物、又はその塩のアミノ基の保護基Ｒ^２を除去する方法としては、用いられた保護基に応じて適した公知の方法を適宜使用しうる。

具体的には、例えば、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸と反応させて脱保護を行うことができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素又は硫酸等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸が挙げられる。

本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン若しくは水、若しくは、上記酸を溶媒として、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、上記酸を溶媒として使用することができる。

保護基としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｎ−プロポキシカルボニル等が用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、塩基と反応させて脱保護を行うことができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは、水酸化カリウムが挙げられる。当該塩基の濃度は反応混合物に対し、０．１〜１００ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、１〜１０ｍｏｌ／Ｌである。

本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、メタノール及び水の混合溶媒を使用することができる。

反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。

保護基として、ベンジルオキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中、水素雰囲気下で、パラジウム炭素触媒又は水酸化パラジウム炭素触媒の存在下で脱保護を行なうことができる。

保護基として、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中で亜鉛粉末と反応させることで脱保護を行なうことができる。

保護基として、９−フルオレニルメトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンと反応させることで脱保護を行なうことができる。

一般式（６）で表される化合物とカルボン酸との造塩処理は、通常公知の方法を使用できる。例えば、一般式（６）で表される化合物とカルボン酸を、適当な溶媒中、造塩処理させることにより実施できる。具体的には、例えば、一般式（６）で表される化合物１モルに対し、０．７〜３モル、好ましくは、０．９〜１．１モルのカルボン酸を反応させることで、一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩を製造することができる。

反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、トルエンを使用することができる。

反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜１日程度である。

前記のようにして得られる一般式（２）で表される化合物若しくはその塩、又は一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩は、適宜、既知の方法又はそれらを組み合わせることにより、一般式（１）で表される化合物（プロリンアミド化合物）、又はその塩に変換することができる。或いは、以下に記載の方法により、一般式（１）で表される化合物、又はその塩へと好適に変換することができる。

［化６］

（式中、Ｒ^３はアミノ基の保護基を示し、他は前記と同義である）

すなわち、一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩存在下、一般式（９）で表される化合物（４−オキソプロリンアミド化合物）を還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（１０）で表される化合物、又はその塩を製造し、次いで同化合物のアミノ基の保護基Ｒ^３を除去して一般式（１）で表される化合物（ピペラジニルプロリンアミド化合物）を製造できる。さらに所望によりこれを酸による造塩処理に付すことにより、その塩に変換できる。

一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩存在下での、一般式（９）で表される化合物の還元的アミノ化反応には、通常公知の方法を使用しうる。具体的には、適当な溶媒中、一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩、一般式（９）で表される化合物及び還元剤を反応させることにより行なうことができる。

例えば、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ジメチルアミンボラン、トリエチルアミンボラン、トリメチルアミンボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン又は２−ピコリンボランが挙げられ、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが挙げられる。

反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン若しくはジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、トルエンを使用することができる。

反応温度は、通常、−２０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜１日程度である。

一般式（１０）で表される化合物、又はその塩のアミノ基の保護基Ｒ^３を除去する方法としては、用いられた保護基に応じて適した公知の方法を適宜使用しうる。

具体的には、例えば、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸と反応させて脱保護を行うことができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素又は硫酸等が挙げられ、好ましくは、臭化水素が挙げられる。当該酸の濃度は反応混合物に対し０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、０．１〜４ｍｏｌ／Ｌである。

本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、２−プロパノール及び水の混合溶媒を使用することができる。

反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。

保護基としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｎ−プロポキシカルボニル等が用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、塩基と反応させて脱保護を行うことができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは、水酸化カリウムが挙げられる。当該塩基の濃度は反応混合物に対し、０．１〜１００ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、１〜１０ｍｏｌ／Ｌである。

本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、メタノール及び水の混合溶媒を使用することができる。

反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。

保護基として、ベンジルオキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中、水素雰囲気下で、パラジウム炭素触媒又は水酸化パラジウム炭素触媒の存在下で脱保護を行なうことができる。

保護基として、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中で亜鉛粉末と反応させることで脱保護を行なうことができる。

保護基として、９−フルオレニルメトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンと反応させることで脱保護を行なうことができる。

一般式（１）で表される化合物の酸による造塩処理は、通常公知の方法に従って対応する酸と処理することで行うことができる。例えば、一般式（１）で表される化合物と酸を、適当な溶媒中、造塩処理させることにより行なうことができる。

酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素若しくは硝酸等の無機酸、又は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸若しくはカンファースルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、臭化水素が挙げられる。具体的には、一般式（１）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは、２〜５モルの酸を反応させることで、一般式（１）で表される化合物の塩を製造することができる。

反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、２−プロパノール及び水の混合溶媒を使用することができる。

反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。

一般式（１）で表される化合物の酸との塩を製造する場合においては、一般式（１０）で表される化合物、又はその塩のアミノ基の保護基Ｒ^３としてｔ−ブトキシカルボニル等の酸で除去できる保護基を用いると、保護基Ｒ^３の除去反応と次の造塩処理とを同時に行うことができるので、より好ましい。

本発明において原料化合物となる一般式（３）で表される化合物は、適宜、既知の方法、又はそれらを組み合わせることにより製造することができるが、例えば、以下の方法により好適に製造することができる。

［化７］

（式中、各記号は前記と同義である）

すなわち、一般式（４）で表される化合物（ピペラジン化合物）、又はその塩と、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸、又はその反応性誘導体とを反応させて、一般式（５）で表される化合物（β−ケトアミド化合物）を製造し、次いで同化合物を式Ａｒ−ＮＨ−ＮＨ_２で表されるヒドラジン化合物、又はその塩と反応させることにより一般式（３）で表される化合物を製造することができる。

一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のアルキルエステルやジケテンを用いることができる。

一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸、又はその反応性誘導体としては、ジケテンが好ましい。

一般式（４）で表される化合物、又はその塩と、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸、又はその反応性誘導体とを反応させる方法としては、用いられる一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸、又はその反応性誘導体に応じて適した公知の方法を適宜使用しうる。

具体的には、一般式（４）で表される化合物、又はその塩と、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸との反応としては、縮合剤を用い、塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で行なう、縮合反応を使用できる。縮合反応としては、例えば、カルボジイミドを用いる方法及び混合酸無水物法が挙げられる。具体的な縮合剤としては、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル等が挙げられる。

一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸の反応性誘導体として、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のアルキルエステルを用いる場合は、一般式（４）で表される化合物、又はその塩と、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のアルキルエステルを、適当な触媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることができる。具体的な一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のアルキルエステルとしては、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のメチルエステル、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のエチルエステル、一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸のｔ−ブチルエステル等が挙げられる。

一般式（ａ）で表されるβ−ケトカルボン酸の反応性誘導体としてジケテンを用いる場合は、一般式（４）で表される化合物、又はその塩と、ジケテンを、塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることができる。

一般式（５）で表される化合物と、式Ａｒ−ＮＨ−ＮＨ_２で表されるヒドラジン化合物、又はその塩とを反応させる方法としては、通常公知の縮合反応を使用しうる。具体的には、一般式（５）で表される化合物と、ヒドラジン化合物、又はその塩の縮合反応は、酸又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

本発明において原料化合物となる一般式（９）で表される化合物は、適宜、既知の方法又はそれらを組み合わせることにより製造することができるが、例えば、以下の方法により好適に製造することができる。

［化８］

（式中、記号は前記と同義である）

すなわち、一般式（８）で表される化合物、又はその塩と、チアゾリジンとを縮合させることにより好適に製造することができる。

一般式（８）で表される化合物、又はその塩と、チアゾリジンとの縮合反応は、縮合剤を用い、塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

かかる縮合反応としては、例えば、混合酸無水物法及び無水ホスホン酸誘導体を用いる方法が挙げられる。具体的な縮合剤としては、クロロギ酸アルキルエステル、置換アリールカルボン酸クロリド、置換アリールカルボン酸無水物又は無水ホスホン酸環状三量体が挙げられ、好ましくは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物又はｎ−プロピルホスホン酸無水物（環状三量体）が挙げられ、より好ましくは、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（環状三量体）が挙げられる。塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。

また、反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、酢酸エチルを使用することができる。

反応温度は、通常、−２０〜１１０℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。

本発明においては、Ｒ^１がアルキル（特にメチル等）であり、Ｒ^２が置換又は無置換のアルコキシカルボニルであり、Ｒ^３が置換又は無置換のアルコキシカルボニルであり、Ａｒがアリール（特にフェニル等）であるような各化合物を用いることにより本発明の製法をより好適に実施することができる。また、一般式（６）で表される化合物との塩を製造するカルボン酸としてはアルキルカルボン酸（特に酢酸等）を適用することが好ましい。さらにまた、一般式（１）で表される化合物との塩としては無機酸の塩（特に臭化水素酸塩など）を適用することが好ましい。なお、一般式（１）で表される化合物、又はその塩は、それらの溶媒和物又は水和物を形成していてもよい。

本発明の製法により好適に製造される化合物としては、例えば、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン、又はその塩が挙げられる。

かかる化合物として、より詳細には、例えば、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの２．５臭化水素酸塩が挙げられる。さらに詳細には、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの２．５臭化水素酸塩の１〜２水和物が挙げられる。

本明細書中、略号、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｈ」はフェニル基、「Ａｃ」はアセチル基、「ｔ−Ｂｕ」は第三級ブチル基を、各々表す。

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中、「ｗ％」とは、重量％を表す。

実施例１
５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニルピラゾールの製造

［化９］

４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−［３−（２−フェニルヒドラゾノ）ブチリル］ピペラジン（化合物３ｂ）（７２１ｍｇ）と炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（２６７ｍｇ）を加え、３０分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液に水（２０ｍＬ）を加え分液した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮することにより５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニルピラゾール（化合物２ｂ）を５８０ｍｇ得た。（収率８５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．７３（４Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．

実施例２
３−メチル−１−フェニル−５−（１−ピペラジニル）ピラゾール酢酸塩の製造

［化１０］

ＴＨＦ（５５０Ｌ）に１−エトキシカルボニルピペラジン（化合物４ａ）（３７．５ｋｇ）を溶解した。この溶液を冷却し、０〜７℃でジケテン（１９．９ｋｇ）を滴下後、１〜５℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物にフェニルヒドラジン（２５．６ｋｇ）のＴＨＦ（１０Ｌ）溶液を滴下し、２０〜２６℃で７時間攪拌させた。反応混合物を残量が１００Ｌとなるまで減圧下で濃縮し、残った反応混合物にＴＨＦ（２６０Ｌ）を加えた。この反応混合物に炭酸ナトリウム（２５．１ｋｇ）及び五硫化リン（２６．３ｋｇ）を加えた後、３６〜４４℃で１．５時間、４５〜５２℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、五硫化リン（５．３ｋｇ）を追加し、４５〜５１℃で１時間攪拌し、反応混合物を冷却した。この反応混合物にトルエン（３７５Ｌ）、水（３７５Ｌ）を加え分液した。得られた有機層を水（３７５Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮した後、残渣にメタノール（１９０Ｌ）を加え、減圧濃縮した。この残渣にメタノール（２６０Ｌ）、水（１１０Ｌ）を加え、冷却下で水酸化カリウム（１１２．６ｋｇ）を投入した。反応混合物を２．５時間還流後、５１℃まで冷却し、トルエン（２６０Ｌ）、水（５５Ｌ）を加えて分液した。得られた有機層を２０ｗ％食塩水（７５ｋｇ）で３回、水（３８Ｌ）で１回それぞれ洗浄した。有機層を常圧下で濃縮し、溶媒を２１０Ｌ留去した。残った反応混合物に、５５℃で酢酸（１０．７ｋｇ）を滴下し、５１〜５６℃で１時間、次いで１７〜２５℃で１．５時間晶析した。析出した結晶を濾取し、トルエン（４０Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を１５時間温風乾燥（４０〜４６℃）し、３−メチル−１−フェニル−５−（１−ピペラジニル）ピラゾールの酢酸塩（化合物７ａ）を４７．４ｋｇ得た。（収率６６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９０（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７０（８Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．

実施例３
４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−［３−（２−フェニルヒドラゾノ）ブチリル］ピペラジンの合成

［化１１］

１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（化合物４ｂ）（８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５６ｍＬ）溶液に氷冷下でジケテン（３４．７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物にフェニルヒドラジン（４８．７ｇ）のエタノール（１９２ｍＬ）及び水（１９２ｍＬ）の混合溶液を水冷下で滴下し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物に水（３２０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。析出物を濾取し、メタノールと水の１：１の混合液で洗浄し、真空下で乾燥し、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−［３−（２−フェニルヒドラゾノ）ブチリル］ピペラジン（化合物３ｂ）を１４９ｇ得た。（収率９７％、幾何異性体比１：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４６，１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９５（１．５Ｈ，ｓ），２．１１（１．５Ｈ，ｓ），２．８８（０．５Ｈ，ｓ），２．９６（０．５Ｈ，ｓ），３．３５−３．６４（１０Ｈ，ｍ），６．８０−７．３２（５Ｈ，ｍ）．

実施例４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン化合物の製造

［化１２］

（式中、Ｙは１〜２を示す）

３−メチル−１−フェニル−５−（１−ピペラジニル）ピラゾールの酢酸塩（化合物７ａ）（２５．２ｋｇ）、３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン（化合物９ａ）（２５．０ｋｇ）にトルエン（４２５Ｌ）を加え、更にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３．０ｋｇ）のトルエン（７５Ｌ）スラリーを８℃で加えた後、２０〜２８℃で３時間撹拌した。この反応混合物に、水（１５０Ｌ）を加え、分液した。得られたトルエン層を５ｗ％重曹水（１５８ｋｇ）、水（１５０Ｌ）の順で洗浄後、減圧濃縮、乾固し、得られた残渣に２−プロパノール（１２５Ｌ）を加えて再度減圧濃縮、乾固した。この残渣に２−プロパノール（３７５Ｌ）を加え、昇温し、４８ｗ％臭化水素酸（４２．１４ｋｇ）を７５〜７７℃で滴下後、２．５時間還流した。反応混合物を冷却し、反応混合物をサンプリングして作成した種晶を５８℃で接種後、５８℃で１時間、次いで３３〜４０℃で１時間、更に１７〜２５℃で１時間晶析し、一夜静置した。析出した結晶を濾取し、２−プロパノール（５０Ｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶を１８時間温風乾燥（４０〜４７℃）し、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの臭化水素酸塩（５０．０ｋｇ）を粗生成物として得た。

当該粗生成物（２４．０ｋｇ）にエタノール（１４４Ｌ）を加え、加熱溶解（７３℃）後、熱時濾過し、エタノール（２４Ｌ）で洗浄した。この濾液及び洗液を合わせ、６７℃で水（３．４Ｌ）を加えた後、４９〜５５℃で２時間、次いで１９〜２５℃で１時間晶析した。析出した結晶を濾取し、エタノール（２４Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を４５℃で１９時間減圧乾燥した後、５０℃で１８時間温風乾燥することにより、精製物として、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの２．５臭化水素酸塩の１〜２水和物（化合物１１ａ）を２０．９ｋｇ得た。（収率７９％、収率は２水和物とみなして計算した値）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ_５Ｄ_５Ｎ）δ２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１．４Ｈ，ｍ），４．０８（０．６Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．８０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），５．５２（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），５．７６（０．４Ｈ，ｓ），５．７７（０．６Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ＝７．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ＝８．８Ｈｚ）．

実施例５
３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン化合物の製造

［化１３］

（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（化合物８ａ）（６０．０ｋｇ）、チアゾリジン（３０．３ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８ｋｇ）の酢酸エチル（５９５ｋｇ）溶液に、２８ｗ％プロピルホスホン酸無水物（環状三量体）酢酸エチル溶液（４４６ｋｇ）を２〜７℃で加えた後、反応混合物を２〜４℃で２時間撹拌した。この反応混合物に、１５ｗ％クエン酸水溶液（６００ｋｇ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２７１ｋｇ）で抽出した。得られた酢酸エチル層を混合し、１０ｗ％リン酸水素二アンモニウム水溶液（６００ｋｇ）と水（３００ｋｇ）で順次洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し残量を３００Ｌにした後、ｎ−ヘプタン（７３９ｋｇ）を２３〜２５℃で添加し、混合物を２３〜２５℃で１時間、１〜５℃で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘプタン（１６４ｋｇ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより、３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン（化合物９ａ）を６７．８ｋｇ得た。（収率８６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３６，１．４０（９Ｈ，ｓ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．０４（１Ｈ，ｍ）．

比較例１
ローソン試薬を用いた５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニルピラゾールの製造

［化１４］

４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−［３−（２−フェニルヒドラゾノ）ブチリル］ピペラジン（化合物３ｂ）（１．００ｇ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（６７４ｍｇ）を加え、８０℃で１．５時間加熱した。原料の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することにより５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニルピラゾール（化合物２ｂ）を５５１ｍｇ得た。（収率５８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．７３（４Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．

このようにローソン試薬を用いる方法と比較して、本発明の方法を用いて製造した場合には、前記実施例１に記載の通り、顕著に高い収率で目的化合物（化合物２ｂ）を製造することができた。

本発明の製造方法によれば、医薬の合成中間体等として有用なピペラジニルピラゾール化合物、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。また、医薬等として有用なプロリンアミド化合物、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。

以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は、特願２０１１−１２３８１９を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (13)

1. 一般式（３）：
   （式中、Ｒ^１はアルキル又はシクロアルキルを示し、Ｒ^２はアミノ基の保護基を示し、Ａｒはアリール又はヘテロアリールを示す）で表される化合物と五硫化リンとの反応によりピラゾール環を形成させることを特徴とする、一般式（２）：
   （式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
2. 請求項１に記載の製造方法により一般式（２）：
   （式中、各記号は請求項１と同義である）で表される化合物、又はその塩を製造し、当該化合物のアミノ基の保護基Ｒ^２を除去して、一般式（６）：
   （式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物とした後、該化合物をカルボン酸の塩とすることを特徴とする、
   一般式（６）で表される化合物のカルボン酸塩の製造方法。
3. 請求項１に記載の製造方法により一般式（２）：
   （式中、各記号は請求項１と同義である）で表される化合物、又はその塩を製造し、これを変換して一般式（１）：
   （式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩を得ることからなる、一般式（１）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
4. 請求項２に記載の製造方法により一般式（６）：
   （式中、各記号は請求項２と同義である）で表される化合物のカルボン酸塩を製造し、これを変換して一般式（１）：
   （式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩を得ることからなる、一般式（１）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
5. 請求項２に記載の製造方法により一般式（６）：
   （式中、各記号は請求項２と同義である）で表される化合物のカルボン酸塩を製造し、当該カルボン酸塩存在下、一般式（９）：
   （式中、Ｒ^３はアミノ基の保護基を示す）で表される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（１０）：
   （式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩を製造し、次いで一般式（１０）で表される化合物、又はその塩のアミノ基の保護基Ｒ^３を除去することからなる、
   一般式（１）：
   （式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
6. 請求項５に記載の製造方法により一般式（１）：
   （式中、各記号は請求項５と同義である）で表される化合物を製造し、次いで酸による造塩処理に付すことからなる、一般式（１）で表される化合物の塩の製造方法。
7. 一般式（３）で表される化合物が、
   一般式（４）：
   （式中、Ｒ^２は請求項１と同義である）で表される化合物、又はその塩と、一般式（ａ）：
   （式中、Ｒ^１は請求項１と同義である）で表されるβ−ケトカルボン酸、又はその反応性誘導体とを反応させて、一般式（５）：
   （式中、各記号は前記と同義である）
   で表される化合物を製造し、次いで該化合物を、式：
   （式中、Ａｒは請求項１と同義である）で表されるヒドラジン化合物、又はその塩と反応させることにより製造されたものである、請求項１又は２に記載の製造方法。
8. 一般式（９）で表される化合物が、
   一般式（８）：
   （式中、Ｒ^３は請求項５と同義である）で表される化合物、又はその塩と、チアゾリジンとを縮合させることにより製造されたものである、請求項５に記載の製造方法。
9. Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が置換又は無置換のアルコキシカルボニルであり、Ａｒがフェニルである請求項１又は２に記載の製造方法。
10. Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３が置換又は無置換のアルコキシカルボニルであり、Ａｒがフェニルである請求項５又は６に記載の製造方法。
11. 一般式（１）で表される化合物、又はその塩が、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの塩である請求項３〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 一般式（１）で表される化合物、又はその塩が、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの２．５臭化水素酸塩である請求項３〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
13. 一般式（１）で表される化合物、又はその塩が、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンの２．５臭化水素酸塩・水和物である請求項３〜６のいずれか１項に記載の製造方法。