JP5854559B2 - 小胞を調製する方法及びこれから製造される製剤 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、米国特許法§119(e)に基づき、2009年7月6日に申請された米国特許仮出願第61/223,196号、及び2009年10月30日に申請された米国特許仮出願第61/256,912号の優先権を主張し、各号の全内容を本明細書により参照により援用する。
[背景]
[0006]1つの態様では、本開示は、抗原含有小胞が形成されるように、小胞形成脂質の溶融混合物を用意するステップと、次に抗原を含む水溶液に当該溶融混合物を添加するステップとを含む、小胞の調製方法を提供する。
[0014]本開示全体を通じて、以下のパラグラフで規定されるいくつかの用語が用いらる。
1.小胞を調製する方法
[0025]本開示は小胞を調製する方法を提供する。小胞は、任意選択的にその他の分子と共に脂質を含有する1つ又は複数の二重層に封入された水性区画を一般的に有する。例えば、下記でより詳細に議論されるように、いくつかの実施形態では、本開示の小胞は、粘膜を横断する脂質輸送を促進する輸送促進分子(例えば、胆汁塩)を含む。
[0030]脂質は、一般的に水に不溶性であるが、非極性有機溶媒(例えば、エーテル、クロロホルム、アセトン、ベンゼン等)に可溶性の有機分子である。脂肪酸は、飽和又は不飽和炭化水素鎖に連結した酸部分が含まれる、脂質の1つのクラスである。具体例として、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等が挙げられる。脂肪酸のアルカリ金属塩は、脂肪酸そのものよりも一般的に水に可溶性である。8個以上の炭素を有する炭化水素鎖が含まれる脂肪酸及びその塩は、同一分子内に親水的(頭部)及び疎水的(尾部)な領域の両方が存在することから、多くの場合両親媒性特性を示す。極性の頭部基を備える非イオン性脂質も両親媒性(すなわち、界面活性)特性を示し得る。脂肪酸とグリセリン(1,2,3−トリヒドロキシプロパン)とのトリエステルは、動物脂肪及び植物油に一般的に認められるトリグリセリドとして公知である脂質の別のクラスを構成する。脂肪酸と長鎖の一価アルコールとのエステルは、ワックス中に認められるような脂質の別のクラスを形成する。リン脂質も脂質の別のクラスである。これらは、グリセリン若しくはスフィンゴシンと脂肪酸及びリン酸とのエステル又はアミド誘導体であるという点においてトリグリセリドと類似する。得られたホスファチジン酸のリン酸部分は、リン脂質それ自身においてエタノールアミン、コリン、又はセリンと更にエステル化可能である。この方法は、先行技術(例えば、Liposome Technology、第3版、Gregory Gregoriadis編集、Informa HealthCare、2006年、及びLiposomes:A Practical Approach(The Practical Approach Series,264)、第2版、Vladimir Torchilin及びVolkmar Weissig編集、Oxford University Press、米国、2003年)が記載する任意の脂質が含まれる小胞を形成する能力を有する、任意の脂質と共に利用可能であると理解される。
[0034]いくつかの実施形態では、小胞は、小胞形成を阻害しない限り、その他の脂質及び非脂質成分を含有し得る。これらの成分は、小胞形成脂質と同時混合可能、及び/又は抗原(複数可)と同時混合可能であると理解される。いくつかの実施形態では、我々は、これらの成分を小胞形成脂質と同時混合するのが有利であり得ることを見出した。
[0042]上記及び下記で議論されるように、いくつかの実施形態では、本開示の方法には、凍結乾燥するステップが含まれる(溶融脂質混合物のステップであるか、又は抗原含有小胞の製剤のステップであるかを問わない)。凍結乾燥は、生成物の長期安定性を高めるのに用いられる確立された方法である。物理的及び化学的安定性の強化は分解及び加水分解を防止することにより実現されると考えられている。凍結乾燥には対象調製物を凍結し、次に周囲圧力を減圧して(及び任意選択的に調製物を加熱して)凍結された溶媒(複数可)を固相から気体に直接昇華させるステップ(すなわち、乾燥段階)が含まれる。特定の実施形態では、乾燥段階は一次及び二次乾燥段階に分割される。
[0046]上記で議論されたように、いくつかの実施形態では、本開示の方法には、抗原含有小胞が形成されるように、凍結乾燥された脂質生成物を再水和するステップが含まれる。これは、凍結乾燥された脂質生成物を、抗原を含む水溶液と共に混合することにより実現される。いくつかの実施形態では、これには、凍結乾燥された脂質生成物に水溶液を添加するステップが含まれる。
小胞サイズ及び処理
[0052]一般的に、任意の1種類又は複数種類の抗原が、本開示の方法を用いて取り込まれ得ると理解される。これまでに議論したように、1種類又は複数種類の抗原が、任意の方式で小胞と会合し得る。いくつかの実施形態では、1種類又は複数種類の抗原が、小胞の水性コア内に存在し得る。しかし、その疎水性度に応じて、抗原も部分的に又は完全に二重層と会合し得る。一般的に、いくつかの実施形態では、小胞製剤には、小胞と会合しない量の1種類又は複数種類の抗原が含まれ得ると理解される。
[0055]A型肝炎は、A型肝炎ウイルス(HAV)によって引き起こされる重篤な肝臓疾患である。ウイルスは、A型肝炎に罹患した患者の便に見出される。表1に示すように、いくつかの不活性化されたA型肝炎ワクチンが現在認可されている。例えば、ハブリックス(Havrix)(登録商標)はGlaxoSmithKline Biologicalsにより製造されている。米国特許第6,180,110号は、HAVのHM175系統(米国特許第4,894,228号)に起源を有する、ハブリックス(登録商標)で用いられている弱毒化されたHAV系統(HAV4380)について記載する。ハブリックス(登録商標)は、ホルマリンで不活性化されたHAVの滅菌懸濁液を含有する。ウイルス抗原活性がELISAを用いた基準とされ、ELISA単位(U)として表される。成人投与用のワクチン各1mlはウイルス抗原1440Uから構成され、水酸化アルミニウム(ミョウバン)としてアルミニウム0.5mgに吸着されている。ハブリックス(登録商標)(全てのその他の認可されているA型肝炎ワクチンと同様に)が筋肉内(IM)投与用の滅菌懸濁液として供給されている。ハブリックス(登録商標)を1回投与すれば、少なくとも短期的な保護がもたらされるが、6〜12ヶ月後に行われる第2回目のブースター投与が、長期的な保護を保証するために現在推奨されている。
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Arizona/HAS−15/1979
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Australia/HM175/1976
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/China/H2/H1982
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Costa Rica/CR326/1960
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/France/CF−53/1979
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Georgia/GA76/1976
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Germany/GBM/1976
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Japan/HAJ85−1/1985
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Los Angelos/LA/1975
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Northern Africa/MBB/1978
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Norway/NOR−21/1998
ヒトA型肝炎ウイルス Hu/Sierra Leone/SLF88/1988
ヒトA型肝炎ウイルス MSM1
ヒトA型肝炎ウイルス Shanghai/LCDC−1/1984
[0068]B型肝炎ウイルス(HBV)は、急性及び慢性感染症の両方を引き起こす。HBV感染症の臨床スペクトルは広く、無症候性から急性症候性の肝炎、すなわち不活性なB型肝炎表面抗原(HBsAg)キャリア状態から肝硬変及びその慢性期の合併症に及ぶ(Fattovich、J.Hepatol.、第39巻:s50〜58頁、2003年)。HBVは、一般的にHBVに感染したヒトに由来するHBsAg陽性体液に対して非経口的に又は粘膜経由で暴露すると感染する(Hilleman、Vaccine、第21巻:4626〜4649頁、2003年)。
[0074]インフルエンザは、オルトミクソウイルス(Orthomyxoviridae)科のウイルスに関連した呼吸器系の一般的感染性疾患である。インフルエンザA及びBは、流行性のヒト疾患を引き起こす2つタイプのインフルエンザウイルスである。インフルエンザAウイルスは、2つ表面抗原、赤血球凝集素(HA)及びノイラミニダーゼ(N)に基づき、更にサブタイプに分類される。インフルエンザBウイルスは、サブタイプに分類されない。ワクチン接種は、インフルエンザ感染及び関連する合併症に起因する重篤な疾患に対してハイリスク状態にある者のために、インフルエンザを予防し、又は弱毒化する単独の最も効果的な方法として認識されている。不活性化されたインフルエンザウイルスから調製された抗原を接種することにより、特異的抗体産生が刺激される。防御は、ワクチンの調製源となるウイルス系統、又はこれと緊密に関連した系統に対してのみ一般的に有効である。
[0088]C型肝炎ウイルス(HCV)が、今日、輸血に関連した非A、非B(NANB)肝炎の主原因として認識されている。HCVは、フラビウイルス及びペスチウイルスと類似性を有する一本鎖、プラスのセンス鎖(positive−sense)のRNAウイルスである(Millerら、Proc.Natl.Acad.Sci.、第87巻:2057頁、1991年、及びWeinerら、Virology、第180巻:842頁、1990年)。米国特許第7,348,011号;同第6,831,169号;同第6,538,123号及び同第6、235、888号の全ては、ワクチンで利用可能な典型的なHCV抗原について記載する。
[0092]特定の実施形態では、本開示の方法は、小胞製剤に1つ又は複数のアジュバントを添加するステップを更に含み得る。当技術分野において周知の通り、アジュバントは免疫反応を増強する物質である。アジュバントは、当技術分野において周知されている(例えば、「Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach」、Pharmaceutical Biotechnology、第6巻、Powell及びNewman編集、Plenum Press、New York及びLondon、1995年を参照されたい)。いくつかの実施形態では、アジュバントは、小胞製剤が(取り込まれる抗原と共に)調製され次第添加可能である。いくつかの実施形態では、アジュバントは、小胞処方を調製するプロセス期間中に添加可能である(例えば、小胞形成脂質又はその他の小胞成分と共に、抗原と共に、又は専用のステップで)。
[0101]別の態様では、本開示は、これらの方法を用いて調製された抗原含有小胞製剤を提供する。いくつかの実施形態では、抗原含有小胞製剤は、先行技術の方法を用いて実現可能なレベルよりも高い抗原取り込みレベルを示す。いくつかの実施形態では、抗原含有小胞製剤は、先行技術の方法を用いて実現可能なレベルよりも高い抗原活性(すなわち、抗原性及び/又は免疫原性)レベルを示す。
[0109]いくつかの実施形態では、本開示は免疫原性製剤を提供するが、これには抗原、TLR−3アゴニストアジュバント、及び小胞が含まれ、前記小胞は、非イオン性界面活性剤、及び粘膜を横断する脂質様分子の輸送を促進する輸送促進物質を含む。いくつかの実施形態では、これらの製剤は経口投与され得る。いくつかの実施形態では、TLR−3アゴニストアジュバントは、ポリ(I:C)を含む。いくつかの実施形態では、TLR−3アゴニストアジュバントは、ポリ(IC:LC)を含む。いくつかの実施形態では、輸送促進物質は、胆汁酸、その誘導体、又は任意のこれらの塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)である。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、グリセリンエステル(例えば、1−モノパルミトイルグリセリン)である。いくつかの実施形態では、小胞は、イオン性両親媒性物質(例えば、ジセチルホスフェート)を更に含む。いくつかの実施形態では、小胞は、ステロイド(例、コレステロール)を更に含む。いくつかの実施形態では、小胞は、1−モノパルミトイルグリセリン、ジセチルホスフェート、コレステロール、及びデオキシコール酸ナトリウムを含む。
[0116]なおも別の態様では、本開示は、第1の容器に凍結乾燥された脂質生成物を、及び第2の容器に抗原(及び任意選択的にアジュバント)を含む水溶液を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットには、抗原含有小胞製剤が生成するように、2つの容器の内容物を混合する際の説明書も含まれる。
[0121]本実施例では、後の実施例で記載されるいくつかの小胞を調製するのに用いられた3−ステップ溶融法について記載する。
[0126]本実施例では、後の実施例で記載されるいくつかの小胞を調製するのに用いられた逆転式2−ステップ溶融法について記載する。
[0130]HBV表面抗原溶液は、4℃、25℃及び50℃の温度、8,000rpmでホモジナイズされた。下記の表2では、ELISAにより測定された得られた抗原の割合(%)を、ELISAにより直接測定された操作を受けない抗原と比較している。示す通り、実施例1の3−ステップ溶融法ではHBsAgを50℃に暴露するが、そうした暴露により、抗原の抗原完全性が50%を超えて破壊された。本開示の逆転式2−ステップ溶融法を用いれば、抗原を含有するバッファーの温度を顕著に低減させることができる(例えば、250Cまで)。この逆転式2−ステップ溶融法は、より低い温度の抗原溶液を利用することができるので、サブユニットタンパク質の抗原性をより良好に保存できるようにする。
[0131]本実施例では、B型肝炎表面抗原の取り込みレベルを測定するために実施された実験について記載する。取り込みレベルはニンヒドリン分析法を用いて測定された。当該ニンヒドリン分析法は、試料中のポリペプチドの濃度を求める比色法である。アミノ基を含有する物質は、ニンヒドリン試薬と反応して青紫色の錯体を生成する。
[0133]本実施例では、動的光散乱を用いて小胞安定性を測定するために実施された実験について記載する。発明者らは、三重読み取り及び2分平衡時間を採用するMalvern Instrument Zetasizer Nano ZS(ZEN3600)を用いて粒子サイズ及びサイズ分布を求めた。小胞試料20μlがpH7.6の重炭酸バッファー、980μlに添加され、ボルッテックス処理を受け、次にポリスチレンキュベット(Sarstedt67.754)に添加された。統計的解析が、Minitab v14を用いて2標本t−検定により95%信頼水準で実施された。ナノサイズ分析から得られた結果を図1に示す。実施例1及び2に記載する通りに調製された小胞が、マスターサイザーを用いて、HAV抗原2μgを含有するバッファーの存在下で再水和した直後、及び再水和後2、4及び6時間経過して測定された。図1に示す通り、実施例2の逆転式2−ステップ溶融法により調製された小胞は、実施例1の3−ステップ溶融法により調製された小胞よりも長期間安定(サイズ安定性により評価された通り)であった。水和後の小胞安定性は、患者に投与される小胞製剤にとって潜在的に重要な要因である。
[0134]本実施例では、マウスを対象とした特定の免疫原性製剤のin vivo試験について記載する。小胞は、実施例1及び2に記載する通りに調製され、次にHAV抗原2μgを含有するバッファーの存在下で再水和された。メスのBALB/cマウス(n=4)が、上記抗原含有小胞を用いて、強制経口投与により、第0、14、及び28日目に3回ワクチン接種を受けた(1用量当たりHAV抗原2μgに等しい)。
[0137]腸管内で抗原(例えば、HAV抗原)が耐容性又は防御的免疫反応を誘発するかどうか規定する役割を演じている樹状細胞(DC)が重要な抗原提示細胞であると今日一般的に認められている。(Alpanら、J.Immunol.、第166巻(8):4843〜4852頁、2001年)。DCの活性化は通常、炎症性の刺激によるが、そのような活性化はT細胞の増殖プライミングを可能にするように、共刺激分子の発現及び抗原提示を促進する。
[0139]本実施例では、本開示の方法に基づき調製された特定の典型的な小胞の31P NMRによる特徴付けについて記載する。
[0143]本実施例では、小胞を調製するのに利用可能な典型的な逆転式2−ステップ溶融法について記載する。5:4:1のモル比の脂質(MPG、5.575g;CHO、5.218g;及びDCP、1.845g)が平底の250mLガラスビーカーに、当該ガラスビーカーの側面に粉末が付着しないことを徹底しながら導入された。特定の実施形態では、バイロソームが作製される場合には、胆汁酸、例えば0.5のモル比のデオキシコール酸(デオキシコール酸、0.662g)がこのステップで添加される。
[0150]本実施例では、小胞を調製するのに利用可能である別の典型的な逆転式2−ステップ溶融法について記載する。5:4:1のモル比の脂質(1−モノパルミトイルグリセリン(MPG)496g;コレステロール(CHO)496g;及びリン酸ジセチル(DCP)164g)が、平底ガラスビーカー内に、当該ガラスビーカーの側面に粉末が付着しないことを徹底しながら導入される。TLR−4アゴニストが、脂質(例えば、12mgのPHAD(商標)(Avanti Polar Lipids製のリン酸化ヘキサアシル二糖類))と共に同時溶融される。ビーカーはクランプで固定され、アルミニウムフォイルで覆われ、脂質は、時々ビーカー内で回旋操作を受けながら120〜125℃に加熱されたオイルバス内で溶融される。
[0154]本明細書で引用されるあらゆる参考資料の内容は、本明細書によりその全体を参照により援用する。
[0155]説明及び実施例は、事例としてのみ考慮されるように意図されている。本明細書で開示する方法、製剤、及びキットの説明又は実践内容を検討すれば、その他の実施形態も当業者にとって明白であろう。
Claims (11)
- 非イオン性界面活性剤、ステロール、及びイオン性界面活性剤を含む小胞形成脂質の溶融混合物を用意するステップと、
前記溶融混合物を、抗原を含む水溶液に添加し、前記水溶液をホモジナイズすることで抗原含有小胞を形成するステップと、
抗原を含む前記水溶液を、前記溶融混合物を抗原を含む水溶液に添加するステップ中に50℃未満の温度に保つステップと
を含む、
抗原含有小胞を調製する方法。 - 前記抗原含有小胞が形成された後に、TLR−3アゴニストを添加するステップを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記TLR−3アゴニストが、ポリリボイノシン酸:ポリリボシチジル酸又は
ポリ−L−リジンカルボキシメチルセルロースにより安定化された、ポリリボイノシン酸:ポリリボシチジル酸である、請求項2に記載の方法。 - 前記TLR−3アゴニストが、スクロース、トレハロース、ポリエチレングリコール(PEG)、コハク酸ジメチルバッファー(DMS)、ウシ血清アルブミン(BSA)、マンニトール、又はデキストランである、凍結保護物質と共に添加される、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記小胞形成脂質の前記溶融混合物を用意するステップが、
小胞形成脂質の溶融混合物及びTLR−4アゴニストを用意するステップを含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記TLR−4アゴニストが、弱毒化された脂質A誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記TLR−4アゴニストが、脂質Aのモノホスホリル誘導体である、請求項6に記載の方法。
- 前記TLR−4アゴニストが、脂質Aの3−デアシルモノホスホリル誘導体である、請求項6に記載の方法。
- 前記抗原が、ウイルス抗原である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原が、ポリペプチドである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原が、熱不安定性である、請求項9又は10に記載の方法。
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