JP5843986B2 - 粒状医薬組成物 - Google Patents
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Description
また本発明は、ビキサロマー及びヒプロメロースを含有し、優れた製造性を有する粒状医薬組成物の製造方法に関するものである。
また、本発明の目的は、成形性の低いビキサロマーを高配合比で含有するにもかかわらず、製造工程や流通工程に耐えられる充分な強度(破断荷重)を有する粒状医薬組成物を提供することにある。
また、本発明の目的は、製造工程や流通工程に耐えられる充分な強度(破断荷重)を粒状医薬組成物に付与することにより、微粉(500μm未満の粒子)の発生や組成物中における微粉の割合を低減し、それにより、微粉の口腔内への残存を抑え、服用性を改善することが期待される粒状医薬組成物を提供することにある。
更に、本発明の目的は、成形性の低いビキサロマーを高配合比で含有するにもかかわらず、製造性に優れた粒状医薬組成物の製造方法を提供することにある。
[1]ビキサロマー及びヒプロメロースを含有してなる粒状医薬組成物、
[2]ビキサロマーの配合割合が粒状医薬組成物の重量に対して、約50重量%〜約99重量%である、[1]の粒状医薬組成物、
[3]粒状医薬組成物中、500μm未満の粒状医薬組成物の割合が約25重量%以下である、[1]又は[2]の粒状医薬組成物、
[4]粒状医薬組成物の破断荷重が約5N以上約100N以下である、[1]〜[3]のいずれかの粒状医薬組成物、
[5]粒子状医薬組成物が顆粒剤、散剤及び細粒剤からなる群より選択される、[1]〜[4]のいずれかの粒状医薬組成物、
[6]粒状医薬組成物が造粒・乾燥後の造粒品である[1]〜[5]のいずれかの粒状医薬組成物、
[7]粒子状医薬組成物が顆粒剤である、[1]〜[6]のいずれかの粒状医薬組成物、
[8]粒子状医薬組成物が押出造粒によって製造されることを特徴とする、[1]〜[7]のいずれかの粒状医薬組成物、
[9]ヒプロメロースが、20℃2%水溶液において、約6mPa・sの粘度を有するものである、[1]〜[8]のいずれかの粒状医薬組成物、
[10]ビキサロマー及びヒプロメロースを用いて造粒する工程を含む、ビキサロマー及びヒプロメロースを含有してなる粒状医薬組成物の製造方法
に関する。
また、本発明によれば、製造工程や流通工程に耐えられる充分な強度(破断荷重)を粒状医薬組成物に付与することにより、微粉(500μm未満の粒子)の発生や組成物中における微粉の割合を低減し、それにより、微粉の口腔内への残存を抑え、服用性を改善することが期待される粒状医薬組成物を提供することができる。
更に、本発明によれば、成形性の低いビキサロマーを高配合比で含有するにもかかわらず、製造性に優れた粒状医薬組成物の製造方法を提供することができる。
ある態様としては、ヒプロメロースが、20℃2%水溶液において約3mPa・s以上約15mPa・s以下の粘度を有するものであり、好ましくは、約6mPa・sの粘度、例えば、5mPa・s以上7mPa・s以下を有するものである。
本発明の粒状医薬組成物は、具体的には、例えば、以下の、特性(1)及び(2)からなる群より選択される1又は2の特性を有する。
本発明の粒状医薬組成物においては、製造工程又は流通工程において、その強度は、製造(造粒)直後の形状をある程度維持する強度又は破断荷重であれば特に制限されない。具体的には、例えば、造粒直後・乾燥前の造粒品、造粒・乾燥後の造粒品、これらの造粒品と、所望の医薬品添加物とを混合してなる組成物(例えば、顆粒剤、散剤、細粒剤等)等を、例えば、クリープメーター(製品名:RHEONERII、山電製)を用い、円柱型の直径8mmのプランジャーで速度0.1mm/秒で顆粒1粒を圧縮した際の強度(破断荷重)として規定される。
特に造粒直後・乾燥前の造粒品においては、その下限は、例えば、約5Nであり、ある態様として約8Nであり、ある態様として約9Nであり、ある態様として約10Nであり、その上限は、例えば約100Nであり、ある態様として約75Nであり、ある態様として約50Nであり、ある態様として約40Nであり、ある態様として約20Nである。より具体的には、例えば、約5N以上約100N以下であり、ある態様としては、約5N以上約75N以下であり、ある態様としては、約5N以上約50N以下であり、ある態様としては、約5N以上約40N以下である。
特に造粒・乾燥後の造粒品、又は造粒品と所望の医薬品添加物とを混合してなる組成物においては、その下限は、例えば、約5Nであり、ある態様として約10Nであり、ある態様として約15Nであり、ある態様として約18Nであり、ある態様として約20Nであり、その上限は、例えば、約100Nであり、ある態様として約75Nであり、ある態様として約50Nであり、ある態様として約40Nである。より具体的には、例えば、約5N以上約100N以下であり、ある態様としては、約10N以上約100N以下であり、ある態様としては、約18N以上約100N以下であり、ある態様としては、約20N以上約100N以下である。
強度(破断荷重)が約5Nより小さいと、流通工程中に微粉が発生し、医薬品製剤を服用時に口腔内への微粉の残存等の問題が生じることが予想される。一方、強度が約100Nを超えると、医薬品製剤が消化管内で崩壊せず、期待通りのリン酸吸着能が発現しない等の問題が生じることが予想される。
本発明の粒状医薬組成物においては、その粒度分布は、例えば、ある態様として顆粒剤、散剤又は細粒剤を構成する範囲であれば特に制限されない。好ましくは顆粒剤である。
粒度分布は、粒状医薬組成物を、例えば、JIS規格の篩上に乗せ、5分間振盪させた後の各篩上又は篩下の組成物の割合によって規定される。
すなわち、粒状医薬組成物を3〜5g秤取し、ロボットシフター(RPS−85P、セイシン企業製)を用いて5分間振盪した後の各篩上又は篩下の組成物の割合によって規定することができる。
粒度分布としては、500μm未満の粒状医薬組成物(微粉)の割合が、例えば、約25重量%以下、ある態様として約20重量%以下、ある態様として約15重量%以下、ある態様として約10重量%以下である。
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、V型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機等を挙げることができる。
練合及び造粒する方法としては、通常製薬学的に練合・造粒できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕(粉砕)造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダー等を、好ましくは流動層造粒機、高速攪拌造粒機、押出造粒機を、さらに好ましくは高速攪拌造粒機、押出造粒機を、さらに好ましくは押出造粒機を、挙げることができる。
押出造粒の際には、ビキサロマーに結合剤液を加え、例えば、スクリュー回転数を20〜50回転/分で造粒することができる。
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機等を挙げることができる。所望により、乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒することができる。
所望により、粒状医薬組成物の表面にフィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングする方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングできる方法を用いることができる。装置としては、例えば、流動層造粒機、パンコーティング機等を挙げることができ、ある態様として、流動層造粒機を挙げることができる。
なお、表1及び表2の処方表は市販のキックリン(登録商標)カプセル250mgと同一の含量となるように記載した。
表1の処方に従い、ビキサロマー300g、ヒプロメロース(製品名:TC−5R、信越化学工業製)36g、精製水300gを高速攪拌造粒機(製品名:バーチカルグラニュレーターVG−05、パウレック製)を用いて、練合した。練合後、押出造粒機(製品名:マルチグランMG−55、ダルトン製)を用いて、押出造粒を行った。得られた造粒物を流動層乾燥機(製品名:FLO−1、フロイント産業製)を用いて乾燥し、粒状医薬組成物を得た。
表1の処方に従い、ビキサロマー300gのスケールで実施例1の製造方法と同様の製造方法で実施例2〜6の粒状医薬組成物を得た。なお、精製水は、310g(実施例2)、340g(実施例3)、350g(実施例4)、320g(実施例5)、280g(実施例6)の量を使用した。また、実施例5で用いたヒプロメロースはTC−5S(信越化学工業製)、実施例6で用いたヒプロメロースはTC−5E(信越化学工業製)である。
表1の処方に従い、ビキサロマー34.48kg、ヒプロメロース(製品名:TC−5R、信越化学工業製)4.28kg、精製水41.48kgを攪拌造粒機(製品名:バーチカルグラニュレーターFM−VG−400P、パウレック製)を用いて、練合した。練合後、押出造粒機(製品名:バスケット造粒機HG−300VII、畑鉄工所製)を用いて、押出造粒を行った。なお、造粒中に造粒物同士の凝集は認められなかった。得られた造粒物を流動層乾燥機(製品名:NFOD−120、フロイント産業製)を用いて乾燥し、得られた乾燥物を円型振動篩機を用いて、分級(500μm及び1400μm)した。1400μmの篩上品はコーミル(製品名:194AS、クアドロ社製)を用いて、粉砕(スクリーン径1.905mm、インペラ回転速度40Hz)し、500μmの篩を通過したものは除き、粒状医薬組成物(コーティング無)を得た。なお、500μmの篩を通過したものは全量の5%であった。得られた粒状医薬組成物34.00kgを流動層造粒機(製品名:FLO−120、フロイント産業製)を用いて、オパドライ(登録商標)03F42203(日本カラコン合同会社製)でフィルムコーティングを行い、粒状医薬組成物(コーティング有)を得た。
表2の処方表に従って、ビキサロマー300gのスケールで実施例1の製造方法と同様の製造方法で比較例1〜4の粒状医薬組成物を得た。なお、ヒドロキシプロピルセルロースはHPC−SL(日本曹達製)、ポリビニルピロリドンはコリドンK30(BASFジャパン製)、ポリエチレングリコール8000(PEG8000)はPolyglykol 8000PF(Clariant製)、メチルセルロースはメトローズSM−4(信越化学工業製)をそれぞれ用いた。
表3の処方表に従って、ビキサロマー300gのスケールで実施例1の製造方法と同様の製造方法で比較例5〜8の粒状医薬組成物を得た。なお、マルトースはサンマルト−S(三和澱粉工業製)、イソマルトはgalenIQ(登録商標)720(Palatinit社製)、ポリビニルアルコールはゴーセノール(登録商標)EG−05P(日本合成化学工業製)、コポリビドンはコリドンVA64(BASF製)をそれぞれ用いた。
押出造粒の単位時間当たりの処理量の測定結果を以下の表4に示す。
実施例1〜6については、押出造粒機のスクリーンの目詰まり(凝集)は認められず、単位時間当たりの処理量は300g/分以上であり優れた製造性を示した。一方、比較例1、比較例2、及び比較例8については、押出造粒機のスクリーンの目詰まりが認められ、単位時間当たりの処理量が300g/分未満であり十分なものではなかった。
押出造粒で得られた造粒直後・乾燥前の造粒物の破断荷重をクリープメーター(製品名:RHEONERII、山電製)を用いて測定(プランジャーは円柱型の直径8mmを使用し、速度0.1mm/秒で顆粒1粒を圧縮)した。得られた造粒物の破断荷重を表4に示す。
実施例1〜6については、造粒物は5N以上の破断荷重を有しており、押出造粒機のスクリーンの目詰まりが認められなかった比較例3、4、7の造粒物(破断荷重(2N又は0.2N))と比較して、高い強度であった(5〜10N)。
比較例5、6の組成物は造粒時に顆粒を形成しなかった。
押出造粒により得られた造粒物を乾燥する工程において、流動層造粒機内で造粒物の流動性を目視により確認した。結果を表5に示す。
実施例1〜6について、流動層造粒機内で造粒物が流動性を示した。一方、比較例1、比較例2、及び比較例8については、造粒物同士の付着凝集が確認され、流動層造粒機内で造粒物の流動性が低下したため、乾燥できなかった。
造粒・乾燥後の粒状医薬組成物3〜5gを秤取り、ロボットシフター(製品名:RPS−85P、セイシン企業製)を用いて、JIS規格の篩を用いて5分間振盪し、粒度分布を測定した。結果を表6に示す。
実施例1〜6の粒状医薬組成物は、比較例3〜7と比較して、500μm通過品(500μm未満の微粉)の割合が低下した。
クリープメーター(製品名:RHEONERII、山電製)を用いて、乾燥後の本発明の粒状医薬組成物の破断荷重を測定(プランジャーは円柱型の直径8mmを使用し、速度0.1mm/秒で顆粒1粒を圧縮)した。結果を表7に示す。
また、本発明によれば、製造工程や流通工程に耐えられる充分な強度(破断荷重)を粒状医薬組成物に付与することにより、微粉(500μm未満の粒子)の発生や組成物中における微粉の割合を低減し、それにより、微粉の口腔内への残存を抑え、服用性を改善することが期待される粒状医薬組成物を提供することができる。
更に、本発明によれば、成形性の低いビキサロマーを高配合比で含有するにもかかわらず、製造性に優れた粒状医薬組成物の製造方法を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (8)
- ビキサロマー及びヒプロメロースを含有してなる粒状医薬組成物であって、粒状医薬組成物中、500μm未満の粒状医薬組成物の割合が25重量%以下である、前記粒状医薬組成物。
- ビキサロマーの配合割合が粒状医薬組成物の重量に対して、50重量%〜99重量%である、請求項1に記載の粒状医薬組成物。
- 粒状医薬組成物の破断荷重が5N以上100N以下である、請求項1又は2に記載の粒状医薬組成物。
- 粒状医薬組成物が顆粒剤、散剤及び細粒剤からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の粒状医薬組成物。
- 粒状医薬組成物が造粒・乾燥後の造粒品である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の粒状医薬組成物。
- 粒状医薬組成物が顆粒剤である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の粒状医薬組成物。
- ヒプロメロースが、20℃2%水溶液において、6mPa・sの粘度を有するものである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粒状医薬組成物。
- ビキサロマー及びヒプロメロースを用いて造粒する工程を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の粒状医薬組成物の製造方法。
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