JP5837095B2 - Alk阻害剤の使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年2月2日付けで出願された米国特許出願番号61/438,878の利益を主張し、その全体を引用により本出願に包含する。
R1はハロであり、
R2はHであるか、または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成しており、
R3はSO2R7であり、ここで、
R7はC1〜6アルキルであり、
R4はC1〜6アルコキシであり、
R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
R6はC1〜6アルキルであるか、または、
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロ環を形成している。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
R8は水素または、C1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルである。
R1はハロであり;
R2はHであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成しており;
R3はSO2R7であり、ここで、
R7はC1〜6アルキルであり;
R4はC1〜6アルコキシであり;
R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり;
R6はC1〜6アルキルであるか;または、
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環を形成する。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
インビトロ細胞増殖。NCI−H2228細胞は、the American Type Culture Collection (ATCC) (Manassa, USA) より入手し、ウイルス感染によって、安定的にルシフェラーゼを発現するように、改変した。細胞増殖アッセイのために、10% ウシ胎児血清 (FBS) (Gibco, Carlsbad, CA) を含有するRPMI培地 (Gibco, Carlsbad, CA) 50μL中の、2250個の細胞を、μ−Fill機器 (Bio−Tek) を用いて、白色384−ウェルプレート (Corning, Acton, MA) に播種した。プレートを組織培養インキュベーターにて37℃で1時間インキュベートし、その後、MiniTrak機器 (Perkin−Elmer) を用いて、化合物を添加した。化合物の、1:3希釈プレートの、50nLをアッセイプレートに添加し、それにより最終濃度が、10000、3333、1111、370、123、41、14、4.6、1.5、0.5および0.17nMになった。化合物の添加後、プレートを組織培養インキュベーターにて、37℃で3日間インキュベートした。3日目に、プレートを個々のウェルのルシフェラーゼ活性を測定することによって、細胞増殖についてのアッセイを行った。詳しくは、BRIGHT−GLO(登録商標) (Promega, Madison, WI) またはBRITELITETM (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts) 25μLを各ウェルに添加した。室温で10分間インキュベートした後、プレートをAnalyst−GTまたはEnvision plate reader (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)のいずれかを用いて読み取った。細胞増殖をDMSO対照の50%に減少させるのに必要な化合物の濃度として、IC50を補間した。
移植当日、NCI−H2228細胞を0.05% トリプシン/EDTAを用いて回収し、RPMI 1640無血清培地とマトリゲル (BD Biosciences #354234, La Jolla, CA) の1:1の混合物で再懸濁した。SCIDベージュマウスの右ひ腹に、5x106個の細胞を皮下移植した。腫瘍の大きさが300〜400mm3に達すると、腫瘍を回収し、継代皮下移植のために、培地中で1〜2mm3の小片に切り分けた。腫瘍をSCIDベージュマウス内で3回継続して皮下継代した後、該腫瘍を試験移植のための腫瘍ストックとみなした。腫瘍片を、SCIDベージュマウスへの移植のために、湿った氷上で、RPMI 1640無血清培地およびマトリゲルの1:1混合物中で維持した。ヌードマウスへの移植:2〜3片の腫瘍を、マトリゲル混合物とともに、マウスの右ひ腹に皮下移植した。移植後、腫瘍がひとたび触知可能になると、1週間に3回腫瘍の直径を測定した。
クリゾチニブ耐性腫瘍における抗腫瘍作用
NCI−H2228由来のマウス異種移植腫瘍を、50mg/kgで9日間、次に75mg/kgで9日間、その後、100mg/kgで33日間、クリゾチニブで連続的に処理した。あるいは、NCI−H2228由来の異種移植腫瘍を、14日間100mg/kgのクリゾチニブで処理した後、腫瘍が再び成長するまでクリゾチニブ処理を何日か停止した。腫瘍が再度成長すると、腫瘍がクリゾチニブ処理に耐性を示すようになるまで100mg/kgのクリゾチニブで動物を処理した。クリゾチニブに対して耐性を示すようになると、個々の動物から腫瘍を回収した。かかる耐性腫瘍のうちのいくつかを、後述するさらなる試験のために、無作為に選択した。各耐性腫瘍を、回収時に小片に切り分け、5匹の動物に移植した; 腫瘍の大きさが5匹の動物で十分に大きくなると、腫瘍を回収し、化合物試験のために25匹の動物に移植した。回収した腫瘍の一片はまた、RNA抽出および、それに引き続くEML4−ALK転写物の配列決定にも用いた。
Claims (8)
- EML4−ALK+非小細胞性肺がんを処置するための医薬であって、
5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンおよび6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。 - 該化合物が5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬。
- 該化合物が6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬。
- EML4−ALK + 非小細胞性肺がんがクリゾチニブ耐性である、請求項1〜3のいずれか記載の医薬。
- EML4−ALK+非小細胞性肺がんを処置するための医薬の製造のための、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンおよび6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 該化合物が5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項5に記載の使用。
- 該化合物が6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項5に記載の使用。
- EML4−ALK + 非小細胞性肺がんがクリゾチニブ耐性である、請求項5〜7のいずれか記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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