JP5820379B2 - 凍結乾燥システム - Google Patents

Description

[0001]本出願は、２００９年９月１７日出願の米国仮特許出願第６１／２４３，１７８号による優先権を主張する。
[0002]本発明は、凍結乾燥のための方法及び設備器具に向けられている。より厳密には、本発明は、凍結の均一性及び初期凍結段階中の氷核生成の均一性を改善することによる凍結乾燥のための方法及び設備器具に向けられている。

[0003]典型的な製薬用凍結乾燥又は冷凍乾燥システムには、加工されるべき生成物であって典型的には水性の生成物を収容している数百本乃至数千本の小さなバイアルを、凍結させ、次いで凍結乾燥させることが係わる。凍結は、典型的には、冷媒にそれらバイアルが載せられている冷却板を通過させることによって達成されているが、とはいえ、凍結が起こる温度は、バイアル間で広範囲にばらつく。凍結が起こるとされる最大温度（純粋な水では０℃）がある一方、最小温度は０℃より摂氏１０乃至２０度又はそれ以上下のこともある。平衡凍結点と氷結晶が試料にはじめて形成される温度とのこの差は過冷却度として知られている。この過冷却は、バイアル間でばらつきがあり、凍結乾燥させた生成物に差がでたり凍結及び一次乾燥時間が増加したりする原因になる。更に潜在的には、過冷却度が大きいと所望よりも小さい氷結晶が形成されるせいで生成物の品質劣化が引き起こされる恐れがある。過冷却度が高いと、小さい氷結晶の数が増え、その結果、冷凍乾燥させた生成物の細孔寸法が小さくなってしまう。このことは翻せば、より小さい細孔が蒸気流を絞るために、生成物の抵抗及び一次乾燥時間が増加することにつながる。

[0004]実験室から生産（即ち、滅菌環境に対し「汚れている」）へのスケールアップでは、核生成は、もっと低い温度で起こらないともかぎらず、すると過冷却が増大し一次乾燥時間が延びることになってしまう。また、バイアル間で核生成温度にばらつきがあるせいで、過冷却度が低いバイアルは、早々に一次乾燥を終えてしまい、今度は過加熱による悪影響を受ける可能性がある。凍結のばらつきは、実験室で最適化された凍結手法がその通りに製造スケールに移行し得ないことから、スケールアップに纏わる重大な問題となっている。一次乾燥時間の延長は、通常、より深刻な問題であり、特に、認識されていない固定のサイクル時間が使用されている場合はそうである。よって、抵抗及び乾燥時間を制御するために、核生成温度を制御できることが重要である。

[0005]商業的な凍結乾燥機で、細孔寸法及び乾燥挙動のばらつきを取り除くために広く使用されている方法は焼きなましである。焼きなまし中は、オストワルド（Oswald）熟成と呼ばれる、小さい氷結晶の犠牲の上に大きい結晶を形成させて細孔寸法のより大きな生成物及び一次乾燥時間の短縮化につなげる現象が起こる。焼きなましは、熱に弱い製剤形態及びタンパク質を基材とする製剤形態には不向きである（W. Wang: International Journal of Pharmaceutics 203 (2000) 1-60）。その様なシナリオでは、生成物の均質性を確保するべく核生成温度を制御する能力が最重要視される。

[0006]凍結の均一性を改善するとともに、所望の過冷却度で凍結させる、典型的には可能な限り高い温度で凍結させるための１つの取り組みは、核生成用粒子を導入することである。特に好都合な核生成用粒子は、水性生成物では水氷であって、「氷霧」の形態で凍結室に導入される。その様なプロセスは、Rambhatla et al. “Heat and Mass Transfer Scale-up Issues During Freeze Drying: II. Control and Characterization of the Degree of Subcooling”, AAPS PharmaSciTech 2004; 5(4)に記載されている。温度制御式氷核生成の概念は、１９９０年にT.W.Roweによって提案された（スイス、ジュネーブでの生物製剤凍結乾燥及び製剤形態に関する国際シンポジウム（International Symposium on Biological Product Freeze-Drying and Formulation; Geneva,Switzerland））。核生成が所望される温度がバイアルに実現された後に、冷窒素気体を凍結乾燥室内部の給湿された環境の中へ導入して氷霧を形成させる。氷結晶はその後、おそらくは室圧力の上昇による支援を受けながら、バイアルの中へ道をつけ、バイアル内部に核生成を誘発する。この技法は、実験室スケールでの成功は見極められているが、商業用凍結乾燥機へスケールアップするのは難しいことが判明している。困難は、氷霧を形成することのみに留まらず、確実に全てのバイアルが正しく核生成用の氷粒子を種付けされるように氷霧を迅速に凍結室全体に均一に分配することにもある。

米国仮特許出願第６１／２４３，１７８号

W. Wang: International Journal of Pharmaceutics 203 (2000) 1-60 Rambhatla et al. "Heat and Mass Transfer Scale-up Issues During Freeze Drying: II. Control and Characterization of the Degree of Subcooling", AAPS PharmaSciTech 2004; 5(4) １９９０年、スイス、ジュネーブでの生物製剤凍結乾燥及び製剤形態に関する国際シンポジウム（International Symposium on Biological Product Freeze-Drying and Formulation; Geneva,Switzerland. 1990）でT.W.Roweによって提案された温度制御式氷核生成の概念

[0007]本発明は、凍結の初期段階中に均一に凍結した生成物を作製するための「氷霧」方法に対しての改善であって、氷霧を凍結室全体に迅速且つ均一に分配することによる改善を提供するものである。

[0008]本発明の１つの実施形態では、凍結乾燥のための方法において、極低温流体をベンチュリ装置を通して凍結乾燥室の中へ給送する段階を備える方法が開示されている。
[0009]本発明の別の実施形態では、極低温流体を凍結乾燥室の中へ給送する方法において、極低温流体をベンチュリ装置の中へ給送する段階を備える方法が開示されている。

[0010]本発明の更なる実施形態では、極低温流体を冷凍乾燥室全体に分配する方法において、極低温流体をベンチュリ装置を通して給送する段階を備える方法が開示されている。

[0011]本発明の更に別の実施形態では、凍結乾燥室の中に氷霧を形成するための方法において、極低温流体をベンチュリ装置を通して凍結乾燥室の中へ給送する段階を備える方法が開示されている。

[0012]更に別の実施形態では、凍結乾燥室の中に核生成用氷結晶の均一分散を提供するための方法において、極低温流体を凍結乾燥室の中へとベンチュリ装置の中へ給送する段階を備える方法が開示されている。

[0013]本発明の或る異なった実施形態では、凍結乾燥室とベンチュリ装置とを備える設備器具が開示されている。ベンチュリ装置は、エジェクタの様な何れのベンチュリ装置であってもよい。

[0014]極低温流体は、液体窒素、酸素、空気、アルゴン、又はそれらの混合物の様な、極低温流体の何れの型式であってもよい。ベンチュリ装置を駆動するのに使用される極低温流体は、液体、蒸気、又は二相の状態にあってもよい。極低温流体の圧力は、凍結室の圧力よりも大きい何れかの圧力とすることができ、凍結室より１乃至１０バール上が好適である。

[0015]核生成用氷結晶は、水又は他の気体を含め、如何なる適した凝縮性蒸気から形成されていてもよい。水蒸気の様な凝縮性蒸気は、氷霧形成前か又は形成中のどちらかに、如何なる機構によって導入されてもよく、直接にベンチュリ装置の中へ導入されてもよいし、ベンチュリ装置の下流に導入されてもよい。

[0016]凍結室に導入される極低温流体、スチーム、又は他の流体は、滅菌流体を作製するべく、濾過及び他の技法によるなどで、適切に処理しておく。
[0017]氷霧の存在を含め、プロセスによって生成される冷気体、並びに冷気体及び／又は氷霧の迅速且つ均一な分配は、凍結乾燥プロセスの他の工程で、均一性及び／又は冷却速度を促進するのに使用することもできるであろう。

[0018]本発明では各種ベンチュリ装置を採用することができ、加えて、均一分配が促進されるように複数のベンチュリ装置をひとまとめに使用することもできる。分配管や回転羽根の様な追加の流れ分配装置を採用することもできる。

[0019]凍結プロセス及び／又は氷核生成工程を通しての圧力変化について、先に述べられているものを超える多様な変化が見込める。
[0020]凍結乾燥させるべき生成物は、何れの型式であってもよく、バイアル、トレイ、又は他の型式の容器又は容器の組わせを含め、何れの構成で凍結室内に収容されていてもよい。

[0021]氷霧は、典型的には、極低温流体が湿り気体又は適した凝縮性蒸気に触れたときに形成される。湿りが凍って、小さい氷核の分散を生成する。湿りの源は、何れの適した源であってもよいが、それは典型的には水である。

本発明の方法を採用した凍結乾燥システムの概略図である。

[0023]図を見ると、典型的な凍結乾燥システム１０が描かれている。本発明の設備器具及び方法は、更に、ベンチュリ装置２０の吸込が分配器２５に接続されていて、吐出が混合された冷却用流体を凍結室１５の中へ送達するものとして描かれている。分配配管については、ベンチュリ装置の吐出に分配配管を設けることを含め、他の配列も可能である。ベンチュリ装置はここではエジェクタであるが、本発明では他のベンチュリ装置を採用することもできる。凍結乾燥させる生成物を収容するバイアル３０が、凍結室内部の冷却板に載せられている。凍結プロセスの初期段階は、概して、大気圧で行われ、バイアルは、概して、それらの最大凍結点温度か又はそれより下の適した温度まで冷却される。凍結乾燥室内に給湿された大気を提供する手段は図示されていないが、それは周囲の大気に普通に含まれている湿分からでもよいし、又はスチームや気体含有蒸気湿分の注入又は代わりの給湿手段を介して人工的に導入されてもよい。代わりに、湿分は、一部或いは全部が、直接にベンチュリ装置２０の中へ導入されてよいし、ベンチュリ装置２０の下流に導入されてもよい。

[0024]適したバイアル温度が実現されたら、圧力を上昇させた液体窒素１が、本事例ではエジェクタ２０のベンチュリ装置の中へ導入される。エジェクタは、２つの目的に供されている。第１に、それは、室内の給湿された空気を冷却しそして氷霧を形成するのに極めて有効な手段を提供する。第２に、適した寸法のエジェクタは、氷霧を凍結室１５全体に非常に素早く循環させることのできるポンピング能力を提供する。エジェクタが、これらの機能をどちらも、蒸らしたり別のやり方で滅菌したりするのが難しくなるであろう如何なる可動部品も他の複雑な機構も導入することなしに、達成することができるというのは重要な利点である。エジェクタの１つの配列として、図には、氷霧をシステム１０全体に亘って引く負圧を作り出す分配器２５と、複数の棚又は冷却板３５と、を導入している配列が示されている。複数のエジェクタを採用することもできるし、同様にエジェクタ１０を凍結室周囲の他の位置に設けることもできる。

[0025]氷霧の形成中、核生成用氷結晶の各バイアル内への分配は、同時に又は後続して室を加圧することによって促進される。この加圧が氷結晶を含む気体を各バイアルの中へ追いやる。この加圧は、様々な手段によって達成することができ、氷形成の開始前に真空ポンプ４０の使用により凍結室の減圧を施すことによって促進される。ベント弁Ｖ１を閉じた状態で蒸発性の液体窒素１を導入しさえすれば、室の自己加圧が可能である。弁Ｖ２が開かれ、そうして真空ポンプ４０が凝縮室４５を通して気体を引く。代わりに、室圧力を上げるのに、空気又は窒素の様な追加の気体が室の中へ導入されてもよい。両方の加圧方法を併用することもできる。加えて、核生成現象を改善するべく、氷霧の導入に続けて急速減圧が使用されてもよい。

[0026]本発明をその特定の実施形態に関連付けて説明してきたが、当業者には本発明の数多くの他の形態及び修正が明らかになることは自明である。本発明の付随の特許請求の範囲は、概して、本発明の真髄及び範囲に入る全てのその様な明らかな形態及び修正を網羅するものと考えられるべきである。

１ 液体窒素
１０ 凍結乾燥システム
１５ 凍結室
２０ ベンチュリ装置、エジェクタ
２５ 分配器
３０ バイアル
３５ 冷却板
４０ 真空ポンプ
４５ 凝縮室
Ｖ１ ベント弁
Ｖ２ 弁

Claims (23)

1. 凍結乾燥のための方法において、極低温流体をベンチュリ装置を通して凍結乾燥室の中へ給送する段階を備えており、前記凍結乾燥が、氷霧形成の前か又は形成中に前記凍結乾燥室の中へ導入される水によるものである、方法。
2. 前記ベンチュリ装置はエジェクタである、請求項１に記載の方法。
3. 前記極低温流体は、液体窒素、酸素、空気、アルゴン、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記極低温流体は、液体、蒸気、又は二相状態である、請求項１に記載の方法。
5. 前記凍結乾燥は、凝縮性蒸気によるものである、請求項１に記載の方法。
6. 前記凝縮性蒸気は、前記凍結乾燥室の中へと直接に前記ベンチュリ装置の中へ又は前記ベンチュリ装置の下流に導入される、請求項５に記載の方法。
7. 極低温流体を凍結乾燥室全体に分配する方法において、
   前記極低温流体をベンチュリ装置を通して前記凍結乾燥室の中へ給送する段階を備えており、
   前記凍結乾燥は、凝縮性蒸気によるものであり、
   前記凝縮性蒸気は、前記凍結乾燥室の中へと直接に前記ベンチュリ装置の中へ又は前記ベンチュリ装置の下流に導入され、
   前記凝縮性蒸気は、氷霧形成の前か又は形成中に、前記凍結乾燥室の中へ導入される、方法。
8. 前記ベンチュリ装置はエジェクタである、請求項７に記載の方法。
9. 前記極低温流体は、液体窒素、酸素、空気、アルゴン、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
10. 前記極低温流体は、液体、蒸気、又は二相状態である、請求項７に記載の方法。
11. 凍結乾燥室の中に氷霧を形成する方法において、極低温流体をベンチュリ装置を通して前記凍結乾燥室の中へ給送する段階を備えており、前記凍結乾燥が、氷霧形成の前か又は形成中に前記凍結乾燥室の中へ導入される凝縮性蒸気によるものである、方法。
12. 前記ベンチュリ装置はエジェクタである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記極低温流体は、液体窒素、酸素、空気、アルゴン、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記極低温流体は、液体、蒸気、又は二相状態である、請求項１１に記載の方法。
15. 前記凝縮性蒸気は、前記凍結乾燥室の中へと直接に前記ベンチュリ装置の中へ又は前記ベンチュリ装置の下流に導入される、請求項１１に記載の方法。
16. 前記氷霧は、前記極低温流体を前記凝縮性蒸気に触れさせることによって形成される、請求項１１に記載の方法。
17. 凍結乾燥室の中に核生成用氷結晶の均一分散を提供するための方法において、
    極低温流体を凍結乾燥室の中へとベンチュリ装置の中へ給送する段階を備えており、前記凍結乾燥が、前記凍結乾燥室の中へと直接に前記ベンチュリ装置の中へ又は前記ベンチュリ装置の下流に導入される凝縮性蒸気によるものであり、
    前記凝縮性蒸気は、氷霧の形成の前か又は形成中に、前記凍結乾燥室の中へ導入される、方法。
18. 前記核生成用氷結晶は凝縮性蒸気から形成される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記凝縮性蒸気は水である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記ベンチュリ装置はエジェクタである、請求項１７に記載の方法。
21. 前記極低温流体は、液体窒素、酸素、空気、アルゴン、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
22. 前記極低温流体は、液体、蒸気、又は二相状態である、請求項１７に記載の方法。
23. 前記氷霧は、前記極低温流体を湿り気体に触れさせることによって形成させる、請求項１７に記載の方法。

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